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Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydrophenanthrencarbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Octahydrophenanthrencarbonsäuren der allgemeinen Formel
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet und x für 0 oder 1 steht.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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einerseits durch Hydrierung der nichtaromatischen Doppelbindung und anderseits durch Oxydation der Acetylgruppe in eine Verbindung der Formel
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überführt und erwünschtenfalls die 2-Carboxylgruppe zur Carboxymethylgruppe verlängert und/oder die 7-Methoxygruppe zur freien Hydroxygruppe spaltet.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der Formel I kommen in drei geometrischen Formen vor ; einer trans-Form und zwei cis-Formen, wovon jede in eine rechtsdrehende und eine linksdrehende Form aufgespalten werden kann.
Die trans-Säure der Formel III, d. h. d, l-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, lO a-octahydrophenanthren-2- carbonsäure (Ringe B/C trans) kann z. B. wie folgt aus der Ausgangsverbindung der Formel II (2-Acetyl-
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mittel, z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, entfernt das bei der Reaktion gebildete Wasser durch azeotrope Destillation, reduziert das Ketal in flüssigem Ammoniak bei tiefer
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Temperatur mit einem Alkalimetall, wie Kalium, hydrolysiert das Reduktionsprodukt mit einer Säure, z. B. mit einer wässerigen Mineralsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, oder einer starken organischen Säure, wie Trichloressigsäure oder Oxalsäure, zum d, l-2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4,
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permanganat oder Chromsäure.
Die genannte trans-Säure kann auch wie folgt erhalten werden : Die Verbindung der Formel II wird mit einem Oxydationsmittel zur entsprechenden 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 1O-hexahydrophenanthren-2-carbon- säure oxydiert, diese mit einem Reduktionsmittel behandelt, z. B. mit Kalium in flüssigem Ammoniak, und das Reduktionsprodukt als solches, oder als Morpholinsalz, fraktioniert kristallisiert.
Die als Zwischenprodukt auftretende 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure kann auch wie folgt erhalten werden : Man setzt 1-Vinyl-1-hydroxy-6-methoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalin oder 1-Vinyl-6-methoxy-3, 4-dihydronaphthalin mit einem niederen Acrylsäureester, z. B. Methylacrylat, um, behandelt das Reaktionsprodukt mit einer starken Mineralsäure und hydrolysiert das resultierende Produkt mit einem Alkalihydroxyd.
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werden durch a) Behandlung mit einem anorganischen Säurehalogenid, z. B. Phosphortrihalogenid, Phosphoroxyhalogenid oder Thionylhalogenid, b) Umsetzung des so erhaltenen Carbonsäurehalogenids mit 1-Menthol zu einem Gemisch der diastereomeren 1-Menthylester, c) fraktionierte Kristallisation aus einem niederen Alkanol, z.
B. Äthanol, wobei der 1-Menthylester der dextro-Säure erhalten wird, d) Hydrolyse dieses Esters, z. B. mit einem Alkalihydroxyd in einem Allzanol, wie KOH in Äthanol oder NaOH in Methanol, wobei die d-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) erhalten wird, e) fraktionierte Kristallisation der Rückstände aus den Mutterlaugen der Schritte b) und c) z. B. aus Acetonitril, wobei der 1-Menthylester der laevo-Säure erhalten wird, und f) Hydrolyse dieses l-Menthylesters zurl-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans).
Die d-Form dieser Säure zeigt hohe anti-gonadotrope und cholesterinspiegelsenkende Wirksamkeit, während die 1-Form praktisch keine antigonadotrope und eine geringere cholesterinspiegelsenkende Wirkung aufweist. d, l-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomeres 1)
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oxyd, zum d, l-2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) reduziert.
Diese Verbindung wird in Form eines Gemisches zweier geometrischer Isomeren erhalten. Das Isomere 1 von d, l-2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) schmilzt bei etwa 64, 5-66 C und das Isomere 2 bei etwa 84, 5-87 C. Das höher schmelzende Isomere 2 kann durch Behandlung mit einer Säure oder einer Base, wie einer wässerigen Mineralsäure oder einem Alkalihydroxyd, in das niedriger schmelzende Isomere 1 umgewandelt werden. Aus dem Isomeren 1 erhält man durch Oxydation mit einem der oben erwähnten Oxydationsmittel, z. B. mit Natriumhypobromit, das Isomere 1 der d, l-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9 10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) mit dem Schmelzpunkt 222-223 C.
Durch Behandlung des Isomeren 2 von d, l-2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis) mit einem Oxydationsmittel erhält man ein Gemisch der Isomeren 1 und 2 von d, l-7- Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a. 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis). Schmelzpunkt des höher schmelzenden Isomeren 1 : etwa 222-223 C ; Schmelzpunkt des niedriger schmelzenden Isomeren2 : etwa 162-1640 C.
