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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel I :
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worin R, R , R, und 1\ die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Anhydrid, Sulfid oder Halogenid einer aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Carbonsäure umsetzt, erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung hydrolysiert, gegebenenfalls das erhaltene Produkt vor oder nach der Hydrolysierung mit einem Alkanol umsetzt und/oder erwünschtenfalls die Verbindung in ein Salz überführt.
Die Umsetzung des Ausgangsmaterials mit einem Säureanhydrid, Diacylsulfid oder Säurehalogenid (die Chloride sind bevorzugt) bewirkt eine Abspaltung des Sauerstoffatoms in 4-Stellung unter gleichzeitiger Acyloxylierung des Kohlenstoffatoms in 3-Stellung. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem üblichen organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin od. dgl. durchgeführt. Bei Verwendung eines Säureanhydrids oder eines Diacylsulfids als Acylierungsmittel können diese Säureanhydride oder Diacylsulfide auch direkt als Reaktionsmedium dienen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder auch oberhalb oder unterhalb der Raumtemperatur durchgeführt werden.
Falls rein Formel II ein Wasserstoffatom ist, erhält man Verbindungen der Formel I, worin R und Ra dieselben Acylgruppen sind. Anderseits kann man bei Verwendung eines Ausgangsmaterials der Formel II, worin Rl bereits eine Acylgruppe bedeutet, durch das erfindungsgemässe Verfahren Verbindungen erhalten, worin R unverändert ist und dementsprechend R und Ra dieselben oder verschiedene Acylgruppen bedeuten. Es wurde ausserdem festgestellt, dass bei Verwendung von Dimethylformamid als Reaktionsmedium Verbindungen der Formel II, worin R, ein Wasserstoffatom ist, selektiv unter Bildung von Verbindungen der Formel I, worin Rl ein Wasserstoffatom ist, acyliert werden können.
Es wurde ausserdem festgestellt, dassdieAroylierung selektiv an der 3-Stellung erfolgt und das Stickstoffatom in 2-Stellung nicht beeinflusst.
Die fakultative Hydrolyse von Verbindungen der Formel I, worin Rs eine Alkanoyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppe ist, zu entsprechenden Verbindungen, worin R ein Wasserstoffatom ist, kann durch alkalische Hydrolyse oder durch saure Hydrolyse vorgenommen werden. Die letztere wird vorzugsweise durch Behandlung des Ausgangsmaterials mit einer wässerigen Lösung einer Mineralsäure, wie Chlorwas- serstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure od. dgl., oder einer organischen Säure, wie Toluolsulfonsäure od. dgl. vorgenommen. Die Säurebehandlung wird zweckmässigerweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl dies nicht kritisch ist und auch höhere oder tiefere Temperaturen angewendet werden können.
Es ist selbstverständlich, dass die Temperatur nicht so hoch sein soll, dass eine Zersetzung des gewünschten Endproduktes eintritt. Es wurde festgestellt, dass die saure Hydrolyse besonders vorteilhaft ist und stets hohe Ausbeuten liefert. Diese saure Hydrolyse wird zweckmässigerweise in einem wässerigen Medium durchgeführt, das ein organisches Lösungsmittel, wíe Dioxan, Tetrahydrofuran od. ähnl. mit Wasser mischbare Lösungsmittel enthält.
Verbindungen der Formel I, worin Ra eine Alkylgruppe ist, können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Ra eine andere Bedeutung als eine Alkylgruppe hat, durch Umsetzung mit einem Alkanol hergestellt werden. Diese Reaktion wird zweckmässigerweise durch Behandlung eines Säureadditionssalzes, z. B. eines Hydrohalogenids, wie des Hydrochlorids, einer Verbindung der Formel I, worin Ra ein Wasserstoffatom, eine Alkanoyl-, Aroyl- oder Aralkanoylgruppe ist, mit einem Alkanol durchgeführt. Man kann diese Verbindung der Formel I auch in Form der Base oder in Form eines Säureadditionssalzes mit einem Alkanol in Anwesenheit'einer Säure, wie einer Halogenwasserstoffsäure, z. B.
Chlorwasserstoffsäure, umsetzen. Die Reaktiv mit einem Alkanol kann zweckmässigerweise untel Verwendung des in der Reaktion verwendeten Alkanols als Lösungsmittel oder in Anwesenheit eines inerten
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organischen Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Behandlung kann ausserdem in Anwesenheit oder Abwesenheit von Wasser erfolgen. Die Umsetzung kann bei Raumtemperatur oder zweckmässigerweise bei erhöhten Temperaturen vorgenommen werden. Vorteilhafterweise arbeitet man bei der Rückflusstemperatur des Alkanols, z. B. im Falle von niedermolekularen Alkanolen, zwischen etwa 60 und 80 C.
