AT258299B - Verfahren zur Herstellung neuer Spirosuccinimid-Derivate - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Spirosuccinimid-DerivateInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Spirosuccinimid-Derivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Spirosuccinimid-Derivate des 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepins der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin Ri eine niedere Alkyl- oder Aralkylgruppe, R2 ein Wasserstottatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze können erfindungsgemäss erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.2
EMI1.3
mel III :
EMI1.4
worin R1 und Ru obige Bedeutung besitzen, erhitzt und die erhaltene Base gegebenenfalls durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.
In den Ausgangsprodukten der allgemeinen Formel II kann X beispielsweise ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, einen Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Aralkylsulfonyloxyrest bedeuten. Die praktische Ausführung des erfindungsgemässen Verfahrens gestaltet sich dabei wie folgt :
EMI1.5
(3-Chlorpropyl) -1O, 1l-dihydro-5H-im Bombenrohr zum Sieden erhitzt. Als säurebindendes Mittel verwendet man z. B. eine tertiäre organische Base oder aber einen Überschuss der Verbindung III.
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Die erhaltenen Endprodukte werden in bekannter Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und durch Kristallisation der Basen oder geeigneter Salze gereinigt. Sie stellen basische Substanzen dar, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden.
Beispiele solcher anorganischen Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, von organischen Säuren Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.
Bereit bekannt waren 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [b, f]azepine, die am fünf ständigen Propylrest durch Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, l-Pyrrolidinyl-, l-Piperidinyl- oder 4-Alkyl-l-piDerazinylgruppen substituiert sind. Von diesen unterscheiden sich die neuen Verbindungen jedoch grundlegend, indem sie einen wesentlich komplexer gebauten basischen Rest aufweisen : Die spiranartige Verknüpfung eines Succinimidrestes mit einem Piperidinring führt zu Aminen bicyclischer Struktur. Ein charakteristisches Merkmal der vorliegenden Erfindung besteht also in der Herstellung von spiranartigen SuccinimidDerivaten des 10, ll-Dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepins.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie entfalten bei hypertonen Versuchstieren eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung, ohne den Blutdruck normotoner Tiere wesentlich zu beeinflussen. Ausserdem zeichnen sie sich durch für Antidepressiva charakteristische Eigenschaften aus, indem sie die durch Tetrabenazin bewirkte Ptosis und Katalepsie hemmen und die durch Adrenalin, Noradrenalin und Serotonin hervorgerufenen Effekte verstärken. In höheren Dosen wirken sie adrenolytisch.
Die sedativ-neuroleptischen Eigenschaften sind im Vergleich dazu wenig ausgeprägt. 5- [3- (2-Methyl- 1, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-propyl]-10, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepin zeichnet sich gegen- über bereits bekannten Dibenzazepin-Derivacen wie z. B. 5- (3 Dimethylaminopropyl) -1O, 1l-dihydro- 5H-dibenzo[b, f]azepin durch eine geringere Toxizität aus. Die neuen Verbindungen sollen deshalb in der inneren Medizin zur Behandlung der Hypertonie und in der Psychiatrie zur Behandlung psychotischer Erkrankungen, vor allem von Depressionen, Neurosen und psychosomatischer Störungen, verwendet werden. Sie werden vorzugsweise in Form ihrer physiologisch verträglichen, wasserlöslichen Salze verabreicht. Die mittlere Tagesdosis kann 10-200 mg betragen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können als Heilmittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichungen verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden die Wirkstoffe mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet ; man verwendet z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. Ausserdem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden ; die Schmelzpunkte sind nicht korrigiert.
EMI2.1
1 : 5- [3- (2-Methyl-l, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-propyl]-10, ll-dihydro-5H-di-benzo[b, f]azepin.
Eine Lösung von 2, 71 g 5- (3-Chlorpropyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepin (hergestellt durch Umsetzen von 1O, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f]azepin mit Natriumamid und l-Brom-3-chlorpropan) und 4, 55 g 2-Methyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-1, 3-dion (Smp. 67 ) in 50 ml abs. Toluol wird im Bombenrohr während 48 h auf 170 erhitzt. Man filtriert darauf den Rohrinhalt vom ausgefallenen Niederschlag ab und extrahiert das Filtrat viermal mit insgesamt 200 ml 10%iger Weinsäurelösung. Die vereinigten sauren Extrakte werden mit 40%iger Kaliumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt und die ausgefallene Base mit Methylenchlorid extrahiert.