Durch katalytische Hydrierung von 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure in Gegensart eines Edelmetall-Katalysators erhält man ebenfalls ein Gemisch der Isomeren 1 und 2 von d, l-7- Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a. 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis). Die reinen Isomeren können aus dem Gemisch durch fraktionierte Kristallisation erhalten werden. Das Isomerengemisch kann auch dadurch aufgetrennt werden, dass man das Isomere 2 in Form seines kristallinen Morpholinsalzes abtrennt und aus den Mutterlaugen das Isomere 1 isoliert.
Die Spaltung der Isomeren 1 von d, I-7-Methoxy-I, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, IO a-octahydrophenanthren-2carbonsäure (Ringe B/C cis) in die optischen Antipoden kann dadurch erreicht werden, dass man a) das Racemat mit einem anorganischen Säurehalogenid, wie Thionylchlorid, zum rohen Carbonsäurehalogenid umsetzt, b) dieses Halogenid mit 1-Mandelsäure in Acetonitril umsetzt, c) den resultierenden 1-Mandelsäure- ester der dextro-Säure aus Acetonitril kristallisiert, d) den Ester hydrolysiert, wobei das Isomere 1 von dextro-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a.
9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) erhalten wird, e) die Mutterlaugen der obigen 1-Mandelsä zur rohen laevo-Säure hydrolysiert, f) daraus das Chlorid herstellt (wie unter a) beschrieben), dieses mit d-Mandelsäure zum d-Mandelsäureester der laevo-Säure verestert und g) den Ester zur freien laevo-Säure verseift.
Die so erhaltenen Enantiomeren unterscheiden sich in ihrer Wirkung wie folgt : Das dextro-Enantiomere besitzt geringe cholesterinspiegelsenkende und praktisch keine anti-gonadotrope Aktivität. Das
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laevo-Enantiomere ist anti-gonadotrop aktiv und weist eine höhere cholesterinspiegelsenkende Wirksamkeit auf als das dextro-Enantiomere.
Die Spaltung der Isomeren 2 von d, l-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) in die optischen Antipoden kann dadurch vorgenommen werden, dass man a) das Cinchonidinsalz in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise Aceton, herstellt, b) das Cinchonidinsalz aus Aceton umkristallisiert, wobei das Cinchonidinsalz der laevo-Säure erhalten wird, c) dieses Salz mit
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sation mit einer Mineralsäure behandelt, wobei rohe dextro-Säure erhalten wird, e) diese rohe dextro-Säure mit l-Ephedrin umsetzt, vorzugsweise in Äthylacetat ;
anschliessend das l-Ephedrinsalz aus Äthylacetat kristallisiert, und f) dieses Salz mit einer wässerigen Mineralsäure zerlegt, wobei das Isomere 2 von dextro- - 7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis) erhalten wird.
Die laevo-Form zeigt geringe cholesterinspiegelsenkende und praktisch keine anti-gonadotrope Aktivi- tät. Die dextro-Form ist anti-gonadotrop aktiv und weist eine höhere cholesterinspiegelsenkende Wirk- samkeit auf als die laevo-Form.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R eine Methylgruppe bedeutet und x für 1 steht, können aus der entsprechenden Verbindung I mit x = 0 dadurch erhalten werden, dass man a) mit einem anorganischen Säurehalogenid das Carbonsäurehalogenid herstellt, b) dieses Halogenid mit Diazomethan in der Kälte zum entsprechenden Diazoketon umsetzt, c) die Lösung des Diazoketons in Methanol zu einem
Silberkatalysator, wie Silberbenzoat oder Silberoxyd in Triäthylamin, zusetzt, d) das Reaktionsprodukt in einem niederen Alkanol, z. B. Methanol, mit einer wässerigen Lösung einer Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, behandelt und e) die gewünschte Verbindung der Formel I mit R = CHS und x = 1 durch Zugabe einer starken Mineralsäure ausfällt.
Diese Verbindungen können auch dadurch aus einer Verbindung der Formel I mit R = CH, und x = 0 erhalten werden, dass man a) einen niederen Alkylester herstellt, z. B. mit Diazomethan oder Methanol, b) den Ester mit einem komplexen Metallhydrid von Metallen der Gruppe I und III, wie Lithium-Aluminiumhydrid, zum 2-Hydroxymethyl-Derivat reduziert, c) dieses Derivat mit einem niederen Alkansulfonylchlorid, wie Methansulfonylchlorid, in Gegenwart von Pyridin zum entsprechenden Mesylat umsetzt, d) das Mesylat mit einem Alkalimetallcyanid, vorzugsweise in Gegenwart einer katalytischen Menge von Kaliumjodid, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, in das entsprechende Nitril überführt und e) das Nitril zur entsprechenden Säure hydrolysiert, z. B. mit einem Alkalihydroxyd in wässerigem Äthylenglykol.
