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Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazol
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 1- (Nieder-tert. -amino-nieder- alkyl)-2-benzyl-benzimidazolen der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Nieder-tert.-aminogruppe und X Sauerstoff oder
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für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihrer Salze.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A Äthylen und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino-, Piperazino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Di-niederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin Alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Propyl und in erster Linie die Äthylgruppe, bedeutet und worin X, Ri und R2 die angegebene Bedeutung haben, und ihrer Salze.
Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel :
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worin X die oben angegebene Bedeutung hat und alkyl für eine Niederalkylgruppe steht und worin einer der Reste R und Ru für Methyl und der andere für Wasserstoff oder Methyl steht, wie
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midazol, und ihre Salze.
Die neuen Benzimidazole werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. Eine Verfahrensweise besteht darin, dass man in die 1-Stellung von 2-Benzyl-5- und bzw. oder -6-niederalkylbenzimidazolen, die in p-Stellung des Benzylrestes eine Alkyloxy- oder Alkylmercaptogruppe aufweisen, direkt oder stufenweise den Nieder-
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und bzw. oder 6-niederalkyl-benzimidazol mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-A-R'umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und R'eine tert. Aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin.
Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren, oder organischer Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure. Die Einführung wird vorzugsweise vorgenommen in Gegenwart von Kondensationsmitteln, insbesondere solchen, die mit den 2-Benzyl-benzimidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Na-
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amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Benzimidazole.
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Die verfahrensgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs- und bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig, bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt.
Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer
Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodanwasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol-oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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am Rückfluss gekocht, bis keine Ammoniakentwicklung mehr feststellbar ist. Darauf werden bei 60-70 8, 2 g Chloräthyl-diäthylamin langsam eingetropft und weitere 16 Stunden bei derselben Temperatur gerührt. Durch Zutropfen von Alkohol wird restliches Natriumamid zerstört, das eingedampfte Reaktionsgemisch in ver- dünnter Salzsäure aufgenommen, vom nicht umgesetzten Ausgangsmaterial abfiltriert, das Filtrat nach Extraktion mit Äther mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert.
Der mit Sodalösung gewaschene und über Magnesiumsulfat getrocknete Chloroformextrakt gibt nach Eindampfen rohes l- (ss-Diäthyl- amino-äthyl) -2- (p-äthoxy-benzyl) -5, 6- dimethyl- benzimidazol. Durch Lösen in Alkohol und Zugabe der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure wird das kristallisierte Hydrochlorid vom F. 167-1680 erhalten.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 2- (p- Äthoxy-benzyl)-5, 6-dimethyl-benzimidazol kann wie folgt erhalten werden :
Das Iminoäther-hydrochlorid der p-Äthoxy-
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5 gSalzsäure bei -10 0, Stehenlassen bei 25'während 16 Stunden und Eindampfen im Vakuum, wird mit 13, 6 g 2-Amino-4, 5-dimethyl-anilin in 100 ml Chloroform während 16 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in Sodalösung aufgenommen und das ausgeschiedene 2- (p-Äthoxy-benzyl)-5, 6-dimethyl-benimidazol abgenutscht. Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt es einen F. von 205 bis 206 .
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel :
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worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Niedertert.-aminogruppe und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten und worin einer der Reste R und R2 für einen Niederalkylrest und der andere für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- Benzyl-5- und bzw.
oder -6-niederalkyl-benzimi- dazol, das in p-Stellung des Benzylrestes eine Alkyloxy- oder Alkylmercaptogruppe aufweist, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR'direkt oder stufenweise umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und R'eine Nieder-tert.-aminogruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.