AT262271B - Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Vertahren zur Herstellung neuer 9, lu-Dihydro-4H-benzo [4, 5Jcyclohepta [1, 2-bJthiophen-
Derivate und ihrer Salze
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5]-cyclohepta- [l, 2-b]thiophen-Derivate der allgemeinen Formel
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salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der allgemeinen Fromel I und ihren Säureadditionssalzen, wenn man 9, 10-Dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen-4-on,
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in Gegenwart eines Alkalimetallamids oder-hydrids mit einem Essigsäureamid der allgemeinen Formel
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worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel
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nach ihrer Freisetzung aus dem Alkalisalz die CO-Gruppe zur CH2-Gruppe reduziert, z. B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, aus der dabei entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel
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Wasser abspaltet, z.
B. durch Behandeln mit starken Säuren, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre stereoisomeren Formen auftrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.
<Desc/Clms Page number 2>
Das Verfahren wird beispielsweise wie folgt ausgeführt : Man versetzt die Suspension eines Alkaliamids, z. B. Lithium-, Natrium- oder Kaliumamid, im flüssigen Ammoniak mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II), beispielsweise mit N, N-Dimethylacetamid oder N-Acetylpyrrolidin, und anschliessend mit in einem geeigneten Lösungemittel. z. B. Diäthyläther, gelösten 9, 10-Dihydro-4H-benzo[4, 5]cycIohepta[1, 2-b]- thiophen-4-on. Nach halb-bis einstündigem Rühren bei-35 C versetzt man das Reaktionsgemisch mit Ammoniumchlorid und einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, lässt anschliessend den Ammoniak verdampfen und verrührt darauf das Reaktionsgemisch mit Eiswasser und einem zur Extraktion geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dichlormethan, Diäthyläther oder Benzol.
Die Verbindung der allgemeinen Formel (III) wird sodann nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt.
Die Reduktion der Carbonylgruppe erfolgt vorteilhafterweise mit Lithiumaluminiumhydrid oder Di- boran in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Tetrahydrofuran. Anschliessend zersetzt man den Reaktionskomplex durch Hydrolyse, vorzugsweise mit gesättigter Natriumsulfatlösung bei Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid bzw. mit verdünnter Säurelösung bei Reduktion mit Diboran. Man filtriert die anorganischen Verbindungen ab und isoliert das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel (IV) aus dem Filtrat nach bekannten Methoden. Es kann durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in geeignete Salze übergeführt werden.
Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) können dann durch Einwirkung geeigneter wasserabspaltender Mittel die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gewonnen werden. Als wasserabspaltende Mittel können z. B. Mineralsäuren, starke organische Säuren, Essigsäureanhydrid, Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die erhaltenen Verbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch isoliert, gegebenenfalls in die stereoisomeren Formen aufgetrennt und durch Kristallisation und/oder durch Überführung in ein geeignetes Salz gereinigt.
Die neuen Verbindungen sind bei Raumtemperatur feste, kristallisierte Stoffe, welche mit anorganischen oder organischen Säuren bei Raumtemperatur beständige, kristallisierte Salze bilden. Bevorzugte Salze sind beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Sulfate, Acetate, Malonate, Fumarate,
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pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeichnen sich, insbesondere das 4- (2-Dimethylamino-äthyliden) - 9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b] thiophen, durchstarke, fürAntidepressivatypischeWirkungen aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung biogener Amine und anticholinergische Effekte äussert. Die Verbindungen besitzen nur mässige sedativ-neuroleptische Eigenschaften.
Sie werden vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze verabreicht.
Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden
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vierungs-, Stabilisierung-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den folgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Beispiel 1 : a) 4-Hydroxy-4-(N,N-dimethylcarbamoyl-methyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen.
100 ml flüssiges Ammoniak versetzt man mit etwa 0, 03 g Eisen-III-nitrat, anschliessend portionsweise mit 0, 49 g Lithium und rührt das entstandene dunkelblaue Gemisch bei -350 während 30 min. Die entstandene graue Lithiumamid-Suspension wird darauf mit 4, 0 g N, N-Dimethylessigsäureamid versetzt.
Nach 30 min Rühren des Gemisches bei-35 lässt man eine Lösung von 5, 0 g 9, 10-Dihydro-4H-benzo- [4, 5]cycIohepta[I, 2-b]thiophen-4-on in 15 ml abs. Äther zutropfen und rührt anschliessend noch 2 h. Das Reaktionsgemisch versetzt man darauf portionsweise mit 4, 2 g Ammoniumchlorid und 50 ml Äther. Nach Verdampfen des Ammoniaks, wobei die Temperatur auf +10 100 angestiegen ist, verrührt man das Reaktionsgemisch mit 300 ml Eiswasser und 100 ml Dichlormethan. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Smp.
105-107 o. b) 4-Hydroxy-4- (2-dimethylamino-äthyl)-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thiophen.