Verbindungen der Formel I, worin Rein Wasserstoffatom bedeutet, können aus den entsprechenden Verbindungen mit R = Methyl leicht durch Behandlung mit einem Ätherspaltungsmittel erhalten werden, z. B. mit Jodwasserstoff in Essigsäure, oder mit Pyridinhydrochlorid.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I wirken anti-gonadotrop und/oder cholesterinspiegelsenkend. Zum Teil sind sie auch östrogen wirksam. Sie können dementsprechend als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaselin usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beipsiel 1 : d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-, octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
A) Ein Gemisch von 35, 74 g 2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren, 17 ml Äthylenglykol und 0, 25 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 240 ml Benzol wird 5 h unter Abscheidung des Wassers zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird zweimal mit 50 ml Natriumcarbonat-Lösung und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen mit Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abgedampft. Das im Rückstand verbleibende Öl, das cyclische Äthylenketal von 2-Acetyl-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren, konnte nicht kristallisiert erhalten werden.
Eine Lösung von 30, 1 g des erhaltenen Äthylenketals in 300 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einer Lösung von 13, 8 g Kalium in 900 ml flüssigem Ammoniak bei-40 C zugefügt. Man rührt die Lösung 45 min, fügt dann 23 g Ammoniumchlorid zu und lässt das Ammoniak verdampfen. Der Rückstand wird mit Eis, Wasser und 200 ml Äther behandelt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die Wasserschichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Die Ätherauszüge werden vereinigt, mit Natriumsulfat getrocknet, und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Man löst den Rückstand in 300 ml Methanol, fügt 7, 5 g Oxalsäure und 75 ml Wasser zu und hält die Mischung 1 h unter Rückfluss. Das Methanol wird im Vakuum abgedampft, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und mit 300 ml Äther extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Die wässerigen Schichten werden mit 100 ml Äther gewaschen. Man trocknet die vereinigten
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Ätherauszüge mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im-Vakuum. Man erhält so d, l-2-Acetyl-7- methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) ; Fp. 83-85 C.
78 g dieses Octahydrophenanthrens (gelöst in 1500 ml Dioxan) werden unter Rühren zu einer kalten Lösung von Natriumhypobromit (hergestellt aus 109 g Natriumhydroxyd, 160 g Brom und 1500 ml Wasser) so zugefügt, dass die Temperatur nicht über 10 C steigt. Hierauf wird die Lösung noch 1 h bei Raum-
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600 ml 3n-Salzsäure auf kongorot angesäuert. Der sich bildende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Das erhaltene Produkt (78, 2 g) wird in l l warmem Chloroform gelöst, durch Cellit filtriert und das Filtrat unter Zugabe von Aceton auf ungefähr 250 ml eingeengt.
Man erhält so 65, 8 g d, I-7-Methoxy-I, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans), Fp. 241-243 C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man weitere 6, 47 g Substanz mit dem Fp. 235 bis 2400 C. Ausbeute : total 74, 27 g (92%).
B) Eine Lösung von 2, 84 ml Brom in 150 ml n-Natriumhydroxyd wird zu 3, 8 g 2-Acetyl-7-methoxy- 1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren in 150 ml gereinigtem Dioxan gegeben. Die Mischung wird 3 h bei Raumtemperatur gelassen, dann im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt, mit 60 ml Wasser verdünnt und dann zweimal mit 500 ml Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird mit 5n-Schwefelsäure angesäuert und der Rückstand abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. So erhält man 3, 17 g 7-Methoxy-I, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure, deren Fp. bei etwa 184-188 C liegt (nach zwei Umkristallisationen aus Aceton).
400 ml flüssiges Ammoniak werden in einen gekühlten 11-Kolben gegeben, der mit Rührer und zwei Trockensäulen (Kaliumhydroxyd) versehen ist, dann werden 5, 0 g Kalium hinzugefügt. Nach 5 minutigem Rühren wird eine Lösung von 2, 58 g 7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 9, 1O-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure in 125 ml Dioxan innerhalb 5 min eingetragen. Die Mischung wird 25 min gerührt und die blaue Farbe durch Hinzufügen von 10 g Ammoniumchlorid zum Verschwinden gebracht. Das Ammoniak lässt man abdampfen, und das restliche Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml 2n-Salzsäure behandelt, wonach die Mischung dreimal mit einem Äther/Methylenchlorid- (2, 5 : 1) - Gemisch extrahiert wird.
Die organischen Schichten werden zweimal mit Wasser gewaschen und dann zweimal mit 100 ml n-Kaliumhydroxydlösung extrahiert. Die vereinigten basischen Schichten werden abgekühlt und mit 3 n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 2, 44 g reine, bei 208-222 C schmelzende, farblose Substanz erhält.
Die erhaltene Substanz wird in 50 m1 warmem Äthanol gelöst, und zu dieser Lösung werden 1, 1 ml Morpholin in 5, 6 ml Äthanol gegeben. Die erhaltene Mischung wird auf 40 ml eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer kleinen Menge des Morpholinsalzes der in Abschnitt A) hergestellten Säure angeimpft. Die Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur gehalten und dann abgekühlt und filtriert. Man erhält so 1, 41 g des rohen Morpholinsalzes von d, I-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 1O aoctahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) vom Fp. 136, 5-144 C.
