DE1923139A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents
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Classifications
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Description
RAN 4008/130-02
Die Erfindung betrifft Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Tri fluorine thy I
R2 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R Halo-niederes
Alkanoyl, niederes Alkoxy niederes Alkanoyl, Aroyl,
Pf/2i.4.59 909847/1221
Ar-niederes Alkanoyl, den einbasischen Rest einer zwelbasichen
Säure und deren Salze,den Rest einer niederen Alkensäure,einen Carbamat-, Sulfat- oder Phosphatrest,
die Gruppe -CO-nieder Alkyl-N^ oder die Gruppe
-C H0 OH, Rc und R,- Wasserstoff oder niederes Alkyl
m 2m 5 ° '
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom
bedeuten und η und m ganze Zahlen von 2-7 sind, sowie Salze dieser Verbindungen."
Der Ausdruck "niederes Alkyl" umfasst geradlcettige und
verzweigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7, vorzugsweise 1-4-Kohlenstoffatomen,
wie Methyl, Aethyl, Isobutyl, Isopropyl und dergleichen. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" umfasst in ähnlioher
Weise geradkettige und verzweigte Reste,mit 1-7, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Aethoxy und dergleichen.
Der Ausdruck "Halogen" oder "Halogenid" umfasst alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod, wenn nicht anders
angegeben. Der Ausdruck "niederes Alkanoyl" umfasst geradkettige oder verzweigte Reste, mit 1-7 Kohlenstoffatomen, wie MethyI-oarbonyl,
Aethylcarbonyl, Isopropylcarbonyl und dergleichen. Der Ausdruck "niedere Alkensäure" umfasst Säuren mit 4-7 Kohlenstoffatomen
und einer äthylenischen Doppelbindung. Der Rest -CH- umfasst geradkettige oder verzweigte niedere Alkylengruppen,
wie Aethylen, Propylen, Aethyl-Aethylen, Pentamethylen
und dergleichen.
909847/1221
Beispiele für die durch den Substituenten R in Formel I,
umfassten Reste sind substituierte(z.B. mit Halogen, niederem
Alkyl oder niederem Alkoxy) niedere Alkanoylreste, wie HaIoacetyl,
Halopropionyl, z.B. 3~Chlorpropionyl, Halobutyryl, z.B. 4'-Chlorbutyryl, niederes Alkoxy niederes Alkanoyl, wie
Methoxyacetyl, Aethoxyacetyl und dergleichen.
Beispiele für Aroylreste sind vorzugsweise Benzoyl oder substituiertes Benzoyl wie nieder Alkylbenzoyl (p-nieder '
Alkylbenzoyl), di-nieder Alkoxybenzoyl wie Dirnethoxybenzoyl,
tri-nieder Alkoxybenzoyl wie Trlmethoxybenzoyl und dergleichen; Acylreste von heterocyclischen Säuren, wie Picolinsäure, Isonicotinsäure,
Nicotinsäure und dergleichen, die unsubstituiert oder mit niederem Alkoxy, Halogen, niederem Alkyl und dergleichen
substituiert sein können. Geeignete substituierte heterocyclische Säuren sind z.B. nieder Alkoxynicotinsäure,,
wie 2-Methoxynicotlnsäure, Halonicotinsäure wie 2,4- oder 5-Bromnicotinsäure,
3-nieder Alkylisonlcotinsäure und dergleichen. *
Der Ausdruck "Ar-nieder Alkanoyl" bezeichnet Reste, wie z.B. Phenylacetyl. Der Ausdruck "der einbasische Rest einer C,-C-zweibasischen
Säure"umfasst die einbasischen Reste von zweibasischen niederen Alkansäuren wie Bernsteinsäure und dergleichen
und die einbasischen Reste von zweibasischen niederen Alkensäuren wie Maleinsäure, Glutarsäure und dergleichen.
Salze der letzteren können mit geeigneten Basen, wie Alkalimet aU-Alkoxyden, wie Natriummethoxyd hergestellt werden.
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Ein Carbamatrest, d.h.-CONH-nieder Alkyl kann durch Anwendung
eines nieder Alkylisocyanats,wie Methyllsocyanat als VeresterungskoAiponente
eingeführt werden. Ein Phosphat—oder Sulfatrest kann durch Verestern mit Polyphosphorsäure, Phosphoroxychloriti,
Aethylthiophosphat , konzentrierter Schwefelsäure und dergleichen eingeführt werden*
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet R,
Halogen oder Nitro, vorzugsweise Chlor. Wenn R2 eine andere
Bedeutung als Wasserstoff hat, ist es bevorzugt Halogen, ganz besonders bevorzugt Fluor oder Chlor und befindet sich in
2-Stellung des 5-Phenylringes.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist
η 2, ausserdem ist R1 vorzugsweise Chlor, R2 Fluor in
2'-Stellung, η 2 und R ein Aroyl-, vorzugsweise -C
Ar-nieder Alkanoyl- oder Carbamatrest oder der Rest einer
zweibasischen Säure und Salze davon.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,
dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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hH2n0H
II
worin R,, R« und η die vorstehend angegebene Bedeutung
haben,
mit einem sauren Mittel, das eine Halo-nieder Alkanoyl·-,. nieder
Alkoxy nieder Alkänoyl-, Aroyl-, Ar-nieder Alkanoylgruppe,
einen einbasischen Rest einer zweibasischen Säure, einen Säurerest einer, niederen Alkensäure, einen Carbamat-, Sulfat- oder
Phosphatrest aufweist,oder mit einem Diöl der allgemeinen
Formel
HOC H0 OH III
m 2m
worin m die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt, erwünsohtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin Rein
Halo-nieder Alkanoylrest ist, mit einem Amin der allgemeinen Formel
IV
worin Rc und R/- die obige Bedeutung haben
umsetzt, und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein
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Salz überführt.
Geeignete saure Mittel zur Veresterung von Verbindungen der Formel II sind z.B. Isonicotinoylchlorid, Benzoylchlorid,
4-Methylbenzoylchlorld, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
Bernsteinsäureanhydrid, Isonicotinsäure, Picolinsäure, Maleinsäureanhydrid, Qlutarsäureanhydrid, Methylisocyanat,
Aethylisocyanat, starke anorganische Säuren, wie saure Phosphate, z.B. Polyphosphorsäure, Aethylthiophosphat, Phosphoroxychlorid,
Schwefelsäuren, wie konzentrierte Schwefelsäure und dergleichen.
