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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen l-tert. -Aminoalkyl-2- phenylamino-benzimidazolen der allgemeinen Formel :
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worin A einen Alkylenrest, insbesondere einen niederen Alkylenrest, wie Äthylen, und R eine Nieder-tert.-aminogruppe, z. B. eine Alkyleniminogruppe, die gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochen sein kann, wie eine Piperidino-, Piperazino-, Pyrrolidino-, Morpholinooder Thiomorpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, deren Niederalkylreste 1-6 Kohlenstoffe aufweisen und worin Rl und R3 Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy,
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wie Alkyl, Aralkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Benzyl, Carboäthoxymethyl oder insbesondere für einen Acylrest, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Carbalkoxy, steht, und von ihren Salzen.
DieneuenVerbindungensindsehrgutanalgetisch wirksam und hemmen polysynaptische Reflexe ; sie können dementsprechend als Analgetika und Muskelrelaxantia Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel
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worin Rl die angegebene Bedeutung hat, R2 einen Acylrest, insbesondere Nieder-alkanoyl,
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azol und ihre Salze.
Die neuen Benzimidazole werden, in an sich bekannter Weise, dadurch erhalten, dass der Benzimidazolring durch Ringschluss, ausgehend von 2- (R"-NH)-Anilinen oder ihren entsprechend N-substituierten Derivaten gebildet wird, wobei R" die oben genannte Gruppe R-A-oder einen in diese überführbaren Rest, z B. eine Hydroxyalkylgruppe, darstellt. Der in die Gruppe-R-A überführbare Rest wird dann nachträglich in diese Gruppe übergeführt, im Falle der Hydroxyalkylgruppe z. B. durch Chlorierung und Umsetzung mit einem Amin. So kann man z. B. ein tert.-Aminoalkyl-aminoanilin mit Phenylcarbamidsäureabkömmlingen, wie Diphenylharnstoffen oder -thioharnstoffen bzw. ihren Derivaten, wie S-substituierten Isothioharnstoffen, der mit Diphenylcarbodiimiden direkt oder stufenweise ringschliessen.
Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsund bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
In den Verfahrensprodukten kann eine sekundäre Aminogruppe in 2-Stellung alkyliert, aralkyliert, acyliert oder carbalkoxyliert werden.
Es können auch Substituenten in den Phenylresten durch andere Gruppen ersetzt, wie z. B. eine Hydroxygruppe in eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe, wie eine Niederalkoxygruppe oder eine Nitrogruppe in eine Aminogruppe und diese in ein Halogenatom übergeführt werden.
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Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können durch Umsetzung mit anorganischen Basen die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphor- säure. Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propion- säure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Lysin, Leucin, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykol, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1: 10,3 g 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-anilin werden mit 8, 5 g Diphenylcarbodiimid vermischt, wobei eine exotherme Reaktion stattfindet. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch für 20 Minuten auf 2000 erhitzt, abgekühlt, in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit Ammoniak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung mit Soda gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei des1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-phenylaminobenzimidazol der Formel :
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als dickes Öl vom Kp. 180-190 (0, 06 Torr) erhalten wird.
Durch Lösen der Base mit Äthanol und Versetzen mit der berechneten Menge Salzsäure in Äthanol erhält man das Hydrochlorid vom F. 235-2370.
Nach demselben Verfahren lässt sich aus 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-nitro-anilin und Diphenylcarbodiimid das l- (ss-Diäthylamino-
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winnen.
Beispiel 2 : 8, 5g 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)- anilin werden mit 12, 1 g S-Methyl-sym-diphenylisothioharnstoff vermischt und zwei Stunden auf 150 erhitzt, wobei sich abspaltendes Anilin zum Teil abdestilliert wird. Das Reaktionsprodukt wird in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung filtriert, mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Soda gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert, wobei das
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Diäthylamino-äthyl) - 2 - phenylamino - benz-(0, 08 Torr) erhalten wird, dessen Hydrochlorid bei 235-237 schmilzt.
In gleicher Weise lässt sich aus 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-nitro-anilin und S-Methyl-
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winnen.
Unter Einhaltung der gleichen Arbeitsvorschrift erhält man aus 2- (ss-Diäthylamino-äthyl- amino)-anilin und S-Methyl-sym-di- (p-methoxy- phenyl)-isothioharnstoff das 1- (ss- Diäthylamino- äthyl)-2- (p-methoxy-phenyl-amino)-benzimidazo] der Formel :
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(ss-Diäthylamino-äthyl-ami-amino)-benzimidazol der Formel :
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dessen Hydrochlorid bei 197-198 schmilzt.
Analog lässt sich auch durch Umsetzung von
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haltung der gleichen Arbeitsbedingungen 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxyphenyl-amino)-5-nitro-benzimidazol der Formel :
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welches eine kristallisierte Verbindung mit einem F. 124-125 darstellt, deren Hydrochlorid bei 195-196 schmilzt.