Verbindungen der Formel 1 bilden Säureadditionssalze mit sowohl anorganischen als auch organischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I können als Sedativa, Anticonvulsiva und Muskelrelaxantien verwendet werden. Diese Verbindungen oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen.
Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 31 g 7 -Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 4-oxyd in einer Mischung von 360 ml Pyridin und 180 ml Essigsäureanhydrid wird 20 min auf 500C erhitzt und hierauf während 4 Tagen bei Raumtemperatur stehen gelassen. Sodann wird die Lösung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und der Rückstand mit Äther und Petroläther behandelt, worauf sich Kristalle ausscheiden.
Die erste Kristallfraktion (19, 1 g) besteht im wesentlichen aus reinem 7-Chlor- - 2- (N -methyl-acetamido) -5 -phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin -4-oxyd. Die zweite Fraktion (11, 8 g), die man nach Zusatz von weiterem Petroläther erhält, schmilzt unter 140 C. Nach dem Umkristallisieren dieser Fraktion aus Äther oder einer Mischung von Methylenchlorid, Äther und Petroläther erhält man 7-Chlor-2- (N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin. Das Produkt ist dimorph und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 145 - 1460C bzw. 159 - 1600C.
A) Eine Lösung von 3, 8 g 7-Chlor-2- (N-methyl-acetamido) -3-acetoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin in 50 ml Dioxan wird mit 10 ml In-Natronlauge behandelt. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 1 1/2 h wird die Mischung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Wasser und Äther verdünnt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet, auf ein kleines Volumen eingeengt und die gebildeten Kristalle abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Aceton erhält man farblose Prismen von
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Mischung von 50 ml Dioxan und 10 ml ln-Natronlauge wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Man setzt Wasser zu und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Methylenchlorid.
Die organische Schicht wird getrocknet, im Vakuum eingeengt und das zurückbleibende Öl aus Äther kristallisiert. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Petroläther erhält manfarbloseNadeln von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-3-ol vom Schmelzpunkt 184-1860C.
B) Eine Lösung von 1, 9 g 7-Chlor-2- (N -methyl-acetamido) -3-acetoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin in 50 ml Dioxan wird mit 10 ml In-Natronlauge versetzt. Die Mischung wird 20 h bei Raumtemperatur gerührt und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit Wasser gewaschen, und die organische Schicht abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und liefert farblose Nadeln vom 7-Chlor-2-methyl- amino -5 -phenyl-3H - i, 4-benzodiazepin -3-01.
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eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Petroläther kristallisiert. Zuerst kristallisieren 2, 6 g nicht umgesetztes Ausgangsmaterial aus, das entfernt wird.
Sodann setzt man Petroläther zu, worauf sich Kristalle von 7-Chlor-2- (N-methyl-acetamido)-3-acetoxy-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin ausscheiden. Das Produkt wird aus Äther oder einer Mischung von Methylenchlorid/Äther und Petroläther kristallisiert. Es ist dimorph und bildet farblose Prismen vom Schmelzpunkt 145 - 1460C bzw.
159-1600C.
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Beispiel 3 : Zu einer Lösungvon 64g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin- 4-oxyd in 600 ml Dimethylformamid setzt man unter äusserer Kühlung. 25, 2 ml Acetylchlorid zu. Nach kurzer Zeit beginnen Kristallevon 7-Chlor-2-methylamino-3-acetoxy-5-phenyl-3H l, 4-benzodiazepin- - hydrochlorid auszukristallisieren, die nach etwa 1 h abfiltriert werden. Nach Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol und Petroläther bildet das Produkt farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 212 - 213OC.
Die erhaltene Verbindung wird mit überschüssiger eiskalter verdünnter Natronlauge behandelt und die freigesetzte Base mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther kristallisiert, wobeiman farbloseprismen von 7-Chlor-2-methylamino-3-acetoxy-5-phenyl-3H-1, 4-ben- zodiazepin vom Schmelzpunkt 202 - 2030C erhält.
Beispiel 4 : Zu einer Lösungvon 12 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid setzt man 5, 5 g Propionylchlorid zu. Die Lösung wird vorerst gekühlt und hierauf 1 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Eiswasser und verdünnter Natronlauge. Die Reaktionsmischung wird hierauf mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird aus Äther oder aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert und liefert farblose Prismen von 3-Propionyloxy-7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 197-198 C.