Aus dem Vorstehenden ist klar, dass auch organische Säuren, die mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy
substituiert sind, als Veresterungsmittel angewendet werden können. Beispiele sind z.B. Halogenessigsäuren, wie Chlorcssigsäure,nieder
Alkoxyessigsaureanhydrid,wie Aethoxyessigsäureanhydrid
und dergleichen, 4-nieder Alkylbenzoylchlorid, wie 4-Methylbenzoylchlorid, 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid,
2-, 4- oder 5-Halonicotinsäure, wie 5-Bromnicotinsäure,
2-, 4- oder 5-nieder Alkoxynicotinsäure, wie 2-Methoxynicotinsäure
und dergleichen.
Die Veresterungsreaktion erfolgt nach bekannten Methoden. Z.B. kann die Veresterung mit einem sauren Mittel, wie einem
Säureanhydrid oder einem, Säurehalogenid, z.B. Benzoylhalogfnid,
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wie 3*^»5-Trimethoxybenzoylchlorid, oder Nicotinoylhalögenid
durch Stehenlassen bei Raumtemperatur,besonders wenn Pyrldln
oder dergleichen als Lösungsmittel verwendet wird, erreicht werden.
Aus dem vorstehend Gesagten ist klar, dass die Reaktionsbedingungen für die Veresterung einer Verbindung der Formel II
nicht kritisch sind und von jedem Fachmann, abhängig von dem Jeweils gewählten Veresterungsmitte]; leicht ausgewählt werden "
können.
Wenn eine endständige freie Säuregruppe in 1-Stellung
einer Verbindung der Formel I vorhanden ist (wenn eine zweibasische Säure oder ein Derivat davon als Acylgruppen-lieferndes
Reagens verwendet wurde) kann diese durch Behandlung mit einer üblichen Base, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd,
Kaliumcarbonat, Alkalimetallalkoxyden,wie Natriummethoxyd,in
entsprechende Benzodiazepine der Formel I, die eine COOA "
Gruppe am Ende der Seitenkette in 1-Stellung tragen, worin A
das Kation der verwendeten Base bedeutet, übergeführt worden. Vorzugsweise bedeutet A Natrium, Kalium oder dergleichen.
Die Veresterungsreaktion kann in einem Üblichen
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin,
einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol und dergleichen durchgeführt werden. Es ist Jedoch bevorzugt, die Veresterung, wenn
organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Pyridin,
einem Kohlenwasserstoff, wie Toluol und dergleichen durchgeführt werden. Es ist Jedoch bevorzugt, die Veresterung, wenn
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immer möglich, in Gegenwart von Pyridin auszuführen. Ausserdem
daß
kann im Falle/ein Säureanhydrid als Acylgruppen-lieferndes Reagens verwendet wird, dieses Anhydrid auch als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, doch kann man auch oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, abhängig von dem verwendeten Reagens, arbeiten.
kann im Falle/ein Säureanhydrid als Acylgruppen-lieferndes Reagens verwendet wird, dieses Anhydrid auch als Reaktionsmedium dienen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, doch kann man auch oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur, abhängig von dem verwendeten Reagens, arbeiten.
Besonders bevorzugte Ester sind solche mit hoher Wasserlöslichkeit. Diese Ester, die als Substituenten R in
Formel I einenNicotinoyl-, Succinoyl- oder Phosphatrest aufweisen, sind besonders wichtig wegen ihrer hohen Löslichkeit in
Wasser, die sie in pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen
aufweisen. Diese besonders bevorzugten Ester, werden durch Veresterung von Verbindungen der Formel II mit einem
Reagens,das einen Nicotinoyl·* Succinoyl- oder Phosphatrest
enthält, hergestellt.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel I, worin R einen Halo-nieder Alkanoylrest bedeutet, d.h. Verbindungen
der allgemeinen Formel η
Hn OC -
η 2η
nieder Alkyl X
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worin η, R. und R2 die obige Bedeutung haben und X
Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Amin der Formel IV wird vorzugsweise in einem oder
mehreren inerten organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methyläthylketon,
niederen Alkanolen, wie Methanol, Aethanol und dergleichen, Dimethylformamid, Benzol, Nitromethan, N-Methylpyrrolidon
und dergleichen durchgeführt. Temperatur'und Druck sind keine kritischen Paktoren und die Reaktion kann bei Raumtemperatur
oder darunter und bei Atmosphärendruck oder erhöhten Temperaturen und/oder erhöhten Drucken durchgeführt
werden. Es ist jedoch bevorzugt,erhöhte Temperaturen wie z.B. Rückflusstemperatur der Reaktionsmischung anzuwenden. Erwünschtenfalls
kann die Reaktion in Gegenwart eines Alkalihalogenide, wie Natriumjodid erfolgen. ·
Jedes primäre oder sekundäre Amin der Formel IV kann verwendet werden. Wenn ein sekundäres Amin eingesetzt wird,
können die beiden Kohlenstoffatome, die zu dem Stickstoffatom
gebunden sind, einen Teil einer anderen Gruppe darstellen. Diese Kohlenstoffatome können jeweils einen Teil eines geradkettigen
oder verzweigten niederen Alkylrestes, wie Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl oder dergleichen umfassen. Andererseits'
können diese Kohlenstoffatome, einen Teil eines divalenten
Radikals bilden und diese Radikale können direkt miteinander oder durch ein weiteres Heteroatom eine Gruppe, wie Pentamethylen,
Tetramethylen, Aethylenoxyäthylen und Aethylenaza-
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äthylen,die substituiert oder unsubstituiert sein kann,
bilden. Daher können R^ und R,- mit dem Stickstoffatom zusammen
und höchstens einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom einen N-nieder Aikylpiperazinyl-;, N-Hydroxy-nieder Alkylenpiperazinyl-,
N-nieder Alkoxy-nieder Alkylenpiperazinyl-,
Pyrrolidinyl-, Piperazinyl-, Morpholinyl- und Piperidinylrest
bilden.
Verbindungen der Formel I, worin R die Gruppe-C H^ OH
bedeutet, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel II
mit einem Diol der Formel III erhalten werden. In einer bevorzugten
Ausfuhrungsform wird das Diol auch als Lösungsmittel
verwendet. Die Temperatur ist kein kritischer Aspekt und die Reaktion kann bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt
werden.Es ist jedoch bevorzugt, bei erhöhten Tempera-
am
besten jedoch bei Rüokflusstemperatur der Reaktionsmischung zu arbeiten. Ueblicherweise setzt man auch einen Katalysator,
wie Chlorwasserstoffsäure, Polyphosphorsäure, Thionylchlorid
und dergleichen dem Reaktionssystem zu.
türen,z.B. von ca. 7O-18O C,vorzugsweise von I3O-I8O C,
Geeignete Diole sind z.B. Aethylenglycol, 1,3-Propylenglycol,
1,4-Butylenglycol, 1,3-Dihydroxybutan, 1,2-Dihydroxypropan
und dergleichen.
