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Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Chinazolin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin die gestrichelte Linie eine fakultative Bindung darstellt und worin R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe, R2 Wasserstoff oder ein Halogenatom und R Wasserstoff, ein Halogenatom oder eine Sulfamylgruppe bedeuten, sowie von deren Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel H :
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worin R, R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Base der allgemeinen Formel III :
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in der R4 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, umsetzt, eine so erhaltene Verbindung der Formel I, in welcher das Stickstoffatom in l-Stellung mit dem benachbarten Kohlenstoffatom des Heterocyclus durch eine Doppelbindung verbunden ist, gegebenenfalls reduziert und erwünschtenfalls die Chinazolone der Formel I in ihre Salze überführt.
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welche nicht isoliert zu werden brauchen.
DurchEinwirken einer Base der Formel III auf eine Verbindung der Formel II wird der Oxazepin-Ring durch Aminolyse unter Bildung eines Säureamid der allgemeinen Formel IV :
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zunächst eine Alkoholyse unter Bildung eines Esters der allgemeinen Formel V :
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in der R, R und R die oben gegebene Bedeutung haben und R eine niedere Alkoxygruppe darstellt, er folgt, worauf erst das Amid IV entsteht. Sodann spaltet das Säureamid der Formel IV unter Ringschlul Wasser ab und geht in ein Produkt der Formel VI :
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über.
Wie erwähnt, werden normalerweise die als Ausgangsmaterial eingesetzten 4, I-Benzoxazepin-2, 5.
- (lH, 3H)-dione der Formel II ohne Isolierung der intermediär entstehenden Verbindungen der Formeln IV und V unmittelbar in die Chinazolone der Formel VI übergeführt. Die Zwischenprodukte der Formeln IV und V können jedoch auch einzeln isoliert und stufenweise in die gewünschten Endverbindungen übergeführt werden.
Vorzugsweise lässt man die Basen der Formel III in Gegenwart eines niederen Alkanols bei Raumtemperatur oder bei höherer oder tieferer Temperatur auf die Ausgangsverbindungen der Formel II einwirken.
Bei Anwendung erhöhter Temperaturen ist zu beachten, dass keine Verluste an eingesetztem Amin durch Verdampfen entstehen. Als niedere Alkanole werden vorzugsweise Methyl- oder Äthylalkohol eingesetzt, Falls erforderlich, können zur Verbesserung der Löslichkeit der Reaktionspartner zusätzlich noch andere organische Lösungsmittel, z. B. Ketone, wie Aceton oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, zugesetzt werden.
Die Überführung der primär entstehenden 3, 4-Dihydro-2- (a-hydroxyalkyl) 4-chinazolone der For- mel VI in 2- (a-Hydroxyalkyl) -l, 2,3, 4-tetrahydro-4-chinazolone der Formel VII :.
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erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids, z. B. in Gegenwart von Natriumborhydrid.
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Die Verbindungen der Formel I haben sauren Charakter und bilden z. B. mit Basen der Elemente der I., II. und III. Hauptgruppe des periodischen Systems leicht die entsprechenden Metallsalze.
Die Verfahrensprodukte sind pharmakologisch wirksam. Sie haben unter anderem diuretische, bronchodilatbrische und hypotensive Eigenschaften. Die erfindungsgemäss herstellbaren Chinazolone der Formel I können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche die Wirkstoffe und ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyäthylenglykole, Vaseline usw., enthalten. Diese pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabiliserungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : 5, 5 g 4, l-Benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H)-dion werdeninderHitzeinlOOOmlMethyl- alkohol gelöst. Die Lösung wird mit Ammoniak gesättigt und bleibt einige Tage bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird die Lösung auf ein kleines Volumen konzentriert. Das sich kristallin abscheidende 2-Hydroxymethyl-4- (3H)-chinazolon wird aus Methylalkohol umkristallisiert. Es schmilzt unscharf bei 214 C unter Zersetzung.
