AT247318B - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von   4, 5-Diaryl-imidazolen   der allgemeinen Formel I : 
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 worin die Reste R gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom gebundene Methylreste bedeuten und n für die Zahlen 1 oder 2 steht, und ihrer Salze. 



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine analgetische Wirkung. So bewirken sie beispielsweise im Tierversuch Analgesie, z. B. an Mäusen bzw. an Ratten. Sie können als Analgetika verwendet werden. Sie können aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von pharmakologisch wertvollen Verbindungen, dienen. 



   Besonders hervorzuheben ist das   I-Methyl-4, 5-di- (p-methoxyphenyl) -imidazol   und das 1-Methyl-   4, 5-di- (p-tolyl) -imidazol.    



   Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten. Vorzugsweise geht man so vor, dass man ein   4, 5-Diaryl-imidazol   der allgemeinen Formel II : 
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 worin die Reste R die angegebenen Bedeutungen haben, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel   H (CH2) n-OH   oder mit einem Diazoalkan der Formel   H (CH,)"-,-CHN"   z. B. Diazomethan oder Diazoäthan, umsetzt. 



   Reaktionsfähige Ester sind insbesondere Ester mit starken anorganischen oder organischen Säuren, wie Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor-,   Brom- oder Jodwasserstoffsäure, Arylsulfon-   säuren, wie   Benzol- oder Toluolsulfonsäuren.   Zur Umsetzung verwendet man das Imidazol vorzugsweise in Form seiner Metallsalze, z. B. seiner Alkalimetallsalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze, oder seiner Silbersalze, oder man setzt in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel um, z. B. in Gegenwart von Alkalihydroxyden,-amiden oder-hydriden, wie z. B. Natriumhydrid. 



   Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise, vorzugsweise in Anwesenheit von   Lösungs- oder   Verdünnungsmitteln, bei tiefer, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur durchgeführt. 



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in Form ihrer Salze. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Basen übergeführt werden, z. B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können erhaltene freie Basen mit organischen oder anorganischen Säuren, Salze bilden. Zur Herstellung der Salze werden insbesondere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B. Halogenwasser-   stoffsäuren,   Schwefelsäure, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure ; aliphatische Carbonsäuren, wie Essigsäure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Sulfonsäuren, wie Methansulfon-. 

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   Halogenbenzolsulfbn-, Toluolsulfbn-oderNaphthalinsulfonsäuren.   



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freisetzt. 



   Für die   erfindungsgemässen   Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben. 



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. 



   Die neuen Verbindungen können z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzalalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Salben, Creams oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.

   Gegenebenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen. 



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tiermedizin, z. B. in einer der oben genannten Formen oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmitteln für Tierfutter verwendet werden. Dabei werden z. B. die üblichen Streck- und Verdünnungsmittel bzw. Futtermittel angewendet. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 : 56, 1 g   4, 5-Di- (p-methoxyphenyl)-imidazol   werden in 250 ml abs. Toluol suspendiert und mit 10 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Paraffin versetzt. Man erhitzt 2 h unter Rühren in einem Ölbad von 115 , kühlt auf Raumtemperatur ab und tropft 28, 5 g Methyljodid, gelöst in 50 ml abs. Toluol, zu. Man erhitzt 3   h unter Rückfluss, kühlt,   versetzt mit Wasser und Äther und zieht mit 200 ml 2-n. Salzsäure aus. Der salzsaure Auszug wird mit Lauge alkalisch gestellt und mit Äther/Benzol   1 : 1   ausgeschüttelt. Das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand kristallisiert allmählich.

   Man erhält so das   1-Methyl-4, 5-di- (p-methoxyphenyl) -imidazol   der Formel : 
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 vom F.   125-128 o.   Durch Umkristallisieren aus Isopropanol erhöht sich der Schmelzpunkt auf 131 bis 133 0 C. 



   Aus der freien Base lässt sich das Hydrochlorid wie folgt herstellen :
58 g 1-Methyl-4,5-di-(p-methoxyphenyl)-imidazol werden in 150 ml Essigester gelöst, mit 80 ml 
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    5-n.178-180  .   Bei gleicher Arbeitsweise kann das Hydrochlorid auch in einer Modifikation vom F.   207-209     erhalten werden. Das Hydrochlorid kann durch Umkristallisation aus Methanol-Essigester weiter gereinigt werden. Beide Modifikationen ergeben durch Umsetzung mit Natronlauge und Umkristallisation aus Isopropanol die gleiche Base vom F.   131-133 o.   



