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Verfahren zur Herstellung von neuen Homothioxanthen-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Homothioxanthen-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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te von höchstens 5 Kohlenstoffatomen stehen, oder Rs eine niedere Alkylgruppe bedeutet und R4 zusammen mit entweder R,R oder R3 fur eine höchstens 5, insbesondere 2-4 Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltende Alkylenkette steht, wobei vorzugsweise jeweils zwei der Substituenten R1. R2 und R3 Wasserstoff sind, und ihren Säureadditionssalzen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen, indem man Homothioxanthon der Formel II :
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mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel III :
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worin R-R obige Bedeutung besitzen, Me ein zweiwertiges Metall bedeutet und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt, das Reaktionsprodukt zum 4-Hydroxy-homothioxanthen-Derivat der allgemeinen Formel IV :
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Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Homothioxanthen-Derivate sowie die Hydroxy-Derivate der Formel IV, sind auf Grund ihrer ausgezeichneten pharmakodynamischen Eigenschaften zur Verwendung als Heilmittel geeignet, indem sie sich durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem auszeichnen. So sind histaminhemmende, narkosepotenzierende, adrenolytische, sedative, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt worden, wobei diese Wirkungen je nach der Struktur der basischen Seitenkette variieren können. Sie sollen deshalb therapeutisch verwendet werden. Ausserdem dienen sie aber auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
Das als Ausgangsmaterial zur Verwendung gelangende Homothioxanthon der Formel II ist neu und wird durch Cyclisierung von Verbindungen der allgemeinen Formel V :
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worin eines der Symbole X und Y für Wasserstoff, das andere für die Carboxyl- oder für eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe steht, erhalten.
Kommen Säurehalogenide der Formel V zur Anwendung, so eignet sich speziell Aluminiumchlorid als Cyclisierungsmittel. Man verfährt z. B. in der Weise, dass man die Lösung von S-Benzylthiosalicyl- säurechlorid oder 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol zu einer siedenden Suspension vonAluminiumchlorid in Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol zutropfen lässt.
Das Gemisch wird gegebenenfalls zurVervol1ständigung der Reaktion noch einige Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels, z. B. durch Abdekantieren oder durch Verdampfen im Vakuum, wird der Rückstand mit Eis und konz. Salzsäure versetzt und mit Äther extrahiert. Das Homothioxanthon wird nach bekannten Methoden isoliert und durch Sublimation und bzw. oder Kristallisation gereinigt.
Bei Anwendung der freien Säure als Ausgangsmaterial kann die Cyclisierung vorteilhaft auch mit anorganischen Säuren, z. B. mit konz. Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure ausgeführt werden. Die Ausführung des Verfahrens gestaltet sich beispielsweise wie folgt : Man lässt die Lösung von 2- (Phenylmercapto- methyl)-benzoesäure in konz. Schwefelsäure mehrere Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die intensiv rot gefärbte Lösung wird nach Versetzen mit Eis mit Chloroform extrahiert. Verwendet man als Cyclisierungsmittel Polyphosphorsäure, so erfolgt der Ringschluss bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 1000C. Nach zirka 30 min versetzt man das Reaktionsgemisch mit Eis und extrahiert mit Chloroform.
Das Homothioxanthon wird anschliessend in bekannter Weise isoliert und gereinigt.
Als weiteres Cyclisierungsmittel eignet sich z. B. auch Bortrifluorid-äthylätherat. Der Ringschluss erfolgt in diesem Fall durch mehrstündiges Erwärmen der Lösung von 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoe- säure in Diäthyläther mit 4fJ1/o Bortrifluorid-äthylätherat. Das Homothioxanthon wird anschliessend aus der ätherischen Lösung in üblicher Weise isoliert.
Die zur Cyclisierung verwendeten Verbindungen der Formel V, worin X Wasserstoff und Y die Carboxyl-oder eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, sind neu und können wie folgt hergestellt werden : Manhalogeniert einen o-Toluylsäurealkylester und kondensiert den entstandenen 2-Halo- genmethyl-benzoesäurealkylester mit Thiophenol. Das Kondensationsprodukt der Formel VI :
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worin Alk eine niedere Alkylgruppe bedeutet, kann gegebenenfalls zur 2- (Phenylmercaptomethyl)- - benzoesäure verseift, und diese in das entsprechende Säurehalogenid übergeführt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise'einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelz- bzw.
Siedepunkte sind unkorrigiert.