Wendet man die gleiche Arbeitsweise bei der Umsetzung von 2-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-5- chloranilinmitS-Methyl-sym-di- (p-äthoxyphenyl)isothioharnstoff an, so erhält man das l- (ss- Diäthylamino-äthyl)-2- (p-äthoxyphenyl-amino)-5- chlorbenzimidazol der Formel :
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dessen Hydrochlorid bei 166-170 schmilzt.
Der als Ausgangsmaterial verwendete S-Methyl-
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gendermassen hergestellt werden : 98, 4 g p-Anisidin, 60 g Schwefelkohlenstoff und 4 g Schwefel werden in 400 ml Alkohol 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Aus der eingeengten Alkohollösung kristallisiert der sym-di- (p-Methoxyphenyl)-thioharnstoff vom F. 183 bis 184 .
10, 2 g dieser Verbindung werden in 100 ml Aceton gelöst, tropfenweise unter Rühren bei Raumtemperatur mit 5, 7 g Dimethylsulfat versetzt und 4 Stunden am Rückfluss gekocht.
Das eingedampfte Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser versetzt, mit Soda alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat eingeengt, wobei der S-Methyl-sym- di- (p-methoxyphenyl)-isothioharnstoff vom F.
74-760 auskristallisiert.
Ausgehend von Phenethidin und Schwefelkohlenstoff erhält man in gleicher Weise den sym-di- (p-Äthoxy-phenyl)-thioharnstoff vom F. 170 . Sein S-Methylderivat schmilzt bei 93 bis 950.
Beispiel 3 : 9 g 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-äthoxyphenyl-amino)-5-nitro-benzimidazol werden in 50 ml Eisessig gelöst und mit 3, 23 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung wird 3 Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Soda gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand schmilzt
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nitro-benzimidazol der Formel :
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dar. Bei der Behandlung der methanolischen Lösung der Base mit der berechneten Menge
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imidazol der Formel :
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dessen Hydrochlorid bei 198-199 schmilzt.
Beispiel 4 : Eine Mischung von 22, 1 g 2- (ss-Diäthylamino-äthylamino)-5-methyl-anilin und 33, 5 g S-Methyl-sym-di-(p-äthoxyphenyl)isothioharnstoff wird 10 Stunden auf 150-160 erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung filtriert, mit Essigester gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Äther aufgenommen.
Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und im Kugelrohr destilliert, wobei das 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-phenylamino)- 5-methyl-benzimidazol der Formel :
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als dickflüssiges Öl vom Kp. 220-2300/0, 01 Torr erhalten wird, dessen Dihydrochlorid als Monohydrat bei 116-117 schmilzt.
Beispiel 5 : 10, 6 g l- (ss-Diäthylamino-äthyl)- 2- (p-äthoxy-phenylamino)-5-methyl-benzimidazol werden in 65 ml Eisessig gelöst und mit 4, 2 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Soda gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der schwach braune, ölige Rückstand
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dar. Bei der Behandlung der alkoholischen Lösung der Base mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure erhält man das kristalli-
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Reaktionsgemisch wird in 2-n.
Salzsäure gelöst, die Lösung filtriert, mit Essigester gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Soda und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol-Chloroform-Äther umkristallisiert und man erhält das 1-(ss-Piperidino-äthyl)-2-(p-äthoxy-phenyl-amino)-5-nitro-benzimidazol der For-
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vom F. 163-166 .
Durch Umsetzen der alkoholischen Lösung der Base mit der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure erhält man das Hydrochlorid vom F. 165-169 .
Beispiel 7 : 3 g 1-(ss-Piperidino-äthyl)-2- (p - äthoxy - phenylamino) - 5 - nitro - benzimidazol werden in 20 ml Eisessig gelöst und mit 1, 3 ml Acetanhydrid behandelt. Die Mischung wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in Eiswasser gegossen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Soda und Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand wird aus Essigester-Petrol- äther umkristallisiert, wobei das l- (ss-Piperidino-
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erhalten wird.
Beispiel 8: 14,5 g 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)- 2-phenylamino-benzimidazol werden in 40 ml Eisessig mit 7, 05 ml Acetanhydrid während 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit
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Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base mit Chloroform extrahiert. Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird eingedampft.
Das so erhaltene 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (N-phenyl-N-acetyl-amino)-benzimidazol der Formel :
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/0, 2methoxy-phenylamino)-5-nitro-benzimidazol erhält man, unter Einhaltung der gleichen Arbeits-
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gleicher Weise 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(Nphenyl-N-acetyl-amino)-5-nitro-benzimidazol der Formel :
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als dickflüssiges Öl, dessen Hydrochlorid bei 219-2200 schmilzt.
