AT256112B

AT256112B - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: AT256112B
Application number: AT950564A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1963-11-27
Filing date: 1964-11-11
Publication date: 1967-08-10

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formeln
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deres Alkyl bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist R in der vorstehenden Formel Wasserstoff.

Das Verfahren gemäss der Erfindung besteht darin, dass man ein &alpha;- oder ss-Oxim der allgemeinen Formel
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worin R und R Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem a, a- - Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel

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worin R Wasserstoff oder niederes Alkyl, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung umwandelt, diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt und das erhaltene Produkt in Anwesenheit eines Hydrierkatalysators zu Verbindungen der Formeln VI und VII hydriert.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll an Hand der nachfolgenden formelmässigen Darstellung näher erläutert werden, wobei die Symbole R, R, R, X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
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Wie aus dem Formelschema hervorgeht, besteht der erste Schritt des erfindungsgemässen Verfahrens in jedem Falle in einer Acylierung entweder des a- oder des ss-Oxims der Formell mit einem a, a-Dihalogenacylhalogenid entsprechend der Formel X2CRCOY. Geeignete ct. ct-Dihalogenacylhalogenide sind z. 13. Dichloracetylchlorid, Dibromacetylchlorid und os -Dibrompropionylchlorid u. dgl. Die Halogenatome am a-Kohlenstoffatom können identisch oder verschieden sein und sind vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, zweckmässigerweise Chlor.

Die durch diese Umsetzung erhaltenen Produkte sind entweder neue ct, cz-Dihalogenacyl-o-arnino-benzophenon-ct-oxime oder-13-oxime der Formel II und III, in Abhängigkeit davon, ob man ein a- oder ein ss-Oxim der Formel I als Ausgangsmaterial einsetzt.

Die Reaktion wird vorteilhafterweise in Gegenwart irgendeiner geeigneten Base durchgeführt, z. B. eines Alkalihydroxyds, wie Natriumhydroxyd, oder eines Erdalkalihydroxyds, wie Calcium- oder Bariumhydroxyd, oder einer organischen Base, wie Pyridin. Aus ökonomischen Gründen sind Alkalihydroxyde, wie Natriumhydroxyd, bevorzugt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel II (a, a-Dihalo- genacyloxime a-Form) und Verbindungen der Formel III (a, a-Dihalogenacyloxime ss-Form) mit sau- reu Mitteln behandelt, wie starken Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u. dgl., wobei Dehydratisierung und Ringschluss zum Chinazolin der Formel IV erfolgt. In ähnlicher Weise kann die Dehydratisierung und der Ringschluss durch Einwirkung von Bortrifluorid erzielt werden. Dieser Verfahrensaspekt ist jedoch nicht Gegenstand der Erfindung.

Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in Verbindungen der Formel V kann durch Behandlung der ersteren mit einer geeigneten anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxyd, z. B. Natriumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd, z. B. Calciumhydroxyd, erfolgen. Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, das ein niederes Alkanol, z. B. Äthanol, Aceton,
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Formel V umgewandelt.

In einer alternativen Variante zur Herstellung von Verbindungen der Formel V werden Verbindungen der Formel III (ss-Oximderivate) mit einer geeigneten anorganischen Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd, wie Calciumhydroxyd, behandelt. Auch hier ist es zweckmässig, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels von der vorstehend definierten Art zu arbeiten.

Verbindungen der Formel III können aus Verbindungen der Formel IV durch Behandlung der letzteren mit einer geeigneten anorganischen Base, z. B. einem Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd, oder einem Erdalkalihydroxyd hergestellt werden. So hergestellte Verbindungen der Formel III können sowohl ohne Isolierung oder auch nach Isolieren aus dem Reaktionsmedium in der vorstehend angegebenen Weise in Verbindungen der Formel V umgewandelt werden.

Die Umwandlung der Verbindungen der Formel V in Verbindungen der Formel VI oder der Formel VII erfolgt durch Hydrieren von Verbindungen der Formel V, z. B. in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Raney-Nickel, Palladium od. dgl.

Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffe, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen" betrifft alle vier Formen, d. h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Brom und Fluor und insbesondere Chlor sind bevorzugt. Der Ausdruck" niederes Acyl" bezieht sich auf Acylgruppen, die sowohl geradkettig als auch verzweigt sein können wie Acetyl und der Ausdruck"a, a-Dihalogenacyl" bezieht sich auf eine Acylgruppe, die zwei Halogenatome am a-Kohlenstoffatom trägt, z. B. Dichloracetyl, Dibromacetyl, a, a-Dibrompropionyl u. dgl.

Wie vorstehend ausgeführt, sind die neuen 3-Halogen-l, 4-benzodiazepin-4-oxyde der Formel V wertvolle Verbindungen, da sie in bekannte Verbindungen der Formel VI und VII übergeführt werden können, die infolge ihrer pharmakologischen Aktivität wertvolle Arzneimittel darstellen. Anderseits sind Verbindungen der Formel V auch deshalb wertvoll, weil sie in entsprechende Desoxyde umgewandelt werden können, z. B. durch Behandlung mit Phosphortrichlorid. Diese Desoxyde sind bekannte Verbindungen und können in bekannter Weise in entsprechende 3-Acyloxy-, 3-Alkoxy-und 3-HydroxyVerbindungen umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit einem Salz einer organischen Säure, einem Alkanol oder mit Wasser.