Verbindungen der Formel I eignen sich als Sedativa, 909847/1221
da sie eine ausgeprägte schlafinduzierende Wirkung besitzen.
Diese Verbindungen, sowie deren pharmazeutisch anwendbare Salze, können nach individuellen Erfordernissen und jeweils
angepassten Dosen verabreicht werden. Die Verabreichung kann oral oder parenteral in Form von Tabletten, Suspensionen,
Lösungen, Kapseln, Dragees und dergleichen.erfolgen.
Verbindungen der Formel I bilden pharmazeutisch anwendbare Salze (abhängig von dem jeweiligen Substituenten in
1-Stellung) mit sowohl anorganischen, wie organischen pharmazeutisch
anwendbaren Säuren und Basen, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure,
Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure; Ammoniak,
Aminen, wie tertiären Aminen z.B. Triethylamin ; Alkalimetall-Hydroxyden,wie
Natrium- und Kaliumhydroxyd; AlkalimetaU^Alkoxyden, wie Natriummethoxyd und dergleichen.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Eine Lösung von 5 g (0,0151 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 60 ml trockenem Toluol wird mit 2,95 g (0,0302 Mol)
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Maleinsäureanhydrid versetzt und 5 Stunden unter Rühren zum
Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und in 40 ml Aether und 100 ml verdünntes Ammoniumhydroxyd gegössen.
Die Phasen werden getrennt und die basische Phase mit Essigsäure angesäuert. Das rohe Produkt wird mit 2 χ 100 ml
Dichlormethan extrahiert und zur Trockene eingedampft. Das
zurückbleibende OeI wird in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit
2 χ 100 ml Wasser, 100 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft. Das Produkt wird aus Isopropanol kristallisiert und zweimal aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan
umkristallisiert, wobei man schwach gelbe Prismen von 2-[7-Chlor-5-{2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepinl-yl]äthyl
maleat, vom Schmelzpunkt 153-157 erhält.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:
A) Eine Lösung von 10 g (0,0346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid in 25 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 10,6 ml· einer Lösung
von O,O4l5 Mol Natriummethoxyd in Methanol versetzt. Die
Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann
8,7- g (0,0692 Mol) 2-Bromäthanol zugefügt. Die Reaktionsmischung
wird 2 Stunden bei 80 erhitzt und dann in 200 rnl Wasser gegossen.
Die Reaktionsprodukte werden abfiltriert, in 100 ml Dichlormethan gelöst, mit Wasser (2 χ 100 ml)
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und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und eingedampft. e Das zurückbleibende OeI
(10,5 g) wird aus Aether kristallisiert und die Aetherphase filtriert. Die Mutterlauge wird eingedampft, in Benzol gelöst
und über 200 g Kieselgel filtriert. Die Kieselerde wird mit Aether eluiert bis alle Unreinheiten entfernt sind und darauf
Methanol als Eluierungsmittel verwendet, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhält. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Produkt als ein OeI. Ein Ueberschuss von
äthanolischer Salzsäure wird zugefügt, darauf wird mit Aether versetzt, um das Salz auszufällen. Dreimalige Umkristallisation
des Salzes aus einer Mischung von Methanol und Aether liefert schwach gelbe Prismen von 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid vom Schmelzpunkt 194-196° (Zers.).
B) Eine Lösung von Ig (0,00346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on
in I5 ml trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 0,9 ml (O,OO4l5 Mol) einer
4,69N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol behandelt. Die Mischung wird eine halbe Stunde gerührt und dann einer
Lösung von 0,45 g (0,0105 Mol) Aethylenoxyd in 5 ™1 trockenem
Ν,Ν-Dimethylforinamid zugefügt. Die. Reaktionsmischung wird
2 Stunden bei Raumtemperatur und eine Stunde bei 60 gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgezogen
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und der Rückstand mit 1,5 g (0,015 Mol) Bernsteinsäureanhydrid
und 50 nil Toluol behandelt. Die Lösung wird 3 Stunden zum
Rückfluss erhitzt, dann auf einem Eisbad gekühlt, mit Ammoniumhydroxyd
basisch gestellt (pH 9) und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit 5 ml JJNNatriumhydroxydlösung behandelt.
Die Mischung wird nach 30 Minuten zuerst mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und dann mit Ammoniumhydroxyd
basisch gestellt. Das Produkt wird in 100 ml Dichlormethan
extrahiert, welches mit 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene
eingedampft wird. Das zurückbleibende OeI wird in 15 ml Benzol
gelöst und über 50 g Silicagel filtriert. Das Silicagel wird
mit 200 ml Benzol und dann mit 250 ml Aethylacetat eluiert. Die
Aethylacetatfraktion wird zur Trockene eingedampft, in 5 ml
Aethanol gelöst und mit einem Ueberschuss von äthanolischer
Salzsäure behandelt. Es wird Aether zugefügt und das 7-Chlor-1-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on
hydrochlorid e als schwach gelbe Prismen. vom Schmelzpunkt 195-197° ( verschlossenes Röhrchen) durch
Filtration abgetrennt .
Eine Lösung von 1,6 g (0,00371 Mol) rohem2-[7-Chlor-5-(2-f
luorphenyl) -2,3-dihydro-2-oxo-lH-l, 4-benzodiazepin-l-yl ] äthylmaleat
in 10 ml Methanol wird mit 0,7 ml (0,00328 Mol)
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4,69N Natriummethoxyd in Methanol behandelt und die Lösung
zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird mit Aether verrieben und der Rückstand aus einer Mischung von
Aethanol und Aether kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aether erhält man schwach
gelbe Prismen von 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,U-benzodiazepin-l-yl]äthylmaleat
Natriumsalz vom Schmelzpunkt 143-1^7 · Es wurde gefunden, dass diese Probe
Methanol bei 100 zurückhält, nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aceton erhalt man das Produkt jedoch
Methanol-frei, als schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt
220-222°.
Eine Lösung von k g (0,0121 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)~l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 40 ml trockenem Pyridin wird mit 8,2 g (0,0362 Mol)
3,ty,5-Triinethoxybenzoylchlorid behandelt und die Mischung
l6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in 100 ml Dichlormethan
gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml 5%iger Kaliumcarbonatlösung
und 50 rol gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Umkristallisation
des Rückstandes aus Methanol und dann aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan liefert weisse
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Prismen von 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthyl
3>4,5-triniethoxybenzoati vom
Schmelzpunkt I6I-I63 · *
Eine Lösung von K g (0,012 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in I5 ml trockenem Pyridin wird mit 20 ml Methylisocyanat
behandelt und die Reaktionsmischung auf einem Dampfbad 2 Stunden erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck
abgezogen und der Rückstand in 50 ml Dichlormethan gelöst.