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Lösung von 20, 1 g 1-Methyl-4-chlor-piperidin in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch. weitere 2 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 13, 5 g Homothioxanthon in 50 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 2 h zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 45 g Ammoniumchlorid in 300 cm3 Wasser gegossen, mit 300 cm Äther verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der Ätherphase wird der wässerige Teil
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NachTrocknenschmilzt bei 184-187 . b) 4- [1'-Methyl-piperidyliden-(4')]-homothioxanthen.
Eine Lösung von 5, 0 g 4-[1'-Methyl-piperidyl-(4')]-4-hydroxy-homothioxanthen in 50 cm3 Eisessig wird mit 20 cm konz. Salzsäure 1 h zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 15 mmHg entfernt, der Rückstand mit 20cho Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 cm3 Äther ausgeschüttelt. Nach Waschen des Ätherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherlösung auf zirka 50 cm3 eingeengt und mit Bromwasserstoffsäure-Gas gesättigt. Anschliessend wird der Äther abdestilliert und das zurückgebliebene Öl in Äthanol aufgenommen, wobei das 4- [1. - Me- thyl-piperidyliden-(4')]-homothioxanthen-hydrobromid in der Kälte kristallin ausfällt.
Nach Umkristal- lisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 265 - 2700 unter Zersetzung.
Das als Ausgangssubstanz verwendete und bisher unbekannte Homothioxanthon wird wie folgt herge- stellt.
A. Cyclisierung von S-Benzylthiosalicylsäurechlorid.
Zu einer gut gerührten, siedenden Suspension von 13 g Aluminiumchlorid in 200 cm3 Schwefelkohlenstoff werden innerhalb 1 h 13, 1 g S-Benzylthiosalicylsäurechlorid in 600 cm3 Schwefelkohlenstoff zu- . getropft und das Reaktionsgemisch anschliessend 5 h zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird der Schwefelkohlenstoff abdekantiert und der Rückstand mit 300 g Eis zerrieben. Nach Zusatz von 100 cm konz.
Salzsäure wird mit 2000 cm Äther ausgeschüttelt. Der Ätherextrakt wird darauf mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der ölige Rückstand am.
Hochvakuum bei 1200 sublimiert und das Sublimat aus Äthanol umkristallisiert. Das reine Homothioxanthon schmilzt bei 84 - 860.
B. Cyclisierung von 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid.
Zu einer siedenden Suspension von 10 gAluminiumchlorid in 30 em Schwefelkohlenstoff wird innerhalb 30 min eine Lösung von 10 g 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid in 70 cm3 Schwefelkohlenstoff zugetropft. Nach 15 h wird der Schwefelkohlenstoff abdestilliert und der Rückstand unter Kühlung mit 50 g Eis und 15 en konz. Salzsäure versetzt. Die saure Lösung wird anschliessend mit 100 cm3 Äther extrahiert, der Ätherauszug mit 30 en 2n-Natronlauge ausgeschüttelt und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert. Das Rohprodukt wird zur Reinigung in Äthanol mit Tierkohle aufgekocht, durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert und das Filtrat etwas eingeengt, wobei das Homothioxanthon ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Homothioxanthon bei 84 - 860.
C. Cyclisierung von 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure.
5 g 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure werden in 20 cm3 konz. Schwefelsäure gelöst und 14 h bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die intensiv rot gefärbte Lösung wird dann auf 50 g Eis gegossen und mit 100 cm Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit 40 cms 2n-Natronlauge und anschliessend mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird am Vakuum entfernt und das ausgefallene Homothioxanthon aus Äthanol umkristallisiert. Smp 84 - 86 .
An Stelle von konz. Schwefelsäure kann als Cyclisierungsmittel auch Bortrifluorid-äthylätherat bzw.
Polyphosphorsäure verwendet werden, wobei man wie folgt verfährt :
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(Phenylmercaptomethyl) - benzoesäure481o Bortrifluorid-äthylätherat 24 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Ätherlösung mit 40 cm 2n-Natronlauge und Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird das ausgefallene Homothioxanthon aus Äthanol umkristallisiert. Smp 84 - 86 .
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Zu 32, 0. g 851o Phosphorsäure werden unter gutem Rühren bei 80-1000 46, 5 g Phosphorpentoxyd gegeben. Innerhalb 5 min versetzt man die entstandene Polyphosphorsäure portionenweise mit 15, 0 g 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure und rührt das Gemisch während 30 min bei 1000. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch heiss unter Rühren auf 250 g Eis gegossen und mit 200 cm3 Benzol verdünnt. Nach Filtration durch hochgereinigte Diatomeenerde wird die Benzollösung abgetrennt und die wässerige Phase mit 100 cm3 Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit zweimal
50 cm3 2n-Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der kristalline Rückstand in siedendem Äthanol gelöst, mit Tierkohle gereinigt und die Lösung abgekühlt, wobei das Homothioxanthon kristallin ausfällt. Nach Kristallisieren aus Äthanol schmilzt die Verbindung bei 84 - 860.