Beispiel 2 : 3 g 4, 1-Benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H) -dion werden in der Hitze in 300 ml Methylalkohol gelöst und anschliessend mit Methylamin gesättigt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen. Der nach Abdampfen der Lösung zurückbleibende Rückstand wird in Methylenchlorid aufgenommen. Das zurückbleibende 2-Hydroxymethyl-3-methyl-4- (3H) -chinazolon schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 153-154 C.
Beispiel 3 : Eine Lösung von 9 g d, 1-3-Methyl-4,1-benzoxazepin-2,5-(1H,3H)-dion in 1000 ml Methylalkohol wird mit wasserfreiem Ammoniak gesättigt und bleibt 1 Woche bei Raumtemperatur ste-
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dem Umkristallisieren aus Aceton bei 190-191 C.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 8, 5 g d, 1-3-Methyl-4, 1-benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H)-dion in 500 ml Methylalkohol wird mit Methylamin gesättigt und bleibt über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der nach Abdampfen der Lösung hinterbleibende Rückstand besteht aus N- (2-Hydroxypropionyl)-anthranilsäure- - N-methylamid, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 166-168 C schmilzt. 4 g dieses Anthranilsäureamids werden 1 h im Vakuum bei 1800C erhitzt. Die entstehende Schmelze wird aus Wasser umkristallisiert. Das reine 2- (l-Hydroxyäthyl)-3-methyl-4- (3H)-chinazolon schmilzt bei 63, 5-65, 5 C.
Beispiel 5 : Eine Suspension von 8 g 7-Chlor-4, 1-benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H)-dion in 1000 ml Methylalkohol wird mit Ammoniak gesättigt und bleibt 1 Woche lang bei Raumtemperatur stehen. Das sich nach Einengen der Lösung abscheidende 6-Chlor-2-hydroxymethyl-4- (3H)-chinazolon wird aus Methylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 2500C unter Zersetzung.
Beispiel 6 : Eine Suspension von 6 g 7-Chlor-4, l-benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H) -dion in 1000 ml Methylalkohol wird mit Methylamin gesättigt und bleibt 1 Woche bei Raumtemperatur stehen. Das sich
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(3H)-chinazolon- dion in 300 ml Methylalkohol wird mit Methylamin gesättigt und bleibt einige Tage bei Raumtemperatur stehen. Das nach dem Abdampfen zur Trockne zurückbleibende d, 1-6-Chlor-2- (1-hydroxyäthyl)- - 3-methyl-4- (3H)-chinazolon wird aus Aceton umkristallisiert und schmilzt bei 123-125, 5 C.
Beispiel 9 : Eine Suspension von 10 g 8-Chlor-7-sulfamyl-4, l-benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H)-dion in 1000ml Methylalkohol wird bis zur vollständigen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt und anschliessend mit Ammoniak gesättigt. Die Lösung bleibt über Nacht stehen und wird anschliessend im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Das sich kristallin abscheidende 7-Chlor-3, 4-dihydro-2-hydroxymethyl- .-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol bei 2600C unter Zersetzung.
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Eine Lösung von 8,7 g 7-Chlor-3, 4-dihydro-2-hydroxymethyl-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid i 400 ml absolutem Tetrahydrofuran wird nach und nach mit 1, 1 g Natriumborhydrid versetzt. Anschlie ssend wird dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 4 g Aluminiumchlorid in 120 ml absolutem Tetrahy drofuran zugesetzt. Das Gemisch wird nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung noch 2 h am Rückflu erhitzt und bleibt über Nacht stehen. Nach allmählicher Zugabe von 120 ml Wasser wird das Reaktions gemisch mit ungefähr ln-Salzsäure sauer gestellt. Das Tetrahydrofuran wird anschliessend abgetrieber Das sich abscheidende d, l-7-Chlor-2-hydroxymethyl-4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-chinazolin-sulfon amid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es schmilzt bei 240 - 2450C unter Zerset zung.