Die Lösung wird mit 50 ml verdünntem Ammcniumhydroxyd und
25 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man N-Methyl-2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthylcarbamat
als OeI erhält.
Das erhaltene OeI wird in 10 ml Aethanol gelöst .und
mit einem Ueberschuss von äthanolischer Salzsäure versetzt. Die Lösung wird zur Trockene eingedampft und der Rückstand
zuerst aus einer Mischung von Isopropanol und Aether und dann aus einer Mischung von Methanol und Aether kristallisiert,
wobei man das Hydrochlorid als schwach gelbe Prismen, vom Schmelzpunkt I75-I8O (im verschlossenen Röhrchen) erhält.
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In einen 2 1 Kolben mit Thermometer, Rührer, Rückflusskühler, Trockenrohr, Stickstoffeinleitungsrohr und einem
Tropftrichter werden 100 g (0,346 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl).
l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid und 400 ml
trockenes N,N-Dimethylformamid gegeben. Die Lösung wird unter
einem langsamen Stickstoffstrom gerührt und mit 33*2 g (0,692
Mol) einer 5O/6igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl
versetzt. Nach 30 Minuten wird die Lösung in einem Eisbad auf
5° gekühlt und 130 g (1.04 Mol) 2-Bromäthanol in 100 ml trockenem N,N-Dimethylformamid tropfenweise während 20 Minuten
zugefügt. Der Stickstoffstrom wird abgedreht und die Reaktionsmischung 5 Stunden auf 100 erhitzt und dann in einen 3 1
Kolben mit Benzol gespült und unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
wird in einen 3 1 Dreihalskolben mit 750 ml Benzol gegeben,
dann mit 100 ml (0,719 Mol) Triäthylamin und 100 g (1,0 Mol) Bernsteinsäureanhydrid versetzt und die Reaktionsmischung
16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wird in einen 3 1 Kolben mit Benzol gespült und im Vakuum zur Trockene
eingedampft. Das dunkle OeI wird in 750 ml Benzol gelöst und darauf unter Schütteln oder Rühren mit 450 ml Wasser behandelt.
Darauf wird eine Mischung von 55 ml Eis und Wasser zugefügt,
um die Temperatur ungefähr auf 10 zu bringen. Die Lösung wird
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mit 175 ml einer 5O$oigen Kaliumearbonatlösung unter Rühren,
um Uebersohäumen zu verhindern, basisch gestellt (pH 8,5) und dann in einen Scheidetrichter übergeführt. Die Phasen
werden getrennt, und die VJasserphase mit 3 χ 6θΟ ml Benzol
extrahiert. Die Benzollösungen werden vereint, mit 200 ml gesättiger Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft, wobei man ein OeI von 2-[7-ChlorT5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-IH-I,ty-benzodiazepin-l-ylläthylsuccinat
Kaliumsalz erhält.
Eine Lösung von 5 g (0,0151 Mol) 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid in 60 ml Pyridin wird mit 8 g (0.044 Mol) Nicotinoylchloridhydrochlorid
behandelt und die Lösung 2 Stunden unter Rühren auf einem Dampfbad erhitzt. Das Pyridin wird im Vakuum
abgezogen und der Rückstand in 100 ml Dichlormethan gelöst,
mit lO^iger Kaliumearbonatlösung (2 χ 75 ml) und 75 nil einer
gesättigten Salzlösung gewaschen, über wasserfreim Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das OeI wird aus Aether kristallisiert und aus Methanol umkristallisiert,
wobei man weisse Prismen von l-(2-Nicotinoyloxyäthyl)-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
vom Schmelzpunkt 138-140 erhält.
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Eine Lösung von 0,5 g (0,00151 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
In 15 ml Aethylenglycol wird mit 2 Tropfen konzentrierter
Schwefelsäure versetzt. Die Reaktionsmischung wird k Stunden
unter Rühren auf l60° erhitz't, dann abgekühlt,in 100 ml Eiswasser
gegossen und von unlöslichem Material abfiltriert. Die Filtrate werden mit 100 ml Dichlormethan extrahiert, mit '
100 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-1-[2-(2-hydroxyäthyl)oxyäthyl]-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhält. Der Rückstand wird in 10 ml Aethanol gelöst, mit 1 ml 7*8n äthanolischer Salzsäure versetzt
und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-l-C
2-(2-hydroxyäthyl)oxyäthyl3-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid wird aus einer Mischung von Aethanol und Aether kristallisiert und aus einer Mischung
von Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man schwach gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 18O-I850 (Zers., verschlossenes
Röhrchen) erhält.
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Eine Lösung von 10 g (0,03 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluor-•phenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on
in 100 ml Benzol wird mit 4 g Bernsteinsäureanhydrid und 4 ml Triethylamin behandelt; Nach l8-stündigem Stehen
bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck entfernt. Der Rückstand wird in 100 ml verdünnter Kaliumcarbonatlosung gelöst, mit 100 ml Aether gewaschen und
die wässrigen Phasen mit Essigsäure angesäuert. Die Flüssigkeit wird abdekantiert und das zurückbleibende OeI in 100 ml
Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 100 ml V/asser gewaschen,
über Viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Das 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthylsuccinat
kristallisiert aus Aether. Nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Aether erhält man das Produkt als
weisse Prismen vom Schmelzpunkt I52-I56 .
Eine Lösung von 15 g (0,045 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)
-1- {2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaaepin-2-on
in 200 ml Xylol wird mit 12,8 g (0,135 Mol) Chloressigsäure versetzt und die Lösung. 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit lO^iger Kaliumcarbonat-
9 0 9 8 A 7 / 1 2 2 1 BAD
"lösung (3 x 75 nil) und Wasser (3 x 75 ml) gewaschen, über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wird in Dichlormethan.(50 ml) gelöst, über 100 g Plorlsll filtriert und mit 500 ml Aether eluiert.
Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand zweimal aus einer Mischung von Dichlormethan und Petrolather umkristallisiert,
wobei man weisse Prismen von 7-Chlor-l-(2-aceboxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
vom ^ Schmelzpunkt 135-137 erhält.