Beispiel 5 : Zu einer Lösungvon 12g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin- - 4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid setzt man 6 ml Butyrylchlorid zu. Die Lösung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf mit Eiswasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht wird mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Zusatz von Äther liefert der Rückstand farblose Kristalle von 3-Butyryloxy-7-chlor- - 2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 174-175OC.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 6 g 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin- - 4-oxyd-hydrochlorid in 25 ml Pyridin setzt man 2, 7 g Isovalerylchlorid zu. Die Mischung wird 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter eiskalter Salzsäure und hierauf mit Natriumcarbonatlösung und Wasser ge- waschen. Die organische Schicht wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert, wobei man farblose Prismen von 3-Iso- valeryloxy-7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 132-133OC er- hält.
Beispiel 7 : Zu einer Lösung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin- - 4-oxyd in 100 ml Dimethylformamid setzt man 5 ml Benzoylchlorid zu. Die Mischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen und hierauf mit Eiswasser versetzt und mil: MethylenchlQrid extrahi±rr. Die organische Lösung wird abgetrennt, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl wird mit Äther versetzt und die ausgeschiedenen Kristalle von 3-Benzoylo : cy-7-chlor-2-methylamino'- -5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Aceton bildet das Produkt Prismen vom Schmelzpunkt 215-216 C.
Dasselbe Produkt erhält man durch Benzoylierung von 7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin-4-oxyd in Pyridinlösung.
Beispiel 8 : Zu einer Lösung von 10mMol2-Methylamino-5-phenyI-7-trifluormethyl-3H-l, 4- - benzodiazepin-4-oxyd in 20 ml Dimethylformamid setzt man unter Rühren 15 mMol Acetylchlorid zu. Man lässt die Lösung 1 h bei Raumtemperatur stehen und destilliert hierauf das Lösungsmittel im Vakuum unterhalb 350C ab. Der Rückstand wird mit Aceton zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und filtriert, worauf man 3-Acetoxy-2-methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid erhält, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus Acetonitril farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 206 - 2070C liefert.
700 mg 3 -A cetoxy -2 -methylamino-5 -phenyl-7 -trifluormethyl-3H -I. 4-benzodiazepin -hydrochlorid wird zwischen Chloroform und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert und liefert 3-Acetoxy-2-methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin, das in grossen farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 211-2120C kristallisiert. Weiteres Umkristallisieren ändert den Schmelzpunkt nicht.
Zu einer Lösung von 6, 9 g 3-Acetoxy-2-methylamino-5-phenyl-7-trifluoromethyl-3H-1,4-benzodiazepin-hydrochlorid in 150 ml Äthanol setzt man bei 50 C 25 ml 2n-Natronlauge zu und rührt die Re-
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aktionsmischung hierauf 20 min bei 40 - 50OC. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 150 ml Wasser werden 16,7ml 1n-Salzsäure zugesetzt. Die Lösung wird sodann mit Chloroform extrahiert, die Chloroformschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht.
Nach Erwärmen des Rückstandes mit Hexan. kristallisiert 2-Methylamino-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H- - l, 4-benzodiazepin-3-ol aus, das unter Zersetzung bei 177 - 1780C schmilzt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol und Hexan liefert Büschel von farblosen Stäbchen mit unverändertem Schmelzpunkt.
Beispiel9 :ZueinerLösungvon100mg2-Methylamino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-bezaodiazepin- - 4-oxyd in 5 ml Dimethylformamid setzt man 0, 5 ml Acetylchlorid zu. Nach 1stündigemRühren bei Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung im Vakuum zur Trockene gebracht. Man löst den Rückstand in Aceton und fällt mit wasserfreiem Äther 85 mg'rohes 3-Acetoxy-2-methylamino-7-nitro-5-phenyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin-hydrochlorid. Man verteilt die Substanz zwischen Chloroform und verdünnter Natronlauge. Die organische Schicht wird zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingeengt.
Der Rückstand wird aus einer Mischung von Benzol und Hexan kristallisiert und liefert 3-Acetoxy-2-l1lethylamino-7-nitro-5-phenyl-3H -1, 4-benzodiazepin vom Schmelzpunkt 210-212 C, das in Büscheln von gelben rechteckigen Plättchen kristallisiert.
Beispiel10 :EineLösungvon2,0g3-Acetoxy-2-methylamino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 100 ml Äthanol, das 5 ml 22o/oige äthanolische Salzsäure enthält, wird 5 min zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Einengen auf ein kleines Volumen im Vakuum wird der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan umkristallisiert und liefert gelbe Prismen von 3-Äthoxy-
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