Beispiel 10 : Eine Suspension von 10 g 8-Chlor-7-sulfamyl-4, l-benzoxazepin-2, 5- (lH, 3H)-dio in 1000 ml Methylalkohol wird auf dem Dampfbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt und anschliessen mit Methylamin gesättigt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen. Das sich nach Einengen de Lösung auf ein kleines Volumen kristallin abscheidende 7-Chlor-3, 4-dihydro-2-hydroxymethyl-3-me thyl-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid wird aus Methylalkohol umkristallisiert und schmilzt bei 218 bi ! 220 C.
2,3 g dieses Chinazolin-Derivates werden in eine Lösung von 1, 03 g Aluminiumchlorid in 350 rn absolutem Äthylenglykol-dimethyläther eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 1, 4 Natriumborhydrid bei Raumtemperatur 1 h gerührt und anschliessend auf 850C erhitzt. Das Gemisch wiss nach dem Abkühlen nach und nach mit 40 ml Wasser und anschliessend mit verdünnter Salzsäure versetzt Die entstehende saure, klare Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird in Wasser aufge
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getrocknet. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Hexan bei 23 : bis 237, 5 C.
Beispiel 11 : Eine Suspension von 5 g d, l-8-Chlor-3-methyl-7-suIfamyl-4, l-benzoxazepin
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ssend zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer Aluminium oxydsäule adsorbiert. Das 7-Chlor-3, 4-dihydro-2- (1-hydroxyäthyl)-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid lässi sich mit einem Gemisch von Methylalkohol-Benzol (1 : 9) eluieren. Das Chinazolin-Derivat schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 242-244 C. Durch Eluieren der Säure mit Äthylacetat.
Benzol (1 : 9) lässt sich 4-Chlor-N- (2-hydroxypropionyl)-5-sulfamyl-anthranilsäure-methylester isolie. ren, der nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceton und Petroläther bei 263, 5-265 C schmilzt. Der Ester kann durch Behandlung mit Methylamin in methylalkoholischer Lösung in 7-Chlor-
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3, 4-dihydro-2- (1-hydroxyäthyl)-3-methyl-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid übergeführtäthyl)-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid hergestellt werden.
Beispiel 12 : Eine Suspension von 7, 5g d,1-8-Chlor-3-methyl-7-sulfamyl-4,1-benzoxazepin - 2, 5- (lH, SH) -dion in 500 ml Methylalkohol wird auf dem Dampfbad bis zur vollständigen Lösung erwärmt und anschliessend mit Methylamin gesättigt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen unc wird im Vakuum eingedampft. Das kristallin ausfallende 7-Chlor-3,4-dihydro-2-(1-hydroxyäthyl)-3-me thyl-4-oxo-6-chinazolin-sulfonamid wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Es schmilzt bei 23 ( bis 232oC.
2,4 g dieses Chinazolin-Derivates werden zu einer gekühlten Lösung von 1, 03 g Aluminiumchloric in 250 ml absolutem Äthylenglykol-dimethyläther zugesetzt. Nach Zugabe von 1, 4 g Natriumborhydric wird das Reaktionsgemisch 1 h bei Raumtemperatur und anschliessend eine weitere Stunde bei 850C gerührt. Nach dem Abkühlen werden nach und nach 40 ml Wasser und anschliessend wässerige Salzsäure zugesetzt. Die saure, vollständig klare Lösung wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird, in Benzol gelöst, an einer Aluminiumoxydsäule adsorbiert. Das d, l-7-Chlor-2- (1-hydroxyäthyl)-3-methyl- - 4-oxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-6-chinazolin-sulfonamid kann durch Eluieren mit einem Gemisch von Me thylalkohol/Benzol (1 : 9) isoliert werden.
Die Verbindung schmilzt bei 250-251, 5 C.
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