Eine Lösung von 3,0 g (0,00733 Mol) 7-Chlor-l-(2-chloracetoxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-lJ3-dihydro-2H-l,H-benzodiazepln-2-on
in 25 ml Benzol wird mit 5 ml Diäthylamin versetzt
und die Lösung 12 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abgezogen und der Rückstand mit einer Mischung von Aether und Petroläther verrieben.
Der Miederschlag wird aus einer Mischung von Dichlormethan, Aether und Petroläbher umkristallisiert und liefert weisse
Prismen von 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoacetoxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,ty-benzodiazepin-2-on,
vom Schmelzpunkt 84,5-08°.
i) 0 9 8 4 7/1221 BAD
Eine Lösung von 15 g {0,0^5 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
in 170 ml XyLoI wird mit 11,1 g (0,09 M°l) Isonicotinsäure
behandelt und die Lösung 36 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung v/ird gekühlt,mit 100 ml lO^iiger Kaliumcarbonatlösung
und dann mit 100 ml Wasser gewaschen. Die Xylollösung wird mit IN Salzsäure (2 χ 75 ml) extrahiert,,die
Säurephasen vereint, mit 100 ml Aether gewaschen und mit Arnmoriiumhydroxyd basisch gestellt. Das Produkt wird in 100 ml
Dichlormethan extrahiert, welches mit 50 ml gesättigter Salzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft wird .Das OeI wird aus Aether
kristallisiert und aus einer Mischimg von Dichlormethan und Petroläther umkristallisiert, wobei man weisse Plättchen von
7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-isonicotirioyloxyäthyl)-l,3-d.ihydro-2H-l,Jl--~benzodiazepin-2-on,
vom Schmelzpunkt 138-142 erhält.
Eine Lösung von 5 g (0,0L22 Mol) 7-Chior-l-(2-ehloraceboxyäthyi)-5»(2-fluorphenyl)-L,3-dihydro-2H-l,H-benzodiazepin-2-ori
in 75 inL Benzol wird mit 1,8 g (0,0305 Mol) Propylamiri
versebzb und 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die
90934 7/122 1
BAD ORiGJNAL
Mischung wird gekühlt, mit 75 ml Wasser und so viel Salzsäure ,
um ein pH von 5 zu gewährleisten, behandelt, die Säurephasen
abgetrennt, mit Ammoniumhydroxyd basisch gestellt und mit
100 ml Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-1-(2-propylamlnoacetoxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
erhält. Eine Lösung von 3 g des Rückstandes in 10 ml Aethanol wird mit 1 Aequivalent
äthanolischer Salzsäure (0,6 ml einer 7 j ON Lösung) behandelt
und die Lösung zur Trockene eingedampft. Das Monohydrochlorid wird aus Isopropanol kristallisiert und aus einer Mischung
von Methanolund Aether umkristallisiert, wobei man weisse
Prismen von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-propylaminoacetoxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
hydrochlorid, vom Schmelzpunkt 219-222 (Zers., verschlossenes Röhrchen)
erhält.
k g (12,0 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 21 ml wasserfreiem Pyridin und I50 ml trockenem Aether gelöst und
die Lösung auf -10 gekühlt. Eine zweite Lösung von 1,2 ml Phosphoroxychiorid in 75 ml Aether wird während einer halben
Stunde unter Rühren aus einem Tropftrichter.mit Druckausgleich
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zugefügt. Die Temperatur wird weitere 2 Stunden unter O gehalten und dann ansteigen gelassen. Nach einer weiteren Stunde
werden 300 ml Eismatsch und I50 ml Aether zugefügt und nach
einer Stunde die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird im Vakuum bei 30 eingedampft und der pH auf 3>2 gebracht. Das
organische Material wird in feTIner\l00 mlj JOfoigen wässrigen
Suspension von Säure-gewaschenem NORIT absorbiert. Die wässrige Phase wird entfernt und die Kohle mit dem vierfachen Volumen
Wasser, das den leicht sauren pH der ursprünglichen Lösung hat,gewaschen. Das Phosphat wird dann mit einer 1:1 Mischung
von Aethanol/Wasser, die 0,3$ konzentrierten Ammoniak enthält,
in 5 x 100 ml Chargen desorbiert. Die vereinten Filtrate
werden zu einem sehr hygroskopischen OeI eingedampft^ mit
absolutem Aethanol konzentriert und zum Schluss einige Male mit Aethyläther verrieben. Das erhaltene Pulver wird in einem
Vakuumexsiccator gehalten,wobei man 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-lJ3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on
o-phosphat Diammoniumsalz erhält.
Eine Lösung von 4,4 g (0,0131 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro~2H-l,4-benzodiazepin-.
2-on und 2,0 g (0,0131 Mol) 2-Methoxynicotinsäure in 100 ml
Xylol wird 58 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt und mit 75 ml IN Salzsäure gewaschen,
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Vielehe dann mit 50 ml Aether extrahiert wird. Der Aether wird mit
der Xylolfraktion vereint und mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd
und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über viasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur
Trockene eingedampft, wobei man 7-Chlor-lJ3-<iihydro-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-methoxynicotinoyloxyäthyl)-2H-li4-benzodiazepin-2-on
erhält. Das OeI wird in 100 ml Benzol gelöst, mit 5 wil
(0,039 Mol) einer 7»ON äthanolischen Salzsäurelösung versetzt
und die Lösung im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung ,von Aceton und Aether kristallisiert
und dann aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert,
wobei man schwach gelbe Prismen von 7-chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-1-(2-methoxynicotinoyloxyäthyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
dihydrochlorid, vom Schmelzpunkt 15H-I58
(verschlossenes Röhrchen) erhält.
Eine Lösung von 3,3 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl
)-1-(2-hydroxyäthyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazGpin-2-on
und 2,0 g (0,01 Mol) 5-Bromnicotinsäure in 100 ml Xylol wird HQ'Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung
wird gekühlt und mit 75 ml IN Salzsäure gewaschen, wobei das
nicht reagierte Ausgangsmaterial entfernt wird. Die wässrige Phase wird 50 ml Aether extrahiert, welcher mit der Xylollösuhg
vereint und mit 100 ml verdünntem Ammoniumhydroxyd und
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BAD ORIGINAL
50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem ■ -..
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft/.
Der Rückstand v/ird aus Aether kristallisiert und aus einer Mischung von Dichlormethan und Hexan umkristallisiert., wobei
man weisse Prismen von 7-Ghlor-l-(5-bromnicotinoyloxyäthyl)-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
vom · Schmelzpunkt lH0-lH3° erhält.