Derartige 3-Acyloxy-, 3-Alkoxy-und 3-Hydroxy-Verbindungen sind ebenfalls bekannte medizinisch wertvolle Verbindungen.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

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gleichzeitigen Zusatz von l Obiger Natronlauge leicht alkalisch hält. Die Mischung wird nach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids 30 min in der Kälte gerührt. Sodann wird die Ätherschicht abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man destilliert die Hauptmenge des Lösungsmittels unter Atmosphärendruck ab und versetzt den Rückstand mit 100 ml Benzol. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen.

Der
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Eine Lösung von 98 g des Oxims von 2'-Benzoyl-2, 2, 4'-trichloracetanilid (a-Form) in 11 Essigsäure wird auf einem Dampfbad 1 1/2 h erhitzt, wobei man Chlorwasserstoff durch die Lösung perlen lässt. Die Reaktionsmischung wird 16 h bei Raumtemperatur gehalten und hierauf im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit verdünnter Natrium- bicarbonatlösung und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel
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wird durch Lösen in Methylenchlorid und Chromatographieren an einer Kolonne von 250 g neutralem Aluminiumoxyd gereinigt. Durch Eluieren mit Methylenchlorid erhält man eine Fraktion, die aus einer Mischung von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert wird und ein Produkt vom Schmelzpunkt 153 bis 1540 liefert.

Eine Lösung von 15 ml 2n-Natronlauge in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0-50 abgekühlt und mit 5, 0 g (14, 7 Millimole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt. Man hält 30 min bei der angegebenen Temperatur und setzt sodann langsam 100 ml Wasser zu, wobei man die Temperatur unterhalb 10 hält. Anschliessend setzt man tropfenweise 3n-Salzsäure zu, bis die Lösung neutral ist. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man 3, 7-Dichlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiaze-
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Lösung von 15 ml 2n-Natronlauge in 100 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0-50 abgekühlt und mit 5, 0 g (14, 7 Millimole) 6-Chlor-2-dichlormethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd versetzt.

Man hält die
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die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Wenn etwa 15 Millimole Wasserstoff absorbiert sind, wird die Reaktion unterbrochen. Der Katalysator wird sodann abfiltriert und das Filtrat durch Zusatz von 3n-Salzsäure neutralisiert. Man entfernt die Hauptmenge des Lösungsmittels im Vakuum und verteilt den Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert und liefert 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on- - 4-oxyd, das in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 228 - 2300 (Zers.) kristallisiert.

Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 234 - 2350.

Die Mutterlaugen werden zur Trockne eingeengt und der Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Hexan kristallisiert, wobei man einen Niederschlag erhält, der verworfen wird. Die Mutterlauge wird abermals zur Trockne gebracht und aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man 7- Chlor-I, 3-dihydro- - 5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 207 - 2090 erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthylacetat erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 212-213, 5 .

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 100 g (0, 406 Mole) 2-Amino-5-chlorbenzophenon-oxim (ss- Form) in 2 l Äther setzt man 500 ml Wasser zu. Die Reaktionsmischung wird in einem Eisbad auf 5 gekühlt und sodann unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von unter +100 mit 44 ml (67, 3 g, 0, 455 Mole) Dichloracetylchlorid versetzt, wobei man durch gleichzeitigen Zusatz von lomiger Natronlauge die Reaktionsmischung leicht alkalisch hält. Nach vollständigem Zusatz des Dichloracetylchlorids wird die Reaktionsmischung 30 min in der Kälte gerührt. Die Ätherschicht wird sodann abgetrennt, zweimal mit je 500 ml kaltem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird unter Atmosphärendruck abdestilliert und der Rückstand wird mit 100 ml Benzol versetzt.

Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, um Wasserreste zu entfernen.

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Eine Lösung von 15 ml 2n-Natronlauge in 100 m11, 2-Dimethoxyäthan wird auf 0 - 50 abgekühlt und mit 5,0 g (14, 0 Millimole) 2-Benzoyl-2,2,4'-trichloracetanilid-oxim (ss-Form) versetzt. Man hält 30 min bei dieser Temperatur und verdünnt sodann mit 100 ml Wasser und neutralisiert durch Zusatz von 3n-Salzsäure. Das kristallisierte Produkt wird abfiltriert und über Phosphorpentoxyd im Vakuum getrocknet, wobei man rohes 3, 7-dichlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyd vom Schmelzpunkt 206 - 2070 erhält.

Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Tetrahydrofuran und Hexan erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 210 - 2110. Die Verbindung kann in der in Beispiel 1 angegebenen Weise hydriert werden.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

EMI5.3 EMI5.4 Formel EMI5.5 worin R und R obgenannte Bedeutung haben, mit einem ct. ct-Dihalogenacylhalogenid der allgemeinen Formel EMI5.6 worin R wie oben definiert ist, X Halogen und Y Chlor oder Brom bedeuten, umsetzt, mindestens das erhaltene a-Oxim der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 mit einem sauren Mittel in eine Ringverbindung der allgemeinen Formel EMI6.2 umwandelt, diese Ringverbindung oder das erhaltene ss-Oxim der allgemeinen Formel EMI6.3 mit einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd behandelt und das erhaltene Produkt der allgemeinen Formel EMI6.4 in Gegenwart eines Hydrierkatalysators zu Verbindungen der Formeln VI und VII hydriert, wobei in den Formeln II-V R, R, R und X obgenannte Bedeutung haben.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als saures Mittel eine starke Mineralsäure verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Mineralsäure Salzsäure verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalihydroxyd Natriumhydroxyd verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein EMI6.5 <Desc/Clms Page number 7>

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Oxim von 2-Aminobenzophenon, das in 5-Stellung durch ein Chloratom substituiert ist, und ein Di- chloracetylchlorid einsetzt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzophenon einsetzt, das in 5-Stellung durch eine Trifluormethylgruppe substituiert ist.