Nach Trocknen der vereinigten Extrakte über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den dickflüssigen Rückstand in Äthanol und versetzt die Lösung mit der äthanolischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure. Die Lösung wird sodann auf ein Volumen von zirka 40 ml eingeengt und zur Kristallisation im Kühl-
EMI2.2
[3- (2-Methyl-l, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-methyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion in 50 ml Xylol wird im Bombenrohr während 48 h auf 170 und anschliessend noch während 18 h auf 2000 erhitzt. Man filtriert vom ausgefallenen Niederschlag ab, verdünnt das Filtrat mit 150 ml Benzol und schüttelt bis zur neutralen Reaktion mit Wasser aus.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50-700 abgedampft. Man löst den verbleibenden dickflüssigen Rückstand in Aceton und versetzt bis zur sauren Reaktion mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand einmal aus Aceton und einmal aus einem Gemisch von Methanol, Aceton und Äther umkristallisiert. Man erhält das reine 5-[3- (2, 4-Dimethyl-l, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan- 8-yl)-propyl]-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f]azepin-hydrochlorid vom Smp. 228-230 (Zers. ).
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Beispiel 3 : 5- [3- (2-Benzyl-l, 3-dioxo-2, 8-diazaspiro [4, 5] decan-8-yl)-propyl]-10, ll-dihydro-5H-di- benzo[b, f]azepin.
Eine Lösung von 7, 6 g 5- (3-Chlorpropyl)-10, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepin und 14, 4 g 2-Benzyl- 2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion in 40 ml Xylol wird während 48 h im Bombenrohr auf 1700 erhitzt. Man verdünnt den Rohrinhalt mit 150 ml Benzol, schüttelt die Lösung mit Wasser aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck bei 50-70 ab. Der Rückstand wird zur Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien im Hochvakuum fraktioniert. Nach Entfernung der bei 130-160'/10-3 mm Hg destillierenden Anteile wird der Destillationsrückstand an Aluminiumoxyd chromatographiert.
Man eluiert zuerst mit einem Gemisch Benzol/Petroläther 1 : 1 und darauf mit Benzol. Der nach dem Eindampfen des Benzoleluates verbleibende Rückstand wird in Aceton gelöst und mit einer äthanolischen Lösung der berechneten Menge Fumarsäure versetzt. Man dampft unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den
EMI3.1
Man verdünnt den Rohrinhalt mit 200 ml Benzol und schüttelt die Lösung bis zur neutralen Reaktion mit Wasser aus.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei 50-70 0 eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in Aceton und versetzt mit einer
EMI3.2
EMI3.3
<tb>
<tb> pro <SEP> Tablette
<tb> 5- <SEP> [3- <SEP> (2-Methyl-l, <SEP> 3-dioxo-2, <SEP> 8-diazaspiro <SEP> [4, <SEP> 5] <SEP> decan-8-yl)-propyl]- <SEP>
<tb> 10, <SEP> 11-dihydro-5H-dibenzo <SEP> [b, <SEP> f] <SEP> azepin-hydrogenfumarat <SEP> (Ver- <SEP>
<tb> bindung <SEP> von <SEP> Beispiel <SEP> l) <SEP> 0, <SEP> 0294 <SEP> g*) <SEP>
<tb> Dimethylsiliconöl <SEP> 0, <SEP> 0005 <SEP> g <SEP>
<tb> Magnesiumstearat <SEP> 0, <SEP> 0010 <SEP> g
<tb> Polyäthylenglykol <SEP> 6000.....................................
<SEP> 0, <SEP> 0015 <SEP> g
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> 0, <SEP> 0040 <SEP> g
<tb> Talk <SEP> 0, <SEP> 0050 <SEP> g
<tb> Maisstärke <SEP> 0, <SEP> 010 <SEP> g
<tb> Milchzucker <SEP> 0, <SEP> 1486 <SEP> g
<tb> 0, <SEP> 200 <SEP> g
<tb>
*) Entspricht 0, 025 g der freien Base.
Der Wirkstoff wird mit Magnesiumstearat, Polyäthylenglykol 6000, Polyvinylpyrrolidon, Talk, Maisstärke und Milchzucker vermischt. Das erhaltene Gemisch granuliert man mit in Wasser suspendiertem Dimethylsiliconöl und presst das getrocknete und zerkleinerte Granulat zu Tabletten. 100 g der Tablettenmasse ergeben theoretisch 500 Stück je zu 0, 2 g Gewicht und 25 mg Wirkstoff.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Spirosuccinimid-Derivate des 10, 1l-Dihydro-5H-dibenzo[b, f] azepins der allgemeinen Formel I : EMI3.4 worin R eine niedere Alkyl-oder Aralkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeuten, und ihrer Salze mit anorganischen und organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 worin RJ obige Bedeutung besitzt und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels mit einem 2, 8-Diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion der allgemeinen Formel III :EMI4.2 worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, erhitzt und die erhaltene Base gegebenenfalls durch Behandeln mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Salze überführt.2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allge- EMI4.35. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der allgemeinen Formel II 5-(3-Chlorpropyl)-10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepin und als Verbindung der allgemeinen Formel III 2-Äthyl-2, 8-diazaspiro[4, 5]decan-l, 3-dion verwendet.
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