Eine Lösung von 10 g (0,030 Mol) 7-Chlor-5~(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-li3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on
in 100 ml trockenem Benzol wird mit 6 ml (0,0Jf28 Mol)
Triethylamin und 6,3 g (O.O33 Mol) Aethoxyessigsäureanhydrid
behandelt. Nach l8-stündigem Stehen bei Raumtemperatur werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand in 100 ml
Dichlormethan gelöst und mit 100 ml 10'^iger Kaliumcarbonatlösung
und 50 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem
Natrlumsiilfat getrocknet und zur Trockene eingedampft,
wobei man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-Aethoxyacetoxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
als OeI erhält. Das OeI wird in 100 ml Benzol gelöst, mit 6 ml (0,0468 Mol) einer
Lösung von 7,ON äthanolischer Salzsäure behandelt und dann
zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung von Aceton und Aether umkristallislert und liefert schwach
gelbe Prismen von 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-äthoxyacetoxyäthyl)-
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5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on hydrochlorid, vom
Schmelzpunkt 154-153 (verschlossenes Röhrchen).
4 g (12,0,TMoI) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l~(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
werden in 21 ml wasserfreiem Pyridin und I50 ml trockenem Aether gelöst und
die Lösung auf -10 gekühlt. Eine Lösung von 1,2 ml Phosphoroxychlorid
in 75 ml Aether wird während einer halben Stunde unter Rühren aus einem Tropftrichter mit Druckausgleich zugefügt.
Die Temperatur wird weitere 2 Stunden unter 0 gehalten und dann ansteigen gelassen. Nach einer weiteren Stunde werden
300 ml Eismatsch und I50 ml Aether zugefügt und nach 1 Stunde
die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird im Vakuum bei . 30 eingeengt (VorsichtI um Spritzen zu vermeiden) und der
pH auf 3j2 eingestellt. Das organische Material wird in 100 ml
einer 3°/°iSen wässrigen Suspension von Saure-gewaschenem
NORIT absorbiert. Die wässrige Phase wird entfernt und die Kohle mit der vierfachen Menge Wasser, welches .auf den schwach
sauren pH der ursprünglichen Lösung gebracht wurde, gewaschen. Das· Phosphat wird dann mit einer 1:1 Mischung von Aethanol/
Wasser, die 0,3$ konzentrierten Ammoniak enthält,in 5 χ 100 ml
Chargen desorbiert. Die vereinten Filtrate werden zu einem sehr hygroskopischen OeI eingeengt, mit absolutem Aethanol
•konzentriert und dann einige Male mit Aethyläther verrieben.
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BAD ORiG|NAL
Das erhaltene Pulver wird in einem Väkuumexsiceator gehalten^;;
wobei man 7-Chlor-l- (2-hydroxyäthyl)-^(2-fluQrFJhenyl)-l>i5^i., ':
dihydro^H-l^-benzodiazepin-^-on o-phosphorsäure Di ammonium-,
.salz erhält. . ■„....- - ν vi"}-.uu:
Be is pie 1 l8
• ·
Eine Lösung von 0,332 g (ImMoI) 7-Chlor-5-(2-fluor-
*V
phenyl )-l-(2-hydro'äthyl)-li3-dihydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-Qn in 6 ml trockenem Pyridin wird mit 0,795 S (5 mMo.1) eines SO^-l Pyridin-Adduktes gemischt und die Suspension über Nacht · bei Raumtemperatur geschüttelt. Der nach dem Entfernenä&s. >ic■',.·: Lösungsmittels Im Vakuum, bei 25 erhaltene Rückstand wird;.-An ' : Wasser gelöst und mit gesättigter Ba(OH)2-Lösung auf ein pH von 7 gebracht. Ein gleiches Volumen Aethanol wird zuge^^=;^ fügt und das BaSO2, abzentrlfugiert. Die überstehende Flüssige keit sowie das Aethanol, das zum Waschen des Niederschlages ..κ verwendet wurde (50^ }? werden vereint, im Vakuum zur.-.Troekepe..-.-,; eingedampft und der Rückstand in 95^igem Aethanol gelöst;. :! v> Das unlösliche Material wird abzentrlfugiert, die AethanoäL·- κ-■-·.:.· lösung eingedampft und der Rückstand In 1 ml Wasser gelösJt. · : Es wird auf einer DEAE-Cellulose-(Bicarbonate-kolonne, 2 x 20ucm mit einem Lineargradienten von Wasser 0,3M pH 7 TEABIC (Trit^i > i äthylammoniumbicarbonat) von I50O ml Gesamtvolumen ehromatö-" : graphiert. Die Fraktionen 161-235 enthalten 7-Chlor^5-(2-fluopjphenyl) -2,3-dihydr o-2-oxo- IH-1,4-benzodiazepin-l- äthyl-hydrogen
phenyl )-l-(2-hydro'äthyl)-li3-dihydrO-2H-l,4-benzodiazepin-2-Qn in 6 ml trockenem Pyridin wird mit 0,795 S (5 mMo.1) eines SO^-l Pyridin-Adduktes gemischt und die Suspension über Nacht · bei Raumtemperatur geschüttelt. Der nach dem Entfernenä&s. >ic■',.·: Lösungsmittels Im Vakuum, bei 25 erhaltene Rückstand wird;.-An ' : Wasser gelöst und mit gesättigter Ba(OH)2-Lösung auf ein pH von 7 gebracht. Ein gleiches Volumen Aethanol wird zuge^^=;^ fügt und das BaSO2, abzentrlfugiert. Die überstehende Flüssige keit sowie das Aethanol, das zum Waschen des Niederschlages ..κ verwendet wurde (50^ }? werden vereint, im Vakuum zur.-.Troekepe..-.-,; eingedampft und der Rückstand in 95^igem Aethanol gelöst;. :! v> Das unlösliche Material wird abzentrlfugiert, die AethanoäL·- κ-■-·.:.· lösung eingedampft und der Rückstand In 1 ml Wasser gelösJt. · : Es wird auf einer DEAE-Cellulose-(Bicarbonate-kolonne, 2 x 20ucm mit einem Lineargradienten von Wasser 0,3M pH 7 TEABIC (Trit^i > i äthylammoniumbicarbonat) von I50O ml Gesamtvolumen ehromatö-" : graphiert. Die Fraktionen 161-235 enthalten 7-Chlor^5-(2-fluopjphenyl) -2,3-dihydr o-2-oxo- IH-1,4-benzodiazepin-l- äthyl-hydrogen
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BAD
sulfat triäthylaminsalz und die Fraktion/ 201-235 werden eingedampft
und liefern ein gelbes glasartiges Produkt mit λ ^x = 311 m/-··; optische Dichte bei 31I myx = 400 entsprechend
ungefähr 0,l8 mMol (berechnet auf 220 mju.).