Die sub B. und C. zur Anwendung gelangenden Ausgangsstoffe sind neu und werden wie folgt hergestellt :
100 g o-Toluylsäureäthylester, 107, 3 g Sulfurylchlorid und 760 mg Dibenzoylperoxyd erhitzt man unter Belichten im Ölbad auf 600, destilliert nicht umgesetztes Ausgangsmaterial nach beendeter Gasentwicklung bei einem Druck von 13 mm Hg mit einer kleinen Raschigkolonne ab und fraktioniert den Rückstand mit einer Kolonne bei 0, 03 mm Hg, wobei der 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester bei 100 bis 1020 übergeht.
Zu einer Lösung von 48, 2 g Thiophenol, 17, 5 g Ätznatron in 90 cm3 Wasser und 350 cm3 Äthanol lässt man 87, 0 g 2-Chlormethyl-benzoesäureäthylester zutropfen und erhitzt dasGemisch 75 min am Rückfluss zum Sieden. Nach Abkühlen wird das ausgefallene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat unter 15 mm Hg eingeengt. Der Rückstand wird in 300 cm3 Chloroform aufgenommen, mit 50 cm3 eiskalter ln-Natronlauge ausgeschüttelt, neutral gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Chloroforms destilliert der 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäureäthylester bei 140 - 1420 bei einem Druck von 0, 02 mm Hg.
78 g 2-(Phenylmercaptomethyl)-benzoesäureäthylester werden in einer Lösung von 13, 0 g Ätznatron in 78 cm3 Wasser und 53 cm3 Äthanol 1 h zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung am Vakuum eingeengt, mit 200 cm3 Wasser verdünnt und mit 50 cm3 Chloroform gewaschen. Die wässerige, alkalische Lösung wird mit 5n-Salzsäure sauer gestellt und mit 1200 cm3 Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Chloroformextraktes mit Wasser und Trocknen uber Magnesiumsulfat wird die Lösung etwas eingeengt und mit Petroläther versetzt, wobei die 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoesäure ausfällt. Nach Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther schmilzt die Verbindung bei 111 - 1130.
15 g 2- (Phenylmercaptomethyl) -benzoesäure werden mit 60 g reinem Thionylchlorid 15 - 20 min auf 600 erhitzt. Das überschüssige Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das 2- (Phenylmercaptomethyl)-benzoylchlorid im Luftbad bei 1600 und 0, 01 mm Hg destilliert.
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Lösung von 48, 8 g l- [l'-Methyl-piperidyl- (2')]-2-chloräthan in 50 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch weitere 2 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 27 g Homothioxanthon in 90 cm3Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 2 h zum Sieden.
NachAbkühlen wird das Reaktionsprodukt in eine Lösung von 90 g Ammoniumchlorid in 600 cm3 Wasser gegossen, mit 500 cm3 Äther verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert. Nach Abtrennen der Ätherphase wird der wässerigeTeil noch zweimal mit je 300 cm3 Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen mit Was- ser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand mit 50 cm* Aceton versetzt, wobei das 4-{ss-[1'-Methyl-piperidyl-(2')-äthyl]}-4-hydroxy-homothioxanthen zu kristallisieren beginnt. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die reine Verbindung bei 175 - 1800. b) 1- [1'-Methyl-piperidyl-(2')]-2-homothioxyanthyliden-(4")-äthan.
Eine Lösung von 10, 0 g 4- {B- [I'-Methyl-piperidyl- (2')-äthyl]}-4-hydroxy-homothioxanthen in 100 cerf Eisessig wird mit 40 cm3 konz. Salzsäure 1 h zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 15 mm Hg entfernt, der Rückstand mit 20% Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 cm3 Äther ausgeschüttelt. Nach Waschen des Ätherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherlösung auf zirka 75 cm3 eingeengt und mit Bromwasserstoffsäure-Gas gesättigt. Anschliessend wird der Äther abdestilliert und das zurückgebliebene Öl in Aceton aufgenommen, wobei das 1-[1'-Methyl-piperidyl-(2')]-2-homothioxanthyliden-(4")-äthan in der Kälte kristallin aus-
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fällt.
Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 210 - 217 unter Zersetzung.
Beispiel 3 : a) 4- (γ-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-homothioxanthen.