Eine Lösung dieses Morpholinsalzes in 60 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 50 ml 2n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält so 1, 09 g eines rohen Produktes vom Fp. 233-239 C.
Durch Kristallisation aus Methanol erhält man 0, 822 g (3l, 6%) der trans-Säure als farblose Substanz, die beietwa239-242,5 Cschmilzt. EinezweiteKristallisationausMethanolgibt0,680geinesbei240-243,5 schmelzenden Produktes, das sich auf Grund des Mischschmelzpunktes als identisch mit dem unter A) erhaltenen Produkts erwies.
Beispiel 2 : Spaltung von d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 1,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
30 g d, l-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) in 175 ml Benzol werden mit 100 ml Thionylchlorid behandelt, und die erhaltene Mischung wird 1 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die letzten Spuren von Thionylchlorid werden durch zweimaliges Lösen des Rückstandes in Benzol und Abdampfen entfernt. Das erhaltene rohe Säurechlorid wird mit 75 ml Benzol rasch zu einer Lösung von 18, 5 g 1-Methanol in 50 ml trockenem Pyridin gegeben, und dann die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehen gelassen. Die Lösung wird dann mit 700 ml Wasser verdünnt und dreimal mit Methylenchlorid-Äther (2, 5 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten werden dreimal mit 2n-Salzsäure, zweimal mit n-Natriumhydroxyd und einmal mit Wasser gewaschen.
Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. a) l-methylester von d-7-Methoxy-1,2,3,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
Durch fraktionierte Kristallisation des obigen rohen Produktes in Äthanol erhält man 7, 62 g (33%)
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b) d-7-Methoxy-12,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
Eine Lösung von 6, 56 g des obigen Esters in 83, 5 ml5%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird während 2 h am Rückfluss unter Stickstoff erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 700 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen.
Die wässerige Schicht wird dann mit 3n-Salzsäure kongorot gestellt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und aus Methanol (mit Zusatz von Tierkohle) kristallisiert. Man erhält so 3, 25 g (75%) der d-Säure als farblose Substanz vom Fp. 248-249, 5 C ; [x] 6D = +94, 8 2 (c = 1, 06 in Choroform). Eine weitere Kristallisation aus Chloroform-Aceton ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 246-248 C; [aJ26D = +94, 0 2 (c = 1, 03 in Chloroform).
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B/C trans) :
Die nach Abtrennung des Produktes gemäss Abschnitt a) erhaltenen Filtrate werden eingeengt.
Die fraktionierte Kristallisation des Rückstandes aus Acetonitril ergibt 5, 65 g (24, 5%) des l-Menthylesters der l-Säure als farblose Substanz vom Fp. 106,5-108 C; [α]D25 = -93,2 ¯2 (c=1,11 in Dioxan). Zwei weitere Kristallisationen aus Acetonitril geben ein analysenreines Produkt vom Fp. 108-109, 5 ; C, M D == - 95, 6 2 (c = 1, 00 in Dioxan).
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2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a-octahydrophenanthren-2-carbonsäuredroxydlösung wird 2t h am Rückfluss und unter Stickstoff erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht wird dann mit 3n-Salzsäure kongorot gestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird einmal aus Methanol (unter Zusatz von Tierkohle) und einmal aus Chloroform kristallisiert, wobei man 1, 832 g der l-Säure als farblose Substanz vom Fp. 247,5-249,5 C erhält; [α]D26 = -94,4 ¯2¯ (c=
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und 2) :
Eine Lösung von 102, 5 g 2-Acetyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthren in 3000 ml Äthylacetat wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck in Gegenwart von 10, 0 g 10%iger Palladium- kohle hydriert. Nach Absorption eines Mol-äquivalents Wasserstoff wird die Hydrierung abgebrochen, die Mischung durch Cellit filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft, wobei ein farbloses Öl erhalten wird.
Dieses wird aus Petroläther kristallisiert und ergibt 75, 6 g d,1-2-Acetyl-7methoxy-1,2,3,4 a,9,10,10 aoctahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 2) vom Fp. 84, 5-87 C. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man 21 g d,1-2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4 1,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 1) vom Fp. 65-66 C.
B) Epimerisierung von Isomer 2 unter sauren Bedingungen :
Zu einer Lösung von 12, 05 g des Isomeren 2 in 350 ml Eisessig werden 12, 0 ml einer 30%igen Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig gegeben, und die erhaltene Mischung wird über Nacht bei Raumtemperatur ruhen gelassen. Sie wird dann in 2000 ml Wasser gegeben und mit Äther extrahiert, und dann zweimal mit Wasser, zweimal mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und einmal mit Wasser gewaschen, und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösungsmittel werden dann entfernt, und der ölige Rückstand wird aus Äther-Hexan kristallisiert. Man erhält so 8, 92 g (74%) des rohen Isomeren 1 vom Fp. 60-66 C. Eine weitere Kristallisation aus Methanol ergibt 6, 02 g des Produktes vom Fp. 66-67 C.