Beispiel 9: 10,7 g 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)- 2-phenylamino-benzimidazol werden in 50 ml Propionsäure mit 6, 75 g Propionsäureanhydrid 6 Stunden auf 1200 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wirddaraufimVakuumeingedampft, derRückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformlösung wird einge-
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(ss-Diäthylamino-phenyl)-N-propionyl-amino]-benzimidazol der Formel :
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übergeführt1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-phenylamino-5nitro-benzimidazol kann, unter Einhaltung der
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Beispiel 10 :
15 g 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)- 2-(p-äthoxy-phenyl)-5-nitro-benzimidazol werden in einem Gemisch bestehend aus 10, 2 g Ameisen-
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säure und 24, 6 g Acetanhydrid, das vorher 2 Stunden auf 600 erhitzt wurde, gelöst und das Reaktionsgemisch 6 Stunden bei 600 gehalten. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand mit einem Gemisch aus 100 ml Äther und 25 ml wässerigem Natriumcarbonat durchgeschüttelt, bis alles in Lösung geht. Der Ätherextrakt wird getrocknet und auf 15 ml eingedampft.
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(ss-Diäthyl-amino]-5-nitro-benzimidazol der Formel :
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das bei 1020 schmilzt. Das Hydrochlorid dieser Base schmilzt bei 225-228 o.
Beispiel 11 : Analog der in Beispiel 16 bebeschriebenen Arbeitsweise lässt sich aus 8 g 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-phenyl- amino)-5-nitro-benzimidazol, 0, 53 g Natriumhydrid und 2, 03 g Propionylchlorid in Dioxan-
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imidazol der Formel :
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das als freie Base bei 113-115 und in Form des Hydrochlorids bei 230-2350 schmilzt, herstellen.
Beispiel 12 : Analog der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise wird aus 12 g
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(p-äthoxy-phenyl-mel :
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das in Form des Hydrochlorids bei 249-250 schmilzt, hergestellt.
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und 3, 3 g Chlorameisensäure-äthylester in Dioxanlösung das 1-(ss-Diäthylamino-äthyl)-2-[N-(p-äthoxy-phenyl) -N-carbäthoxy-amino]-5-nitro-benzimidazol der Formel :
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gewinnen, das in Form des Hydrochlorids bei 196-197 schmilzt.
Beispiel 14 : Analog der in Beispiel 16 beschriebenen Arbeitsweise lässt sich aus 12 g l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-äthoxy-phenylamino) -5-nitro-benzimidazol,0,8gNatriumhydrid und 6 g Bromessigester in Dioxanlösung das
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(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- [N- (p-äthoxyphenyl)-Beispiel 15 : Analog der in Beispiel 16 beschriebenen Verfahrensweise lässt sich aus
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(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-äthoxy-phenyl-mel :
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gewinnen, das in Form des Dihydrochlorids bei 196-198'schmilzt.
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mit 0, 8 g Natriumhydrid versetzt und die tiefblaue Lösung so lang unter Rühren auf 60 erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung praktisch aufgehört hat.
Nun werden bei dieser Temperatur 5, 3 g Äthyljodid, gelöst in 5 ml Dioxan, eingetropft und das Reaktionsgemisch eine halbe Stunde bei 100'gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum verdampft wird. der Rückstand wird in 30-40 ml Äther aufgenommen, die ätherische Lösung im Eisschrank stehen gelassen, vom auskristallisierten Ausgangsmaterial abfiltriert, mit 9, 5 ml 3, 12-n. alkoholischer Salzsäure versetzt und bis zur Trockne eingedampft. Das so gewonnene Hydrochlorid
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(ss-Diäthylamino-äthyl)-2- [N- (p-äthoxy-Formel :
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wird zur Reinigung aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt bei 178-179 o.
Beispiel 17 : 9 g 2- (ss-Dimethylamino-äthylamino)-anilin und 12, 1 g S-Methyl-di- (p-äthoxy- phenyl) -isothioharnstoff werden miteinander 3 Stunden auf 1600 erhitzt, wobei entstehendes Methylmercaptan abgeleitet wird. Das Reaktionsprodukt wird in 2-n. Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformlösung gibt, nach Eindampfen aus Aceton- Äther-Pentan, 1-(ss-Dimethylamino-äthyl)-2-(p- äthoxy-phenyl-amino)-benzimidazol der Formel :
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stehendes Methylmercaptan abgeleitet wird. Das Reaktionsprodukt wird in 2-n.
Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen, mit Ammoniak alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die mit Sodalösung
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(ss-Dimethylamino-äthyl)-2- (p-Formel :
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vom F. 153-154 o. Das Hydrochlorid schmilzt bei 240-241 .
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Acetanhydrid während 12 Stunden am Rückfluss gekocht, eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformlösung gibt nach Eindampfen aus Äther l- (ss-Dimethylamino-äthyl)-2-[N-(p-äthoxy-phenyl) -N-acetyl-amino]-5-nitro-benzimidazolder Formel :
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vom F. 137-138 o. Das Hydrochlorid schmilzt bei 199-200 .
Beispiel 20 : 5 g 1-(ss-Dimethylamino-äthyl)- 2-(p-äthoxy-phenylamino)-benzimidazol werden in 50 ml Eisessig mit 2, 15 ml Acetanhydrid während 12 Stunden gekocht, eingedampft, der Rückstand in Wasser aufgenommen, mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt und die freigesetzte Base in Chloroform aufgenommen. Die mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat
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