AT253494B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a, d] cycloheptadien-Derivaten - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo[a,d] cycloheptadien-Derivaten 
Es war bereits aus der österr. Patentschrift   Nr. 231425   bekannt, dass man Dibenzo [a, d] cycloheptadien-Derivate der allgemeinen Formel 
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 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rz und R niedere Alkylgruppen bedeuten, oder R zusammen mit   RoderR   für einen höchstens vier Kohlenstoffatome in gerader Kette enthaltenden Alkylenrest steht, wobei der aus R2 und    R   gebildete Alkylenrest gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, herstellen kann, indem man Dibenzo   [a, d] cycloheptadien-5-on   
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 mit Säureamiden resp.

   Lactamen der allgemeinen Formel 
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 worin   R, R   und R obige Bedeutung besitzen, umsetzt, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Salze überführt. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel A zeichnen sich durch starke und spezifische histaminhemmende Eigenschaften auf. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass 3-Chlor-5- [l-alkyl-   - pyrrolidyliden- (3)] -5H-dibenzo [a, d] cycloheptadien-Derivate   der allgemeinen Formel 
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 worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, nur schwache histaminhemmende Eigenschaften, jedoch starke, für Antidepressiva typische Wirkungen besitzen. Diese Wirkungen äussern sich am Tier unter anderem in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten. Die antidepressive Wirkung ist spezifisch, indem neuroleptische Eigenschaften zurücktreten.

   Diese Eigenschaften sind insbesondere beim   3-Chlor-5-[1-methyl-pyrrolidyliden-(3)]-di-     benzo [a, d]cycloheptadien (R=CH) ausgeprägt.   Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist verhältnismässig schwach. 



   Die neuen Verbindungen sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen, vor allem des despressiven Formenkreises, Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie psychosomatischer Erkrankungen verwendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen wasserlöslichen Salze verabreicht. 

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   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet   z. B.   für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glyzerin, pflanzliche Öle u. dgl. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler,   Süss- und   Farbstoffe, Aromastoffe usw. enthalten. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können hergestellt werden, indem man 3-Chlor-di-   benzo [a, d] cycloheptadien -5 -on   mit einem l-Alkyl-pyrrolidon- (2) der allgemeinen Formel 
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 worin R eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alkaliamids, beispielsweise Natrium-, Kalium-oder Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in flüssigem Ammoniak und abs. Tetrahydrofuran, umsetzt, und im entstandenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 
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 anschliessend mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise in abs. Tetrahydrofuran, die   CO-GruppezurCH"Gruppe   reduziert.

   Zur Vervollständigung der Reaktion erhitzt man das Gemisch noch auf höhere Temperatur, zersetzt anschliessend den gebildeten Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung, und isoliert nach Filtration von anorganischen Verbindungen das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel 
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 nach bekannten Methoden. Es wurd durch Kristallisation gereinigt und gegebenenfalls in Salze übergeführt. Die Wasserabspaltung erfolgt durch Erhitzen der gegebenenfalls in Eisessig gelösten Verbindungen 

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 mit starken Säuren,   z. B.   mit konz. Salzsäure. Das Endprodukt fällt dabei in Form eines cis- und trans-Isomerengemisches an, das anschliessend nach bekannten Methoden, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der Basen oder geeigneter Salze oder durch Chromatographie, in die einzelnen Komponenten getrennt werden kann. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen I sind basische Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Solche Salze sind   z. B.   die mit anorganischen Säuren, wie   Chlorwasserstoffsäure.   Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit organischen Säuren, wie Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure usw. 



   Im nachfolgenden Beispiel, das die Ausführung des Verfahrens erläutert, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert. 
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 dien. 



   Zu einer Natriumamidsuspension, die aus   4,     6 g   Natrium und 200   cm3   flüssigem Ammoniak unter Zusatz einer Spatelspitze Ferrinitrat hergestellt wird, lässt man zuerst die Lösung von 12 g   N-Methyl-     pyrrolidon- (2)   in 10 cm3 abs. Tetrahydrofuran und dann die Lösung von 24, 2 g   3-Chlor-dibenzo [a, d] -cy-   cloheptadien-5-on in 80 cm3 abs. Tetrahydrofuran zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h bei der Siedetemperatur des Ammoniaks gerührt und dann auf eine Lösung von 11 g Ammoniumchlorid in 200 cm3 flüssigem Ammoniak gegossen. Dann lässt man den Ammoniak verdampfen, giesst den Rückstand auf 500   cm3   Wasser und dekantiert die wässerige Lösung vom ausgeschiedenen Öl ab.

   Dieses wird in Chloroform aufgenommen, die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird zweimal mit je 50 cm3 Hexan ausgekocht und dann in 100 cm3 abs. Tetrahydrofuran gelöst. Diese Lösung lässt man bei   0 - 100   zu einer Suspension von 4, 7 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 cm3 Tetrahydrofuran zutropfen. Anschliessend rührt man 1 h bei Zimmertemperatur, kocht dann 2 h unter Rückfluss, kühlt ab und tropft unter guter Kühlung gesättigte Natriumsulfatlösung zu, bis sich ein Niederschlag absetzt. Dieser wird abfiltriert und dreimal mit Tetrahydrofuran ausgekocht. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft und der Rückstand aus Methanol kristallisiert.

   Man erhält ein Isomerengemisch des   3 - Chlor-5 -hydroxy -5 - [1-methyl-pyrrolidyl- (3) ] -dibenzo [ a, d] cycloheptadiens   vom Smp.   150 - 1700.   
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 misch) werden in 150 cm3 Eisessig und 75 cm3 konz. Salzsäure gelöst und 2   h unter Rückfluss   erhitzt. Dann dampft man bei einem Druck von 15 mm Hg ein, löst den Rückstand in Wasser, stellt die Lösung mit Kalilauge alkalisch und schüttelt dreimal mit Äther aus. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand in Hexan gelöst. Die nach einiger Zeit kristallisierte Substanz wird abfiltriert und zweimal aus Aceton umkristallisiert. Smp.   125 -1260.   Es ist das a-Isomere des 3-Chlor-5-[1-methyl-pyrrolidyliden-(3)]-5H-dibenzo[a,d] cycloheptadiens.

   Das   B -Isomere   wird aus der Hexanmutterlauge erhalten. Diese wird eingedampft, der Rückstand in Aceton gelöst und die Lösung mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert, worauf sofort das Hydrochlorid kristallisiert. Es wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Es färbt sich ab 2600 langsam braun und schmilzt bei 280 bis 2820 (Zers. ). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzo [a, d] cycloheptadien-Derivaten der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 mit einem l-Alkyl-pyrrolidon- (2) der allgemeinen Formel EMI5.4 worinReine niedere Alkylgruppe bedeutet, in Gegenwart eines Alkaliamids in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. flüssigem Ammoniak oder Tetrahydrofuran, umsetzt, im entstandenen Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel EMI5.5 anschliessend mit einem Hydrid in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.

   B. Tetrahydrofuran, die CO-Gruppe zur CH"Gruppe reduziert, den entstandenen Reaktionskomplex mit gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt, aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 durch Erhitzen mit starken Säuren, z. B. Salzsäure, Wasser abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in an sich bekannter Weise in ihre stereoisomeren Formen trennt und gewünschtenfalls in ihre Salze überführt. EMI6.2