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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel :
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worin R Chlor oder Nitro, R Äthylen oder Propylen und Rs Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten, und von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, nach dem Stammpatent Nr. 224121. Speziell bevorzugt ist die Herstellung von 7-Chlor-l, 3-dihydro-1-(2-hydroxy-äthyl)-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine in 1-Stellung unsubstituierte Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel :
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worin R die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise nach Umwandlung dieser 1-unsubstituierten Verbindung in die Alkaliverbindung, zweckmässigerweise das 1-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel :
X-R2-0-Rs worin R2 und Rs die vorstehende Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten, umsetzt.
Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel unter Verwendung einer oder mehrerer organischer Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Dimethylformamid, Benzol, Dimethylsulfoxyd, Toluol od. dgl., durchgeführt werden. An Stelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe, wie Mesyloxy, Tosyloxy od. dgl. eingesetzt werden.
Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck als auch bei erhöhten Temperaturen und/oder verminderten Drücken durchgeführt werden. Übliche Reagentien zur Bildung des 1-Alkaliderivates sind z. B. Natriummethoxyd, Natriumhydrid u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure u. dgl.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen muskelrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können intern, z. B. parenteral oder enteral, in üblichen pharmazeutischen Gebrauchsformen verabreicht werden. Zum Beispiel können sie in übliche flüssige oder feste Trägerstoffe, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile Öle od. dgl. zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen unter Anwendung üblicher galenischer Methoden verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : Zu einer Lösung von 0,10 Mole 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodia- zepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0, 11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Nach Erhitzen der Reaktionsmischung während 15 min auf einem Dampfbad unter Rühren und Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit setzt man sorgfältig eine Lösung von 0, 11 Mole 3-Brompropan-l-ol in 200 ml wasserfreiem Toluol im Verlaufe von 30 min zu. Man setzt das Rühren unter Erhitzen auf dem Dampfbad während weiterer 1 1/2 h fort und engt die entstehende Reaktionsmischung sodann im Va-
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graphie in Form einer Benzollösung an einer Aluminiumoxydsäule gereinigt.
Nach Eindampfen der Eluate und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Aceton/Petroläther (Siedebereich 30 - 600) erhält man 7-Chlor-1, 3-dihydro-1- (3-hydroxy-propyl)-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 - 1580.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 0, 10 Mole 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0, 11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 15 min auf einem Dampfbad unter Rühren und unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit und versetzt sodann im Verlaufe von etwa 30 min mit einer Lösung von 0,11 Mole 2-Bromäthanol in 200 ml wasserfreiem Toluol. Man rührt und erhitzt weiter auf dem Dampfbad während 1 1/2 h und engt die erhaltene Reaktionsmischung sodann im Vakuum bei 50 bis 600 ein. Die eingeengte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser (l l) gegossen, wobei sich rohes Reaktionsprodukt abscheidet.
Dieses wird durch Chromatographie in Form einer Benzollösung an einer Aluminiumoxyd-Kolonne gereinigt. Nach Eindampfen der Eluate und Umkristallisieren
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3-dihydro-1- (2-hydroxy-äthyl) -5-phenyl-Beispiel 3 : Man löst 0, 10 Mole l, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid und versetzt sodann mit 0, 11 Mole festem Natriummethoxyd. Die erhaltene Reaktionsmischung wird unter Rühren und unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit 15 min auf dem Dampfbad erhitzt. Sodann versetzt man die erhitzte Reaktionsmischung im Verlaufe von etwa 30min sorgfältig mit einer Lösung von 0, 11 Mole 2-Bromäthanol in 200 ml wasserfreiem Toluol.
Man setzt das Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad während weiteren 1 1/2 h fort und engt
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sodann die erhaltene Reaktionsmischung im Vakuum bei SO - 600 ein. Die konzentrierte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser (1 l) gegossen, wobei kristallisiertes 1, 3-Dihydro-1- (2-hy-
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abscheidet. Durch Umkristallisieren aus Äthanol und schliesslich aus Aceton erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 239 - 2400 (Zers.).
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0,10 Mole 7-Chlor-1, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0,11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 15 min unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt und sodann im Verlaufe von 30 min sorgfältig mit einer Lösung von 0, 11 Mole B-Brom- äthyl-äthyläther in 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Man setzt das Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad während weiteren 1 1/2 h fort und engt die erhaltene Mischung sodann im Vakuum bei 50 bis 600 ein. Die eingeengte Lösung wird in eine Mischung von Eis und Wasser (l l) gegossen, wobei sich rohes Reaktionsprodukt ausscheidet.
Dieses wird in Form einer Benzollösung an einer Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatographiert. Nach Verdampfen des Eluates und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Benzol/Hexan (l : l) erhält man 7-Chlor-l, 3-dihydro- -1-(2-äthoxy-äthyl)-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 - 1580.
Das Monohydrochlorid dieser Verbindung stellt man durch Lösen der Base in einer kleinen Menge Methanol und Zusatz von methanolischer 2n-Salzsäure (1, 2 Äquivalente) und Verdünnen der Lösung mit Aceton her. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Aceton (mit Zusatz einer kleinen Menge methanolischer Salzsäure vor jeder Umkristallisation) erhält man das Hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 212 - 2140 (Zers.).
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