7, 1 g mit Jod aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0,5 cm Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 29,6 g 3-Dimethylamino-1-propylchlorid in 30 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch weitere 2 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 20 g Homothioxanthon in 60 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 2 h zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 75 g Ammoniumchlorid in 500 cm3 Wasser gegossen, mit 700 cTn Äther verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abtrennen der Ätherphase wird der wässerige Teil noch zweimal mit je 200 cm3 Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige
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Eine Lösung von 5, 0 g 4-(γ-Dimethylaminopropyl)-4-hydroxy-homothioxanthen in 50 cm3 Eisessig wird mit 20 cms konz. Salzsäure 1 h zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 15 mm Hg entfernt, der Rückstand mit 207lu Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 cm Äther ausgeschüttelt.
Nach Waschen des Ätherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherlösung eingeengt und das zurückgebliebene Öl bei 1700 und 0, 1 mm Hg im Luftbad destil-
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Lösung von 23,0 g 3-Diäthylamino-l-propylchlorid in 50 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 11/2 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man tropfenweise mit einer Lösung von 31,7 g Homothioxanthon in 60 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 75 min zum Sieden. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 90 g Ammoniumchlorid in 270 cm3 Wasser gegossen, mit 200 cm3 Äther verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abtrennen der Ätherphase wird der wässerigeTeil noch zweimal mit je 100 ems Äther-ausgeschüttelt, und die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rück-
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von 15 mm Hg entfernt, der Rückstand mit 20lao Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 cm3 Äther ausgeschüttelt. Nach Waschen des Ätherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird die Ätherlösung eingeengt und das zurückgebliebene Öl bei 200 - 2300 und 0,05 mm Hg im Luftbad destilliert.
Das als Öl erhaltene reine 1-Diäthylamino-3-homothioxanthyliden-(4')-propan wird mit Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 174 - 1760 schmilzt.
Beispiel5 :a)4-Piperidinopropyl-4-hydroxy-homothioxanthen.
3, 5 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 1 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 23, 1 g Piperidinopropylchlorid in 30 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird noch 1 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man rasch mit einer Lösung von 14,7 g Homothioxanthon in 45 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 7 - 8 min zum Sieden. Man verfährt weiter wie im Beispiel 4, a) beschrieben. Das 4-Piperidinopropyl-4-hydroxy-homothioxanthen
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- 1920.übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 270 - 2750 unter Zersetzung schmilzt.
Saures Fumarat, Smp 193 - 1970.
Beispiel 6 : a) 4-Morpholinopropyl-4-hydroxy-homothioxanthen.
2, 9 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 1 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 19,6 g Morpholinopropylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 1 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man rasch mit einer Lösung von 12, 3 g Homothioxanthon in 120 cm3 Tetrahydrofuran und erhitzt sodann 5 min zum Sieden. Man verfährt weiter wie im Beispiel 4, a) beschrieben. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Magnesiumsulfat und Reinigen mit Tierkohle wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand, das 4-Morpholinopropyl-4-hydroxy-homothioxanthen aus Äther/Pentan umkristallisiert.
Smp 175 - 1770.
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Morpholino-3-homothioxanthyliden- (4') -propan.I-Morpholino-3-homothioxanthyliden- (4') -propan wird mit Fumarsäure in das saure Fumarat übergeführt, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 165 - 1680 schmilzt.
Be is pie I 7 : a) 4-[ (3' -Morpholino-2'-methyl) -propyl]-4-hydroxy-homothioxanthen.
2, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 1 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 16,5 g Morpho- lino-2-methyl-l-propylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 90 min zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung wird auf 00 abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 9,5 g Homothioxanthon in 10 cm3 Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 min wird die bei 00 gehaltene Reaktionslösung in eine Lösung von 80 g Ammoniumchlorid in 250 cm3 Wasser gegossen, mit 200 cm Äther verdünnt und durch hochgereinigte Diatomeenerde filtriert.
Nach Abtrennen der Ätherphase wird der wässerige Teil noch zweimal mit je 100 cm3 Äther ausgeschüttelt und die vereinigten Ätherlösungen mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand mit 10 cm Äthanol verrieben, wobei das 4-[ (3'-Morpholino-2'-methyl) -propyl]-4-hydroxy-homothioxanthen zu kristallisieren beginnt. Die aus Äthanol umkristallisierte Verbindung schmilzt bei 163 - 1650.
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2- methyl-3-homothioxanthyliden- (4') -propan.0, 1 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 9,0 g 1-Methyl- - piperidyl- (3)-chlormethan in 20 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 1 h zum Sieden erhitzt. Man kühlt die Grignardlösung auf 00 ab und verfährt weiter wie in Beispiel 7, a) beschrieben. Die ätherische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und mit Tierkohle gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird das kristalline 4-[1'-Methyl-piperidyl- (3') -methyl]-4-hytlroxy-homothioxanthen aus Äthanol umkristallisiert. Smp 170-175 .
