AT207379B - Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole 
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen l- (Nieder-tert.-aminoniederalkyl)-2-benzylbenzimidazolen der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen   Alkylenrest,   R eine Niedertert.-aminogruppe und alkyl eine Alkyl-, insbesondere Niederalkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze.

   Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen der obigen Formel, worin A einen niederen Akylenrest, insbesondere Äthylen, und R eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochene niedere Alkyleniminogruppe, wie eine Piperidino-, Pyrrolidino- oder Morpholinogruppe, besonders aber eine Diniederalkyl-aminogruppe, vor allem die Diäthylaminogruppe, darstellt und worin alkyl eine niedere Alkylgruppe, wie Methyl, Propyl und in erster Linie die Äthylgruppe bedeutet, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen sind wirksam als Analgetika und Muskelrelaxantia und können dementsprechend als Arzneimittel Verwendung finden. 



   Von besonderem Interesse wegen ihrer therapeutischen Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel : 
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   Die neuen Benzimidazole werden in an sich bekannter Weise erhalten. Eine Verfahrensweise besteht z. B. darin, dass man in die l-Stellung von   2- (p-Alkoxybenzyl)-benzimidazolen   direkt oder stufenweise den Nieder-tert.-amino-niederalkylrest einführt. So kann man ein 2- (p-Alkoxy-   benzyl)-benzimidazol   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel : 
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 umsetzen, wobei A die oben gegebene Bedeutung hat und   R'eine Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet und in den erhaltenen Verbindungen mit einem in die tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandeln, eine Oxygruppe z. B. durch Chlorierung und nachfolgende Umsetzung mit einem sekundären Amin.

   Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche starker anorganischer oder organischer Säuren, wie der Halogenwasserstoffsäuren oder organischer Sulfonsäuren, wie p-To-   luolsulfonsäure.   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationsmitteln vorgenommen, insbesondere solcher, die mit Imidazolen Metallsalze zu bilden vermögen, wie Alkali- und Erdalkalimetalle, beispielsweise Natrium, Lithium, Calcium, ihre Amide, Hydride, Kohlenwasserstoffverbindungen, Alkoholate, Oxyde oder Hydroxyde, z. B. Natriumamid, Natriumhydrid, Butyllithium, Phenylkalium, Phenyllithium, Kalium-tert.-butylat, Kalium-tert.-amylat, Natriumäthylat, Natriumoxyd oder Natriumhydroxyd, oder unter Verwendung der vorgebildeten Metallsalze der Imidazole. 



   Die erfahrungsgemässen Umsetzungen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsund bzw. oder Kondensationsmitteln, wenn nötig bei erhöhter Temperatur, im offenen oder im geschlossenen Gefäss unter Druck ausgeführt. 



   Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Basen oder ihrer Salze. Aus den Salzen können in an sich bekannter Weise die freien Basen gewonnen werden. Von letzteren lassen sich durch Umsetzung mit 

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   Säuren   die zur Bildung therapeutisch verwendbarer Salze geeignet sind, Salze gewinnen, wie z. B. der Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphosäure, Rhodan-   wasserstoffsäure,   Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Äpfelsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure, Benzol- oder Toluolsulfonsäure oder von therapeutisch wirksamen Säuren. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die Erfindung umfasst auch diejenigen Abänderungen des Verfahrens, bei denen man von einer als Zwischenprodukt auf irgendeiner Stufe des Verfahrens erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt. 



   Die neuen Verbindungen können als Arzneimittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten, pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. 



  Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit der neuen Verbindung nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi. Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Die Erfindung wird im folgenden Beispiel näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   : 1, 19 g 2- (p-Methoxy-benzyl)-benz-   imidazol, suspendiert in 25 cm3 absolutem Dioxan, werden mit 0, 3 g Natriumamid so lange bei 80 
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 gerührt,Hydrochlorid vom F. 150-151 übergeführt werden kann. 



   Das als Ausgangsmaterial verwendete 2- (p-   Methoxy-benzyl)-benzimidazol   kann wie folgt erhalten werden :
Zu 5, 4 g o-Phenylendiamin in 50 cm3 absolutem Dioxan werden am Rückfluss 10 g p-Methoxyphenylessigsäurechlorid zugetropft und zwei Stunden gekocht. Darauf wird von Ungelöstem abgenutscht und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand gibt aus Wasser 9, 5 g   o- (p-Methoxy-phenylacetamido)-anilin vom F.   144 bis   146 o.   
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     PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung neuer Benzimidazole der allgemeinen Formel : 
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 worin A einen niederen Alkylenrest, R eine Niedertert.-aminogruppe und alkyl eine Alkyl-, insbesondere eine Niederalkylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in direkter oder stufenweiser Reaktionsführung ein   2- (p-Alkoxybenzyl)-benzimidazol   mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel HO-AR'umsetzt, wobei A einen niederen Alkylenrest und   R'eine Nieder-tert.-aminogruppe   oder einen in eine solche überführbaren Rest, z. B. eine Oxygruppe, bedeutet, und in erhaltenen Verbindungen mit einem in eine tert. Aminogruppe überführbaren Rest diesen in eine solche umwandelt und, wenn erwünscht, erhaltene Basen in ihre Salze überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (p-A1koxybenzy1) - benzimidazol mit einem Nieder-tert.-amino-nie- deralkyl-halogenid umsetzt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (p-Methoxy- benzy1) -benzimidazo1 mit einem ss-Diäthy1amino- äthylhalogenid umsetzt.