   Beispiel 2 : Nimmt man an Stelle von Methyljodid 25, 2 g Dimethylsulfat und verfährt sonst wie in Beispiel   1,   so erhält man ebenfalls das 1-Methyl-4,5-di-(p-methoxyphenyl)-imidazol. 



   Beispiel 3 : 56, 1 g   4, 5-Di- (p-methoxyphenyl)-imidazol   werden in 150 ml Alkohol mit einer Lösung von 4, 6 g Natrium in 100 ml Alkohol versetzt und im Vakuum zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in 250 ml abs. Benzol suspendiert und mit 28, 5 g Methyljodid in 50 ml Benzol versetzt. Man erhitzt 3   h unter Rückfluss,   kühlt ab und arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Das so erhaltene   l-Methyl-4, 5-di- (p-methoxyphenyl)-imidazol   schmilzt bei   131-133   und   ist mit den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verbindungen identisch. 



   Beispiel 4 : 28, 03 g 4, 5-Di- (p-methoxyphenyl)-imidazol werden in 250 ml abs. Toluol suspendiert und mit 5, 5 g 50%igem Natriumhydrid (in Paraffin) 3 h im Ölbad von   1200 unter Rückfluss   gekocht. 



  Es entsteht ein dicker Brei, der auf   250 gekühlt   und tropfenweise mit 11, 0 g Äthylbromid in 20 ml Toluol versetzt wird. Man belässt 15 min bei Zimmertemperatur, erwärmt 15 min im Bad von   50   und   schliesslich 2 h im Bad von 120  . Man kühlt, gibt Wasser zu, verdünnt mit Äther, schüttelt zweimal mit Wasser und dreimal mit 100   ml 2n-Salzsäure   aus. Der salzsaure Auszug wird mit 65 ml 10n-Natronlauge alkalisch 

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 gestellt, das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen. Verdampfen des Äthers liefert das   l-Äthyl-4, 5-di- (p-methoxyphenyl)-imidazol   der Formel : 
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 als Öl, das nach längerer Zeit kristallisiert (F.   80-82 ).   



   Diese Base wird in 75 ml Aceton gelöst, 40 ml zirka 2, 7n-alkoholische Salzsäure zugegeben und durch Zugabe von Äther das   l-Äthyl-4, 5-di- (p-methoxyphenyl)-imidazol-hydrochlorid   zur Kristallisation gebracht. Es schmilzt bei   190-1910.   



   Beispiel 5 : 24, 8 g   (4, 5-Di- (p-tolyl) -imidazol   werden in 125 ml abs. Toluol suspendiert, mit 5, 5 g Natriumhydrid als 50% ige Paste in Paraffin versetzt und 2   hunter Rückfluss   im Ölbad von   120    gerührt. Man kühlt auf Zimmertemperatur und lässt 15, 0 g Methyljodid in 20 ml absolutem Toluol zutropfen, erwärmt anschliessend auf   50   und   dann 3 h lang im Ölbad von   120 o.   Man versetzt die gekühlte Lösung mit Wasser und Äther und extrahiert die organische Phase mehrmals mit 2n-Salzsäure (im Ganzen mit 300 ml). Der salzsäure Auszug wird mit 50   ml lOn-Natronlauge   versetzt und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen und der Äther verdampft.

   Man erhält so das 1-Methyl-4,5-di-(p-tolyl)-imidazol der Formel : 
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 in Kristallen vom F.   132-135 o.   



   Aus der Base lässt sich durch Lösen in der vierfachen Menge Essigester, Versetzen mit alkoholischer 2, 5n-Salzsäure bis zur sauren Reaktion und Zugabe der zehnfachen Menge Äther das Hydrochlorid kristallin abscheiden, F.   107-113 o.   



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazole der Formel I : 
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 worin die Reste R gegebenenfalls über ein Sauerstoffatom gebundene Methylreste bedeuten und n für die Zahlen 1 oder 2 steht, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II : 
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 erhaltene Salze in die freien Basen überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester ein Halogenid verwendet.

   3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als reaktionsfähigen Ester ein Chlorid, Bromid oder Jodid verwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Imidazol zur Umsetzung mit dem reaktionsfähigen Ester in Form seiner Metallsalze einsetzt oder dass man die Reaktion in Gegenwart solche Salze bildender Kondensationsmittel durchführt. <Desc/Clms Page number 4>

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R den Methylrest und n 1 bedeutet.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R den Methoxyrest und n 1 bedeutet.

   7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von Verbindungen ausgeht, worin R den Methoxyrest und n 2 bedeutet.