EMI7.3
das neutrale Fumarat ubergefuhrt.
Nach Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol schmilzt das Salz, das 1 Mol Kristallwasser enthält, bei 240 - 2420.
EMI7.4
9: a)4{(3'-Piperidino-2'-methyl)-propyl]-4-hydroxy-homothioxanthen.- 2-methyl-l-propylchlorid in 20 cm3 Tetrahydrofuran in so1chemTempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 100 min zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man bei 00 tropfenweise mit einer Lösung von 12,8 g Homothioxanthon in 40 cm3 Tetrahydrofuran und rührt sodann noch 30 min bei gleicher Temperatur. Man verfährt weiter wie in Beispiel 4, a)
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beschrieben.
Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und Reinigung mit Tierkohle wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand mit 10 cm3 Äthanol versetzt, wobei das
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Die Wasserabspaltung erfolgt durch einstündiges Erhitzen des in Eisessig gelösten 4- [ (3'-Piperidino- -2'-methyl)-propyl]-4-hydroxy-homothioxanthens mit konz. Salzsäure analog Beispiel 4, b). Der erhaltene ölige Rückstand, das rohe 1-Piperidino-2-methyl-3-homothioxanthyliden- (4')-propan, wird mit Oxalsäure in das saure Oxalat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das saure Oxalat bei 187 - 1890.
B eis pie 1 10 : a) 4-[1'-Methyl-pyrrolidyl- (3') -methy1j -4-hydroxy-homothioxanthen.
5,7 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 1 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 30,0 g 1-Methyl- - pyrrolidyl- (3)-chlormethan in 30 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 2 h zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man bei 00 tropfenweise mit einer Lösung von 29, 9 g Homothioxanthon in 90 cm3 Tetrahydrofuran und rührt sodann noch 30 min bei gleicher Temperatur. Man verfährt weiter wie in Beispiel 4, a) beschrieben.
Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und Reinigung mit Tierkohle destilliert das 4-[1'-Methyl- pyrrolidyl- (3') -methyl]-4- hydroxy- homothioxanthen im Luftbad bei 2000 unter einem Druck von 0, 15 mm Hg. b) [I'-Methyl-pyrrolidyl- (3') ]-homothioxanthyliden- ( 4) -methan.
Die Wasserabspaltung erfolgt durch einstündiges Erhitzen des in Eisessig gelösten 4- Methyl- pyrro-
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Fumarsäure in das neutrale Fumarat übergeführt. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Aceton schmilzt das Fumarat bei 213 - 2150.
Beispie11 :a04-{ss-[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')-äthyl]}-4-hydroxy-hormothioxanthen.
4, 2 g mit Jod aktiviertes Magnesium werden mit wenig Tetrahydrofuran überschichtet und mit 0, 15 cm3 Äthylenbromid versetzt. Bei Einsetzen der Reaktion lässt man eine Lösung von 24,7 g I- [l'-Me- thyl-pyrrolidyl- (2') ]-2-chloräthan in 25 cm3 Tetrahydrofuran in solchem Tempo zutropfen, dass das Lösungsmittel siedet. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch noch 45 min zum Sieden erhitzt. Diese Grignardlösung versetzt man bei 00 innerhalb 15 min mit einer Lösung von 17, 4 g Homothioxanthon in 45 cm3 Tetrahydrofuran und rührt sodann 30 min bei gleicher Temperatur. Man verfährt weiter wie in Beispiel 4, a) beschrieben.
Nach Trocknen der vereinigten Ätherextrakte über Magnesiumsulfat und Reinigung mit Tierkohle wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand mit Äthanol versetzt, wobei
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siert aus der Mutterlauge durch Zusatz von etwas Pentan. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Pentan schmilzt das reine Isomere B bei 116 - 1200.
EMI8.4
[l'-Methyl-pyrrolidyl- (2')]-2-homothioxanthyliden- (4")-äthan.wird das Lösungsmittel bei einem Druck von 15 mm Hg entfernt, der Rückstand mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 cm3 Äther ausgeschüttelt.
Nach Waschen des Ätherextraktes mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel entfernt und der ölige Rückstand, das rohe 1-[1'-Methyl-pyrrolidyl-(2')]-2-homothioxanthliden-(4')-äthan, in das saure Oxalat übergeführt.
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Das erhaltene Öl wird mit Oxalsäure umgesetzt und das entstandene saure Oxalat aus Äthanol/Aceton umkristallisiert. Das saure Salz schmilzt bei 150-153 und ist identisch mit obiger Verbindung.