AT267514B - Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate und ihrer Salze - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate und ihrer SalzeInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1 oder 2 steht und ihrer Salze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man a zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R obige Bedeutung besitzt und n für 1 steht, Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
oder
EMI1.3
worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erd- alkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid bei 0-50 C oxydiert, woraufhin man für den Fall, dass von Verbindungen der allgemeinen Formel III ausgegangen wurde,
die erhaltenen Oxydationsprodukte der allgemeinen Formel Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate und ihrer Salze
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
worin R obige Bedeutung besitzt, einer Wasserabspaltung unterwirft ; b zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R obige Bedeutung besitzt und n für 2 steht, Verbindungen der allgemeinen Formel II, III oder IV oder
EMI2.2
worin R obige Bedeutung besitzt, in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxyd oder mit Hilfe organischer Persäuren oxydiert, und die nach a oder b erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Ausführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I a, worin R obige Bedeutung besitzt und die einen Spezialfall der allgemeinen Formel I darstellt, gestaltet sich beispielsweise wie folgt :
Zu einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II in einem niederen Alkohol wie Methanol wird unter Rühren bei etwa 0 C eine verdünnte wässerige Alkali-oder Erdalkalimetaper- jodatlösung zugetropft und das Reaktionsgemisch noch ungefähr 2 h bei 0-30 C gerührt.
Nach Abfiltrieren von ausgefallenen anorganischen Salzen und Verdampfen des Lösungsmittels wird die wässerige Lösung des Rückstandes alkalisch gestellt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel Ia mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, extrahiert, nach bekannten Methoden isoliert, gereinigt und gegebenenfalls anschliessend mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt.
Die Oxydation kann, anstatt mit einer wässerigen Alkali- oder Erdalkalim. etaperjodatlösung, auch mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure, wie Perbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure oder mit der berechneten Menge Wasserstoffperoxyd ausgeführt werden. Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I a gelangt man auch, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel III wie oben beschrieben oxydiert und aus der entstandenen Verbindung der allgemeinen Formel IV anschliessend Wasser abspaltet. Die Wasserabspaltung erfolgt durch Behandeln, gegebenenfalls unter Erhitzen, mit starken Säuren, wie z. B. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Säureanhydriden oder mit Säurechloriden.
Die Ausführung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI2.3
worin R obige Bedeutung besitzt und die einen andern Spezialfall der allgemeinen Formel I darstellt, wird beispielsweise wie folgt durchgeführt :
Eine Lösung der zu oxydierenden Verbindung der allgemeinen Formel II, III, IV oder I a, worin R jeweils obige Bedeutung besitzt, in z. B. Eisessig wird bei etwa 0 C mit konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Zu dieser Lösung lässt man bei etwa 0-100 C, gegebenenfalls von ungefähr 0-650 C, eine etwa 35-gew.-%ige Wasserstoffperoxydlösung zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird zur Vervollständigung der Oxydation etwa 30 min bis mehrere Stunden bei ungefähr 20-100 C gerührt.
An-
<Desc/Clms Page number 3>
schliessend wird das Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung alkalisch gestellt, etwa mit einer wässerigen Lösung eines Alkalimetallhydroxyds oder mit Ammoniak, und die ausgeschiedene
Base mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes und Verdampfen des Lösungsmittels kann die Base direkt kristallisiert und/oder mit organischen oder anorganischen Säuren in geeignete Salze über- geführt werden.
Kommen als Ausgangsprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel III oder IV zur Anwendung, so verläuft die Oxydation unter gleichzeitiger Wasserabspaltung, so dass das gewünschte Endprodukt in einer Verfahrensstufe erhalten wird.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II und III sind bekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind basische, bei Raumtemperatur kristallisierte Verbindungen, die mit Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Säureadditionssalze bilden. Als Säuren kommen organische Säuren, wie Weinsäure, Methansulfonsäure usw., oder anorganische Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure in Frage.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke, für Antidepressiva charakteristische Wirkung aus, die sich am Tier u. a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anticholinergischen Effekten äussert.
Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist gering.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen vor allem des depressiven Formenkreises Verwendung finden ; ebenso können sie zur Therapie von psychosomatischen Störungen verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechender Arzneiform für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden sie mit anorganischen oder organischen pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tabletten und Dragées : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw., für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind nicht korrigiert.
Beispiel 1 : 9- (l-Methyl-3-pyrrolidinyliden)-thioxanthen-10-oxid (I, n = 1, R = Chug).
EMI3.1
metaperjodat in 30 ml Wasser zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 h bei 0'weitergerührt und dann filtriert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst und die wässerige Lösung mit 50-gew. -%iger Kalilauge alkalisch gestellt. Das ausgefallene Sulfoxid wird in Methylenchlorid aufgenommen und der nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand aus Cyclohexan und Äthanol umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 162-164 o.