Durch Kristallisation aus Äther-Hexan erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 64, 5-66 C.
Fp. des Semicarbazons 226-228 C.
C) Epimerisierung von Isomer 2 unter alkalischen Bedingungen :
Zu einer Lösung von 500 mg des Isomeren 2 in 15 ml wasserfreiem Methanol werden 250 mg Natriummethylat gegeben, und die erhaltene Lösung wird 2 hunter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird dann im Vakuum auf etwa 5 ml eingeengt, und dieser Rückstand mit 25 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit Methylenchlorid-Äther (2, 5 : l), wäscht mit Wasser, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft ein. Das erhaltene Öl wird aus Äther-Hexan krist. und ergibt 302 mg (60%) des rohen Isomeren 1 vom Fp. 60, 5-65 C.
D) d, l-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) :
Eine Lösung von Natriumhypobromit wird mit 7, 0 g Natriumhydroxyd und 3, 5 ml Brom in 100 ml Wasser hergestellt. Zu dieser Lösung gibt man unter Rühren 5, 0 g d, l-2-Acetyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4a, 9,
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die Temperatur 10 C nicht übersteigt (etwa 20 min). Das Kühlbad wird dann entfernt und die erhaltene Lösung während l h bei Raumtenperatur gerührt. Man engt dann im Vakuum auf etwa i des ursprünglichen Volumens ein und verdünnt mit 100 ml Wasser. Diese Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert,
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dann abgekühlt und mit 3n-Salzsäure kongorot gestellt.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 4, 98 g einer farblosen Substanz vom Fp. 218, 5-222 C erhält. Nach einer Kristallisation aus Acetonitril erhält man 4, 25 g (84%) des Produktes vom Fp. 222 bis 223 C.
Beispiel 4 : Spaltung der d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) :
A) Ester von d-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) mit 1-Mandelsäure :
Zu einer Lösung der d, l-Säure, welche nach Beispiel 3 hergestellt wurde, in 260 ml Benzol, werden
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abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst und eingedampft, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.
Das erhaltene Säurechlorid wird in 90 ml wasserfreiem Acetonitril gelöst, und dazu wird eine Lösung von 28, 0 g l-Mandelsäure in 110 ml wasserfreiem Acetonitril gegeben, die Lösung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und einmal aus Acetonitril und zweimal aus Ätanol (mit Zusatz von Tierkohle) kristallisiert. Man erhält so 12, 77 g des l-Mandelsäureesters der d-Säure als farblose Substanz vom Fp. 200-203 C; [α]24D=-54,3 ¯2 (c = 1, 21 in Dioxan). Aus den Mutterlaugen er-
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vom Fp. 202-203,5 C, [α]24D=-53,9¯2 (c = 1, 12 in Dioxan).
B) d-7-Methoxyl-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) :
Eine Lösung von 12, 1 g des obigen Esters (Absatz A) in 200 ml5%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird 2h unter Stickstoffam Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst und zweimal mit Äther gewaschen. Die wässerige Schicht
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gibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 243-245 0 C ; [oc] 23n = +25, 4 2 (c = 1, 21 in Chloroform).
C) Ester von 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) mit d-Mandelsäure :
Die beim Abfiltrieren der d-Säure von Absatz A erhaltenen Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Die Hydrolyse des erhaltenen Rückstandes mit 5% iger alkoholischer Kaliumhydroxydlösung, wie oben beschrieben, gibt 21, 6 g eines rohen Produktes. Eine Kristallisation aus Acetonitril gibt 16, 9 g
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von 15, 2 g der so erhaltenen rohen 1-Säure in 88 ml Benzol werden 53 ml Thionylchlorid gegeben, und die erhaltene Mischung wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Sie wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst und eingedampft, um die letzten Spuren von Thionylchlorid zu entfernen.
Zu dem erhaltenen rohen Säurechlorid in 30 ml wasserfreiem Acetonitril wird eine Lösung von 9, 50 g d-Mandelsäure in 38 ml Acetonitril gegeben, und die Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und einmal aus Aceto-
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vom Fp. 202-203 C ; M o = +55, 4 (c =1, 04 in Dioxan).
D) 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 1,9,10,10 a-octahydrophenantren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) :
Eine Lösung von 14, 98 g des obigen Esters (Absatz C) in 250 ml 5% iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird 2 h unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 300 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther gewaschen. Die
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09- 23, 9 2 (=1, 27 in Chloroform).
Beispiel 5 : d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
A) Durch Hypobromitoxydation von 2-Acetyl-7-methoxy-1,2,3,4,4 1,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von Natriumhyypobromit wird aus 30, 8 g Natriumhydroxyd und 47, 6 g (15, 4 ml) Brom in 425 ml Wasser hergestellt. Diese Lösung wird im Eisbad abgekühlt und mit 22, 0 g d, l-2-Acetyl-7- methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren (Ringe B/C cis, Isomer 2), in 425 ml Dioxan, unter Rühren in solcher Weise versetzt, dass die Temperatur 10 C nicht übersteigt (etwa 20 min). Das Kühlbad wird dann entfernt und die Mischung 2 h bei Raumtemperatur gerührt.