300 mg (2 mMol) Dilithium S-(äthyl)thiophosphat werden in das Pyridiniumsalz übergeführt (Dowex 50 Pyridinium).
Das Pyridiniumsalz wird durch Öftere Hochvakuumkonzentration mit wasserfreiem Pyridin wasserfrei gehalten. Zu dem trockenen
Rückstand werden 332 mg (1 mMol) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
8OO mg (4 mMol) Dicyclohexylcarbodjjmid und 10 ml wasserfreies Pyridin
gegeben. Die Reaktionsmisöhung wird 24 Stunden im Dunkeln
geschüttelt. 3 ml Wasser werden zugefügt und die Reaktionsmischung
über Nacht stehengelassen. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit wasserfreiem Pyridin gewaschen.
Das Filtrat wird eingedampft, um das Pyridin zu entfernen und der Rückstand in Wasser (2 ml) gelöst und mit verdünntem
Animoniumhydroxyd auf ein pH von 8 eingestellt. Die Lösung
wird auf eine 4 x 40 cm Kolonne von DEAE-Cellulose DE-23 (Bicarbonatform) gebracht und mit einem Lineargradienten von
2 Liter Triathy!ammoniumbicarbonat (0,2 Mol, pH 7,2) in das
Reservoir und 2 Liter Wasser in das Mischgefäss gewaschen.
Fraktionen von 20 ml werden bei einer Durchflussgeschwindigkeit
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von 3 rnl pro Minute gesammelt.
Fraktionen 100-220 enthalten das Produkt, das papierchromatographisch
identifiziert wird (70 Teile Acetonitril, 30 Teile O,1N Ammoniumchlorid pH 9, steigend). Die Fraktionen
werden vereinigt, zu einem öligen Rückstand eingedampft und und, in 10 ml V/asser gelöst. Eine Lösung enthaltend 1,2 g I
in Aceton (10 ml) wird zugefügt und die Mischung 3 Stunden stehengelassen. Die Lösung wird mit 6 χ 30 ml Aether extrahiert,
die wässrige Phase eingedampft und der pH auf 3,2 gebracht. Aktivierter Morit (70 ml einer 30/°igen Suspension) werden
zugefügt und die Mischung 15 Minuten bei 0 stehengelassen.
Die Kohle wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Das Produkt v/ird zweimal mit einer Mischung von 100 ml V/asser, 100 ml
Aethanol und 0,6 ml konzentriertem Ammoniak desorbiert. Das Filtrat wird eingedampft und mit Aether zu einem OeI konzentriert.
Nach Verreiben mit Aether erhält man ein gelbliches Pulver von 7-Ghlor-l-(2-hydrc/äthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,ty-benzodiazepin-2-on
o-phosphorsäure Diammoniumsalz.
BAD
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Man stellt Tabletten der folgenden Zusammensetzung her:
• -: - :: Pro Tablette
2-t7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthylsuccinat
■---■" 25>O0 mg
Dicalciumphosphatdihydrat; (ungemahlen) 175,00 mg
Haisstärke . „ 2H,00 mg
Magnesiumstearat 1,00 mg
Gesamtgewicht 22.5,00 mg
Der Wirkstoff und die Maisstärke werden gemischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Mischung
wird mit Dicalciumphosphat und einer Hälfte des Magnesiumstearatsvermischt, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Die Granulate werden durch ein Sieb gebracht und der Rest Magnesiumstearat zugefügt. Die Mischung wird
vermischt und verpresst.
wird mit Dicalciumphosphat und einer Hälfte des Magnesiumstearatsvermischt, durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und granuliert. Die Granulate werden durch ein Sieb gebracht und der Rest Magnesiumstearat zugefügt. Die Mischung wird
vermischt und verpresst.
Man stellt Kapseln der folgenden Zusammensetzung her:
Pro Kapsel
2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl3äthylsuccinat
' 10 mg
Milchzucker 165 mg
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• - 32 -
Pro Kapsel
Maisstärke 30 mg
Talk » ♦ 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einem Mixer vermischt, die Mischung wird durch eine
Zerkleinerungsmaschine geleitet, das Pulver in den Mixer zurückgebracht, der Talk zugefügt und sorgfältig vermischt.
Die Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt.
(
Beispiel 22
Man stellt eine parenterale Zubereitungsform mit den
folgenden Bestandteilen her:
Pro ml
2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiasepin-l-yl]äthylsuccinat
10,2 mg
Diäthanolamin . 2,904 mg
Benzylalkohol 0,01 ml Salzsäure IN q.s. auf pH 7,3
Wasser für Injektionszwecke 1,00 ml
Für 10 Liter Injektionslösung werden 29,04 g Diäthanolamin
und 100 ml Benzylalkohol in 8 Liter Wasser für Injektionszwecke gelöst. 102 g des Wirkstoffes werden zugefügt und die
Mischung gerührt bis der Wirkstoff vollständig gelöst ist. IN Salzsäure wird langsam tropfenweise zugefügt bis auf pH von
7,3. Die Lösung wird auf ein Gesamtvolumen von 10 Liter mit Wasser für Injektionszwecke gebracht, durch ein Kerzenfilter
filtriert, in geeignete Ampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Die verschlossenen Ampullen werden
bei 0,7 Atmosphären 30 Minuten autoclaviert.
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Claims (44)
1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiaseplnderivaten
der allgemeinen Formel
, C H0 OR
•n 2n
•n 2n
worin R, Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl,
R2 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R HaIoniederes
Alkanoyl, niederes Alkoxy niederes Alkanoyl, Aroyl, Ar-niederes Alkanoyl, den einbasischen Rest
einer zv/eibasischen Säure und deren Salze ,den Rest
einer niederen Alkensäure, einen Carbamat-, Sulfat- oder Phosphatrest, die Gruppe -CO-nieder Alkyl-N^ oder
die Gruppe -C VL OH, R_ und Rc Wasserstoff oder niederes
m <2m 5 °
Alkyl oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclic mit maximal einem weiteren Stickstoffoder
Sauerstoffatom bedeuten und η und m ganze Zahlen von 2-7, sind
und Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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C H0 OH η 2η
II
sowie n
worin R und R /obige Bedeutung haben,
mit einem sauren Mittel, das eine Halo-nieder Alkanoyl-, nieder
Alkoxy nieder Alkanoyl-, Aroyl-, Ar-nieder A-lkanoylgruppe,
einen einbasischen Rest einer zweibasischen Säure, einen Säurerest einer niederen Alkensäure, einen Carbamat-, Sulfat- oder
Phosphatrest aufweist, oder mit einem Diol der allgemeinen Formel
HOC H0 OH III
m dm
worin m die obige Bedeutung hat
umsetzt, erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung, worin R einen Halo-nieder Alkanoylrest bedeutet, mit einem Amin der
allgemeinen Formel
NH
IV
worin R und R,- die obige Bedeutung haben,
umsetzt und erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein
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Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass R Nitro oder Halogen bedeutet.