EMI3.2
2 : 9- (l-Methyl-3-pyrrolidinyliden)-thioxanthen-10-oxid.metaperjodat in 35 ml Wasser.
Man rührt noch 2 h bei 50, filtriert dann und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird zuerst aus einem Aceton-Äthanol-Gemisch und dann aus Isopropanol umkristallisiert. 9- (l-Methyl-3-pyrrolidinyl)-9-hydroxythioxanthen-10-oxid (IV, R = Chug) schmilzt bei 164, 5-165, 5 .
EMI3.3
stand wird mehrmals aus Aceton umkristallisiert. Smp. 162-164 .
Beispiel 3 : 9- (1-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen-1O, 10-dioxid (I, n = 2, R = CHa).
Man versetzt eine Lösung von 16, 5 g 9- (1-Methyl-3-pyrrolidinyl) -9-hydroxythioxanthen (lU, R = Chus) in 120 ml Eisessig bei 00 mit 25, 4 g konzentrierter Schwefelsäure. Zu dieser Lösung lässt man bei 0 bis 10 12, 0 g 35-gew. -%ige Wasserstoffperoxydlösung, die mit einigen Tropfen Eisessig stabilisiert ist, zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird darauf 1 h ohne Erhitzen, wobei die Temperatur auf etwa 35 steigt, dann 1 h bei 1000 gerührt. Anschliessend giesst man das erkaltete Reaktionsgemisch in 700 ml Eiswasser, stellt die klare wässerige Lösung mit 30-gew.-% iger Natronlauge alkalisch und nimmt die
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EMI4.1
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Claims (1)
- EMI4.2 worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1 oder 2 steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R obige Bedeutung besitzt und n für 1 steht, Verbindungen der allgemeinen Formel.EMI4.3 oder EMI4.4 <Desc/Clms Page number 5> worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der s'özhiometrischen Menge Wasserstoffperoxid, bei 0-50 C oxydiert, woraufhin man für den Fall, dass von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgegangen wurde, die erhaltenen Oxydationsprodukte der allgemeinen Formel EMI5.1 worin R obige Bedeutung besitzt, einer Wasserabspaltung unterwirft ;b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R obige Bedeutung besitzt und n für 2 steht, Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III), (IV) oder EMI5.2 worin R obige Bedeutung besitzt, in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxyd oder mit Hilfe organischer Persäuren oxydiert, und die nach a oder b erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 1 steht, erhält, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (II) oder (III), worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali-oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge Wasserstoffperoxid bei 0-50 C oxydiert, woraufhin man für den Fall, dass von Verbindungen der allgemeinen Formel (III) ausgegangen wurde, aus den erhaltenen Oxydationsprodukten der allgemeinen Formel (IV), worin R obige Bedeutung besitzt, Wasser abspaltet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 2 steht, durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III), (IV) oder (I a), worin R obige Bedeutung besitzt, in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder mit Hilfe organischer Persäuren erhält.4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen- 10-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man 9- (1-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oxydiert.5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen- 10-oxid, dadurch gekennzeichnet, dass man 9- (1-Methyl-3-pyrrolidinyl) -9-hydroxythioxanthen in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oxydiert und das erhaltene 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyl) -9-hydroxythioxanthen-IO-oxid durch Behandlung mit starken Säuren einer Wasserabspaltung unterwirft. EMI5.37. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3 zur Herstellung von 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen- 10, 10-dioxid, dadurch gekennzeichnet, dass man 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oxydiert.8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 3 zur Herstellung von 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen- 10, 10-dioxid, dadurch gekennzeichnet, dass man 9- (I-Methyl-3-pyrrolidinyliden) -thioxanthen-IO-oxid in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oxydiert.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH505666A CH478837A (de) | 1966-04-06 | 1966-04-06 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-10,10-dioxid-Derivaten |
| CH505566A CH475281A (de) | 1966-04-06 | 1966-04-06 | Verfahren zur Herstellung von neuen Thioxanthen-10-oxid-Derivaten |
| CH94167 | 1967-01-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT267514B true AT267514B (de) | 1969-01-10 |
Family
ID=27172550
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT325767A AT267514B (de) | 1966-04-06 | 1967-04-05 | Verfahren zur Herstellung neuer Pyrrolidinderivate und ihrer Salze |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT267514B (de) |
| GR (1) | GR35753B (de) |
-
1967
- 1967-04-05 GR GR670135753A patent/GR35753B/el unknown
- 1967-04-05 AT AT325767A patent/AT267514B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GR35753B (el) | 1968-10-25 |
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