Sie wird dann im Vakuum auf etwa ihres ursprünglichen Volumens eingeengt und dann mit 1800 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird zweimal mit Äther extrahiert, dann abgekühlt und mit 180 ml 3n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene
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Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei man 14, 85 g eines gelben Materi- als vom Fp. 139-152 C erhält. Zwei Kristallisationen aus Acetonitril geben 10, 0 g eines rohen Produktes vom Fp. 145-162 C.
Zu 8, 8 g dieses rohen Produktes in 90 ml Eisessig werden 24 g Zink gegeben, und die Mischung wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Mischung wird filtriert, zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt wird mit 10% iger Kaliumhydroxydiösung isoliert. Diese Lösung wird angesäuert, und der erhaltene Niederschlag abfiltriert und aus Acetonitril kristallisiert. Man erhält somit 6, 16 g (31%) d, l-7-Methoxy- l, 2, 3, 4, 4 a, 9, 1O, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) als farblose Substanz vom Fp. 161-164 C. Die Kristallisation aus Acetonitril ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 162-164 C.
B) Durch katalytische Hydrierung von 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure:
Zu einer Suspension von 1400 g 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophenanthren-2-carbonsäure in 181 Äthylacetat werden 155 g 10% iger Palladiumkohle gegeben, und die erhaltene Mischung wird bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Abklingen der Wasserstoffaufnahme hydriert. Die Mischung wird dann filtriert und der Katalysator mit Methylenchlorid gut gewaschen. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und ergibt das Rohprodukt als eine bei etwa 141-167 C schmelzende Substanz. Dieses Rohprodukt wird in 161 heissem Äthanol gelöst und mit 600 ml Morpholin in 21 Äthanol versetzt. Das beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und ergibt 1241 g des Morpholinsalzes vom Fp. 142-146 C.
Durch Konzentrieren der Mutterlaugen erhält man eine weitere Menge von 55, 3 g des Produktes vom Fp. 143-146'C. Gesamtausbeute 1306 g (69,5%). Durch Kristallisation aus Äthanol erhält man ein analysenreines Produkt vom Fp. 143-146 C.
Eine Lösung von 1240 g des so erhaltenen Morpholinsalzes in l2 1 Äthylenchlorid wird zweimal mit einer Gesamtmenge von 12 I 3n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Die erhaltene feste Sub- stanz wird aus Äthylacetat kristallisiert und ergibt 837 gd, l-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophen- anthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) vom Fp. 162, 5-164, 5 C. Gesamtausbeute 885, 4 g (95% in bezug auf das Morpholinsalz und 66% in bezug auf die 7-Methoxy-1,2,3,4,9,10-hexahydrophen- anthren-2-carbonsäure).
Die Mutterlaugen des Morpholinsalzes werden zur Trocknen eingedampft, und der Rückstand wird in 81 Methylenchlorid gelöst. Die erhaltene Lösung wird dreimal mit einer Gesamtmenge von 3 1 3n-Salzsäure gewaschen. Die organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Die erhaltene feste Substanz wird zweimal aus Äthanol kristallisiert und ergibt 156 g d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) vom Fp. 221-223 C.
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(Ringe B/C cis, Isomer 2) :
A) Cinchonidinsalz von 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Zu einer Lösung von 40, 0 g d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) in 3l siedendem Aceton werden 45, 25 g Cinchonidin gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf etwa 2 1 eingeengt. Das beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und ergibt 36, 05 g einer farblosen Substanz vom Fp. 143-145 C.
Mehrere Kristallisationen aus Aceton ergeben 23, 53 g des Cinchonidinsalzes vom Fp. 148,5-150,5 C; [α]25D=-77,9 ¯2 (c = 1, 01 in Äthanol).
Aus den Mutterlaugen erhält man eine weitere Menge von 3, 28 g einer Substanz vom Fp. 147-149 C, M4D =-79, 8 2 (c = 1, 002 in Äthanol). Gesamtausbeute 26, 81 g (63%). Durch Kristallisation aus Aceton erhält man ein analysenreines, farbloses Produkt vom Fp. 148,5-150,5 C; [α]24D=-78,3 ¯2 (c = 1, 01 in Äthanol).
B) 1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von 26 g des obigen Cinchonidinsalzes in 900 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 500 ml 2n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft und das resultierende Produkt aus Äthylacetat kristallisiert.
Man erhält song eines farblosen Produktes vom Fp. 157-158,5 C; [α]24D=-60,9 ¯2 (c=1,01 in Chloroform). Aus den Mutterlaugen kann man eine weitere Menge von 2, 51 g einer bei 146, 5-158, 5 C schmelzenden Substanz isolieren ; [c D =-59, 7 2 (c== 1, 02 in Chloroform). Gesamtausbeute an l-Säure 9, 76 g (81%). Eine Kristallisation aus Acetonitril ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 156, 5 bis 158, 5 C ; [ < x] D ==-59, 4 2 (c= 1, 01 in Chloroform).
