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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rl eine Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren.
Erfindungsgemäss kann man zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihren Säureadditionssalzen gelangen, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin Rl und Ri obige Bedeutung haben, mit Wasserstoffperoxyd oxydiert und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls anschliessend auf an sich bekannte Weise durch Reaktion mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Oxydation mit Wasserstoffperoxyd wird zweckmässigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in niederen aliphatischen Alkoholen, bei einer Tem-
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peratur zwischen dem Gefrierpunkt des Lösungsmittels und Zimmertemperatur durchgeführt. Vorteilhafterweise werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II in Form ihrer Salze mit starken organischen oder anorganischen Säuren verwendet.
Eine bevorzugte Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel II in Äthanol bei etwa OOC eine konzentrierte Lösung von Wasserstoffperoxyd in Äthanol oder wässerigem Äthanol zutropft. Nach Beendigung der Reaktion werden die Verbindungen der allgemeinen Formel I auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Umkristallisieren oder Chromatographie, aus dem Reaktionsgemisch isoliert, gereinigt und gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze mit organischen oder anorganischen Säuren übergeführt.
DieAusgangsverbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise durch Reaktion von Verbindungen der allgemeinen Formel :.
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worin Rl undR obige Bedeutung haben und Hal für Chlor oder Brom steht, mit 4-Hydroxypiperidin in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel und zweckmässigerweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels oder eines Überschusses von 4-Hydroxy-piperidin erhalten werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Phenothiazinderivate der allgemeinen Formel I sind basische, bei Raumtemperatur kristalline oder ölige Substanzen, die mit anorganischen oder organischen Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Salze bilden. Zur Salzbildung können unter anderem die folgenden Säuren verwendet werden :
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Fumarsäure, Gallussäure, Hexahydrobenzoesäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Benzolsulfonsäure und Naphthalin-l, 5-disulfonsäure.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sowie ihre Salze mit therapeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren zeichnen sich durch eine besonders starke kataleptische Wirkung aus und sollen daher vor allem zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen Verwendung finden.
Die täglich zu verabreichende Menge soll 10 - 500 mg betragen.
Die Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z. B. für Tablette und Dragees :
Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerin, pflanzliche Öle u. dgl. ; für Suppositorien : natürliche oder gehärtete Öle und Wachse u. a. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten.
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Die Schmelzpunkte sind korrigiert.
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: 3-Methylsulfinyl-10- [3- (4-hydroxy-piperidyl-l)-propyl-l]-phenothiazin.- piperidin, 32, 2 g fein pulverisiertem Kaliumcarbonat und 250 ems Xylol wird während 20 h bei 1800 Ölbadtemperatur unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird vom Anorganischen abfiltriert und das Filtrat mit 300 ces 15%figer wässeriger Weinsäure extrahiert. Der Weinsäureextrakt wird
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mit 100 cm3 Benzol ausgewaschen, mit 75 cm3 konz. Natronlauge phenolphthalein-alkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 350 cm3 Benzol aufgenommen. Die Benzollösung wird mit 100 cm3 Wasser gewaschen, über Pottasche getrocknet, filtriert und eingeengt.
Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert und die bei 0, 01 mm Quecksilber von 240 bis 2420 übergehende Hauptfraktion aufgefangen. Nach zweimaligem Kristallisieren des Destillats aus je 400 cm3 Aceton erhält man das reine
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der so erhaltenen Lösung des Hydrochlorids tropft man bei 00 Innentemperatur unter Rühren während 2 h eine Lösung von 2,74 g 35, 4 gew. -%igem Wasserstoffperoxyd in 10 cm2 abs. Äthanol hinzu. Nach 1 h weiteren Rührens bei 00 wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Eindampfrückstand in 100cm'Wasser gelöst.
Die Lösung wird mit 25 cm3 3n Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt und die ausgeschiedene Base in 125 cm'Chloroform aufgenommen, die Chloroform-Lösung mit 50 cm3 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. 11, 77 g des verbleibenden Eindampfrückstandes und 4, 86 g Benzolsulfonsäure werden in 70 cm3 siedendem abs. Äthanol gelöst und die Lösung 24 h bei 00 auskristallisieren gelassen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus je 55 cm3 abs. Äthanol erhält man das reine 3-Methylsulfinyl-10- [3- (4-hydroxy-piperidyl-l)-propyl-l]-pheno- thiazin-benzosulfonat, welches l Mol Kristallalkohol enthält, mit dem Smp. 105-1070, sint. bei 950.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinen der allgemeinen Formel :
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worin Rl eine niedere Alkylgruppe mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen und R Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und ihren Säureadditionssalzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel :
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