Zu einer Suspension von 2, 15 g Lithiumaluminiumhydrid in 15 ml abs. Tetrahydrofuran lässt man unter Rühren bei 5-10'eine Lösung von 5, 0 g 4-Hydroxy-4- (N, N-dimethylcarbamoyl-methyl)-9, 10-dihydro- 4 : H-benzo[4, 5]cycIohepta[1, 2-b]thiophen in 15 ml abs. Tetrahydrofuran zutropfen. Man erhitzt das Gemisch anschliessend noch 1 h am Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und lässt unter Kühlung 11 ml gesättigte
<Desc/Clms Page number 3>
Natriumsulfatlösung zutropfen. Der so entstandene Niederschlag wird filtriert und mehrmals mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden eingedampft, der Rückstand in 40 ml Äther aufgenommen und die Lösung mit 2 n-Weinsäure extrahiert.
Der Weinsäureextrakt wird darauf mit 30 Gew.-% iger Natronlauge alkalisch gestellt und die ölige Base in Äther aufgenommen. Nach Trocknen der ätherischen Lösung über Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels wird die Base als zähes, fast farbloses Harz erhalten.
Tartrat : Die Lösung von 3, 8 g der erhaltenen Base in 5 ml Äthanol versetzt man mit einer warmen Lösung von 1, 12 g Weinsäure in 7 ml Äthanol. Beim Erkalten kristallisiert das neutrale Tartrat aus.
Smp. 181-182'nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Äthanol.
EMI3.1
und der Rückstand in Aceton gelöst. Aus der acetonischen Lösung kristallisiert nach Zusatz von 1 bis 2 ml Äther das Hydrochlorid als cis-trans-Isomerengemisch aus. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton/ Äther und Dichlormethan/Äther erhält man das reine Isomere A vom Smp. 218-221 (Zers. ).
Beispiel 2 : a) 4-Hydroxy-4- [ (l-pyrrolidinyl)-carbonyl-methyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2-b]- thiophen.
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 a) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man an Stelle des N, N-Dimethylessigsäureamids 5, 2 g l-Acetyl-pyrrolidin einsetzt. Durch mehrmaliges Umkristalli- sieren aus Isopropanol und Aceton erhält man die analysenreine Verbindung ; Smp. 170, 5-171, 5'. b) 4-Hydroxy-4- [2- (l-pyrrolidinyl)-äthyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cydohepta [l, 2-b] thiophen.
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man eine
EMI3.2
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel 1 c) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4- [2- (1-pyrrolidinyl)-äthyl]-9, 10-dihydro-4H-benzo [4, 5] cyclohepta [l, 2-b] thipchen einsetzt.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der acetonischen Lösung kristallisiert das Hydrochlorid als cis-trans-Isomerengemisch aus. Durch Kristallisation aus Äthanol/Petroläther erhält man das analysenreine cis-trans-Isomerengemisch ; Smp. 208, 5- 209, 5 o.
Beispiel 3 :
EMI3.3
organische Phase über Natriumsulfat. Durch Umkristallisieren aus Benzol erhält man die analysenreine Verbindung ; Smp. 185-186, 5 . c) 4-(2-piperidino-äthyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen.
Die Verbindung wird nach dem in Beispiel l c) beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man 3, 8 g 4-Hydroxy-4-(2-piperidinoäthyl)-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen einsetzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus reinem Aceton kristallisiert. Aus der AcetonLösung kristallisiert das Hydrochlorid als cis-trans-Isomerengemisch aus. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man das Isomere A ; Smp. 220, 5-221, 50 (Zers. ).
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin und R2 gleich oder verschieden sein können und je eine niedere Alkylgruppe oder, zusammen mit dem Stickstoff atom, eine l-Pyrrolidinyl-oder eine 1-Piperidinogruppe bedeuten, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on, EMI4.1 in Gegenwart eines Alkalimetallamids oder-hydrids mit einem Essigsäureamid der allgemeinen Formel EMI4.2 worin Rl und R2 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.3 nach ihrer Freisetzung aus dem Alkalisalz die CO-Gruppe zur CH2-Gruppe reduziert, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran, aus der dabei entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel EMI4.4 Wasser abspaltet, z. B. durch Behandlung mit starken Säuren, und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre stereoisomeren Formen auftrennt und/oder mit einer anorganischen oder organischen Säure umsetzt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT780865A AT262271B (de) | 1965-08-25 | 1965-08-25 | Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer Salze |
Applications Claiming Priority (1)
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| AT780865A AT262271B (de) | 1965-08-25 | 1965-08-25 | Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer Salze |
Publications (1)
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| AT262271B true AT262271B (de) | 1968-06-10 |
Family
ID=3599654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| AT780865A AT262271B (de) | 1965-08-25 | 1965-08-25 | Verfahren zur Herstellung neuer 9,10-Dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-Derivate und ihrer Salze |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT262271B (de) |
-
1965
- 1965-08-25 AT AT780865A patent/AT262271B/de active
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