C) l-Ephedrinsalz der d-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Die beim Abfiltrieren der Cinchonidinsalze der 1-Säure (Absatz A) erhaltenen Filtrate werden vereinigt und zur Trockne eingedampft. Wie oben beschrieben säuert man mit 2n-Salzsäure an und erhält 16, 5 g der rohen d-Säure vom Fp. 150-153 ; C ; M D == +49, 4 (c = 1, 01 in Chloroform). Zu einer Lösung von 15, 7 g dieser rohen d-Säure in 300 ml warmem Äthylacetat werden 11, 17 g 1-Ephedrin gegeben. Das beim Stehenlassen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und gibt 21, 8 g einer farblosen Substanz vom Fp. 158,5-161,5 C.
Die Kristallisation aus Äthylacetat ergibt 19,83 (63,7%) des 1-Ephedrinsalzes der d-Säure
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vom Fp. 159-162 C; [α]23D==23,9 ¯2 (c=1,00 in Äthanol). Eine weitere Kristallisation aus Äthylacetat ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 159,5-162,5 C; [α]23D=+22,7 ¯2 (c=1,01 in Äthanol).
D) d-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von 19, 2 g des obigen Ephedrinsalzes in 500 ml Methylenchlorid wird zweimal mit 250 ml 2n-Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Die organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und die erhaltene Substanz wird aus Äthylacetat
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(c = 1, 01 in Chloroform). Aus den Mutterlaugen kann man eine weitere Menge von 2, 45 g des Produktes erhalten, das bei 155-157 C schmilzt; [α]23D=+60,5¯2 (c=1,01 in Chloroform). Gesamtmenge an d-Säure 10, 02 g (88%). Die Kristallisation aus Acetonitril ergibt ein analysenreines Produkt vom Fp. 156, 5-158 C, M D == +60, 6 (c = 1, 01 in Chloroform).
Beispiel 7 : d,1-7-Hydroxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) :
Eine Lösung von 12, 0 g d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) in 180 ml Eisessig und 30 ml 55% iger Jodwasserstonsäure wird 1 h am Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann auf 1200 ml Wasser gegossen und die erhaltene Abscheidung abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wässerigem Methanol kristallisiert. So erhält man 10, 01 g (88%) d, l-7-
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vom Fp. 206-208 C.
Beispiel 8 : d,1-7-Hydroxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer l) :
Eine Lösung von 12, 0 g d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) in 180 ml Eisessig und 30 ml 55% iger Jodwasserstonsäure wird 1 h am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann in 1200 ml Wasser gegossen, und der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 11, 18 g eines rohen Produktes vom Fp. 201-207 C. Eine Kristallisation aus wässerigem Methanol (l : l) mit Zusatz von Tierkohle ergibt 10, 48 g (92%) d,1-7-Hydroxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 1) als farblose Substanz vom Fp. 204-207 C.
Beispiel 9 : d,1-7-Hydroxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) :
Eine Lösung von 6, 91 g d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure
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3 ml 55%iger Jodwasserstoffsäureerhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 800 ml Wasser gegossen und der erhaltene Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und zweimal aus wässerigem Methanol kristallisiert. So erhält man 5, 49 g (84%) d,1-7-Hydroxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C cis, Isomer 2) als farblose Prismen vom Fp. 200, 5-204 C. Eine Kristallisation aus Acetonitril und wässerigem Methanol ergibt ein analysenreines Produkt mit unverändertem Schmelzpunkt.
Beispiel 10: d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-essigsäure (Ringe B/C trans) : a) 10, 0 gd,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) werden in 60 ml Benzol gelöst und mit 37 ml Thionylchlorid versetzt. Dann wird die erhaltene Mischung 2 h am Rückfluss erhitzt. Die Mischung wird dann abgekühlt und im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei die Badtemperatur unter 40 C gehalten wird. Der ölige Rückstand wird zweimal in Benzol gelöst undeingeengt, umdieletztenSpurenvonThionylchloridzuentfernen.DaserhalteneSäurechloridin100ml
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320 ml absolutem Methanol werden bei Raumtemperatur innerhalb 1 h tropfenweise zu einer filtrierten Lösung von 1, 0 g Silberbenzoat in 10 ml Triäthylamin gegeben.
Die Mischung wird weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt, dann 10 min am Rückfluss erhitzt. Man gibt dann Tierkohle zu und filtriert die Mischung.
Die Lösungsmittel werden unter Vakuum entfernt, und der Rückstand wird mit Äther-Methylenchlorid (2, 5 : 1) extrahiert, dann mit Wasser und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält etwa 10 g eines gelben rohen Esters, der in 85 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 10 g Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser versetzt
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mit 3n-Salzsäure angesäuert und die resultierende gelbe Substanz abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt wird einmal aus Acetonitril, einmal aus Chloroform-Aceton und einmal aus wässerigem Äthanol kristallisiert.