3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet,
dass R- Chlor bedeutet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen bedeutet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch
gekennzeichnet, dass R Fluor oder Chlor in 2 -Stellung des 5-Pheny!ringes bedeutet.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass η 2 ist.
7· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass R. Chlor und R_ Fluor in 2'-Stellung
bedeutet.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass man 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-hydroxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit einem sauren Mittel, mit einem Aroyl·? Ar-nieder Alkanoyl- oder Carbamatrest oder
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dem Rest einer C,-C„ dibasisohen Säure umsetzt und erwünschtenfalls
ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt.
9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet,
dass der Aroylrest ein -CO--tt^\ rest ist.
10. Verfahren nach Anspruch 7* dadurch gekennzeichnet,
dass R ein -CO—^ ([R ^ rest ist. worin Rn^, R,, und R,_
I5iL iVa.i * 10 11
Wasserstoff, nieder Alkoxy, Methyl oder Halogen bedeuten.
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass R1 und R Wasserstoff bedeuten.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-$, dadurch
gekennzeichnet, dass R ein Nicotinoyl-oder Succinoylrest ist.
13. Verfahren naoh einem der Ansprüche 1-7, dadurch
gekennzeichnet, dass R ein Phosphatrest ist.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[7-Chlor-5~(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-IH-I,4-benzodiazepin-l-yl]äthylmaleat
oder das Natriumasalz davon herstellt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch
gekennzeichnet, dass man N-Methyl-2-[7-Glo,lor-5"= 1S^fluorphenyl)-
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2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,H-benzodiazepin-l-yl3:ithylcarbamat
herstellt.
l6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 und 12,
dadurch gekennzeichnet, dass man l-(2-Nicotinoyloxyäthyl)-7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
herstellt.
17· Verfahren nach einem der· Ansprüche 1-8 und 12,
dadurch gekennzeichnet, dass man 2-[7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,1f-benzodiazepin-l-yl3äthylsuccinat
herstellt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 und 13,
dadurch gekennzeichnet, das man 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-
. (2~fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on o-phosphorsäure
herstellt.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-5-i2-fluorphenyl)-l~(2-propyl«
aminoace toxyäthy1)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiaze pin-2-on
herstellt.
20. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7* dadurch
gekennzeichnet, dass man 7-Chlor»l~(2-diäthylaminoacetoxyäthjl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2~on
herstellt. 909847/1221
21. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7 > dadurch
gekennzeichnet, dass man 7-Chlor~5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydrol-(2-hydroxyäthyl)oxyäthyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
herstellt,
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22. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man
ein Benzodiazepinderivat .der Formel I in Anspruch 1, oder ein pharmazeutisch anwendbares Salz davon als wirksamen Bestandteil,
mit zurtherapeutischen Verabreichung geeigneten
nicht-toxischen, inerten,an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Excipienten vermischt.
23. Präparate mit sedativen Eigenschaften, dadurch
gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepinderivat der Formel I in Anspruch 1, und ein pharmazeutisch anwendbares Trägermaterial
enthalten.
24. Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro oder Trifluorinethyl,
R2 Wasserstoff, Halogen oder Nitro und R Halo-niederes
Alkanoyl, niederes Alkoxy niederes Alkanoyl, Aroyl, Ar-niederes Alkanoyl, den einbasischen Rest einer
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zweibasischen Säure, deren Salze, den Rest einer niederen Alkensäure, einen Carbamat-, Sulfat- oder Phosphatrest,
die Gruppe -CO-nieder Alkyl N(^ oder die Gruppe
Nie
-C H„ OH, Rr- und R^ Wasserstoff oder niederes Alkyl, ·
m 2m 5 ο
oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Heterocyclus , mit maximal einem weiteren Stickstoff- oder Sauerstoffatom
bedeuten und η und m ganze Zahlen von 2-7 s sind
und Salze dieser Verbindungen.
25. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 24, worin
R1 Nitro oder Halogen bedeutet.
26. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 25, worin
R1 Chlor bedeutet.
27. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 24-26, worin R2 Halogen bedeutet.
28. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 27, worin
R? in 2 -Stellung des 5-Phenjlringes ist und Fluor oder Chlor
bedeutet.
29. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche
24-28, worin η 2 ist.
30. Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche
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24-29, worin R1 Chlor und R2 Fluor in 2'-Stellung bedeuten.
31. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 30, worin
R ein Aroyl, Ar-nieder Alkanoylrest, der einbasische Rest einer
C-.-C zweibasischen Säure, oder ein Carbamatrest ist und
Salze dieser Verbindungen.
32. Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 31* worin
der Aroylrest ein -CO Y l\ rest ist.
33· Benzodiazepinderivate gemäss Anspruch 30, worin
R,
R ein -CO ρ TT Raa rest ist, worin R10* R-,ι ^10 Ri2
Wasserstoff, nieder Alkoxy, Methyl oder Halogen bedeuten.
34. BenzodiazepinderivatB gemäss Anspruch 33j worin
R. und R12 Wasserstoff bedeuten.
35· Benzodiazepinderivate gemäss einem der Ansprüche 24-31, worin R ein Nicotinoyl- oder Succinoylrest ist.
36. Benzodiazepinderivate geraäss einem der Insprüefoe
24-30, worin R ein Phosphatrest ist.
37. 2-[7-ChIOr-S-(2-fluorphenyl}-2,3-dihydro-2-oxo»
lH-l,4-benzodlazepin-l-yl]äthylaalcat und das Natriumsalz
davon,
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38. H-Methyl-2-E7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthylcarbamat.
39. 1-(2-NiGOtinoyloxyäthyl)-7-chloro·^-(2-fluorphenyl) ■
l,3~dihydro-2H-l,4-berizodiazepin--2-on.
40. 2-C7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2,3-dihydro-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-l-yl]äthylsuccinat.
41. 7-Chlor-l-(2-hydroxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
o-phosphorsäure.
42. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l-(2-propylarainoacetoxyäthyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
43. 7-Chlor-l-(2-diäthylaminoacetoxyäthyl)-5-(2-fluorphenyl
)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
44. 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-l-(2-hydroxyäthyl)oxyäthyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on.
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