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Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von l- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2- (p-halogenbenzyl)-benzimidazolen der Formel :
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Salze. Aus den Salzen kann in an sich bekannter Weise die freie Base gewonnen werden. Von letzterer lassen sich durch Umsetzung mit Säuren, die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Rhodan- wasserstoffsäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.
Die Erfindung umfasst auch diejenigen Ab- änderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht, und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt.
Die neuen Verbindungen können als Arznei- mittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder iopicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.
Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragées, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in dem folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel : Aus 15, 2 g p-ChJorbenzylcyanid und 5, 8 cm3 absolutem Äthanol, gelöst in 100 cm3 absolutem Chloroform, durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas bei-10 in üblicher Weise hergestelltes Iminoäther-hydrochlorid wird roh in 100 cm3 Chloroform gelöst und mit 20, 7 g o-(ss-Diäthylamino-äthylamino)-anilin 14 Stunden am Rückfluss gekocht. Das Chloroform wird abgedampft, der Rückstand in 2-n. Salzsäure aufgenommen, mit Äther extrahiert und die salzsaure Lösung mit wässerigem Ammoniak alkalisch gestellt. Dann extrahiert man mit Chloroform, wäscht den Extrakt mit Sodalösung, trocknet ihn über Magnesiumsulfat und dampft ihn ein.
Man erhält so das 1- ( -Diäthylamino-
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Sein Hydrochlorid, gewonnen durch Versetzen der alkoholischen Lösung der Base mit alkoholischer Salzsäure, Einengen der Lösung und Kristallisation aus Alkohol-Aceton, kann in zwei Modifikationen, schmelzend bei 185-187'bzw.
199-2000, erhalten werden. Das saure Oxalat, hergestellt aus äquivalenten Teilen Oxalsäure und Base durch Kristallisation aus MethanolAceton, schmilzt bei 184-186.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung der neuen 1- (ss-Diäthylamino-äthyl)-2-(p-halogen-benzyl)-benzimidazole der Formel :
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und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung den in 2-Stellung durch die p-Halogenbenzylgruppe substituierten Benzimidazolring durch Ringschluss, ausgehend von o- (R'-NH)anilin oder seinen entsprechend N-substituierten Derivaten, bildet, wobei R'die ss-Diäthylamino- äthylgruppe oder einen in eine solche überführbaren Rest darstellt, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in die ss-Diäthylamino-äthyl- gruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.