Man erhält 4, 06 g (36, 8%) der d,1-7-Methoxy-1,2,3,4,4 a,9,10,10 a-octahydrophenanthren-2-essigsäure (Ringe B/C trans).
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b) Eine Lösung von 63, 25 g d, 1-7-Methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octahydrophenanthren-2-carbonsäure (Ringe B/C trans) in 500 ml kaltem Methanol wird mittels überschüssigen Diazomethans in Äther verestert.
Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und man erhölt so 66 g des rohen Methylesters, der bei ungefähr 78, 5-81, 5 C schmilzt. Zwei Kristallisationen aus Hexan ergeben den Ester als farblose Nadeln vom Fp. 85, 5-86 C.
Zu einer gerührten Lösung von 20 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ml wasserfreiem Äther wird bei
Raumtemperatur eine Lösung von 61 g des obigen Esters in 1000 ml Äther im Verlaufe von 30 min gegeben.
Dann wird die Reaktionsmischung 30 min am Rückfluss erhitzt und bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid wird mittels Äthylacetats zersetzt und verdünnte Schwefelsäure zugesetzt bis der weisse Niederschlag in Lösung geht. Die Mischung wird mit Äther extra- hiert, und die Atherextrakte werden mit Wasser und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das
Lösungsmittel wird entfernt und man erhält das d, l-2-Hydroxymethyl-7-methoxy-I, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, lO a- octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) als farblose Substanz, welche nach Kristallisation aus Methylen- chlorid-Äther 46, 4 g der reinen Substanz vom Fp. 94-96 C ergibt.
Aus den Mutterlaugen können noch
3, 88 g dieser Substanz vom Fp. 92-940 C erhalten werden. Gesamtausbeute 52, 8 g (92%). Zwei weitere
Kristallisationen aus Methylenchlorid-Äther ergeben ein Produkt vom Fp. 94, 50 C.
Eine Lösung von 34 g dieses Produktes in 100 ml Pyridin wird auf 0-5 C gekühlt. Dazu gibt man
21, 5 ml Methansulfonylchlorid und die erhaltene Mischung wird über Nacht bei 0-5 C stehen gelassen.
Die Reaktionsmischung wird dann mit Wasser verdünnt und dreimal mit einer Äther-Methylenchlorid-
Mischung (2, 5 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten werden zweimal mit 2n-Sylzsäure und zweimal mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält somit ein farbloses Öl, das aus Metha- nol kristallisiert. 41, 05 g des Methansulfonates von 2-Hydroxymethyl-7-methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahydrophenanthren (Ringe B/C trans) ergibt, das bei etwa 92-94, 5 C schmilzt. Beim Einengen der
Mutterlaugen erhält man weitere 1, 68 g dieser Substanz.
Gesamtausbeute 42, 73 g (95, 5%). Drei Um- kristallisationen aus Methanol ergeben ein analysenreines Produkt vom ungefähren Fp. 93-95 C.
Zu einer Lösung von 42 g des obigen Methansulfonates in 250 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 29, 4 g Kaliumcyanid und 1, 05 g Kaliumjodid in 85 ml Wasser gegeben. Die erhaltene Mischung wird
3 h am Wasserbad unter Stickstoff gerührt. Sie wird dann abgekühlt, mit 2 1 Wasser verdünnt und dreimal mit einer Mischung von Äther-Methylenchlorid (2, 5 : 1) extrahiert. Die organischen Schichten werden mit
Wasser, verdünnter Natriumthiosulfat- und 5%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organischen
Schichten werden vereinigt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem braunen Rückstand verdampft.
Dieses rohe Produkt wird in Benzol gelöst und durch 250 g neutrales Aluminiumoxyd filtriert.
Durch Abdampfen des Benzols erhält man 30, 5 g d, I-2-Cyanomethyl-7-methoxy-1, 2, 3, 4, 4 a, 9, 10, 10 a-octa-
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Zu einer Lösung von 24 g Kaliumhydroxyd in 35 ml Wasser werden 24 g des obigen Cyanomethylderivates und 150 ml Äthylenglykol gegeben. Diese Mischung wird 12 hunter Stickstoff atmosphäre und heftigem Rühren am Rückfluss erhitzt. Sie wird dann abgekühlt, mit 1000 ml Wasser verdünnt und zweimal mit Äther extrahiert. Die wässerige Schicht wird dann durch ein Cellitfilter filtriert, in Eiswasser abgekühlt und mit 3n-Salzsäure kongorot gestellt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält so 25, 3 g (98%) farbloser d, I-7-Methoxy-l, 2, 3, 4, 4a, 9, 10, 10a- octahydrophenanthren-2-essigsäure (Ringe B/C trans) vom Fp. 160-162 C. Kristallisationen aus Methylenglykol-Hexan und aus Acetonitril geben ein analysenreines Produkt vom Fp. 161-162, 5 C.
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