DE2405682C3 - Thienotriazolodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
Thienotriazolodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
in der R1, R2 und RJ die genannte Bedeutung
haben,
cyclisiert, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XUI)
in der R2 und R' die genannte Bedeutung haben,
entsprechend halogeniert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XIV)
in der R1 und R2 (lic genannte Bedeutung haben,
Alk eine Alkylengruppe bedeutet und X für eine
Abgangsgruppe steht,
aminiert, und
d) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in
ein Säureadditionssalz überführt
5. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein
Thienotriazolodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder ein
pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.
15
20
in der
R' Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet,
R2 Pyridyl(2)-, o-Chlor-, o-Brom-, o-Jod- oder
o-Fluorphesiyl oder ο,ο'-DichIor-, o.o'-Dibrom-,
o.o'-Dijod- oder ο,ο'-Difluorphenyl bedeutet und
R-3 Ci _4-Alkyl, Hydroxy-Ci_4-alkyl oder Amino-Ci -.»-alkyl bedeutet,
sowie Säureadditionssalze davon.
2. 2-Chlor-4{o-chlorphenyl)-9-methyI-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazoIo[4,3-a] [l,4]diazepin.
3. 9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolc{4,3-a][l,4]diazepin.
4. Verfahren zur Herstellung von Thienotriazolodiazepinderivaten der in Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Die vorliegende Erfindung betrifft Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel
M)
in der
phenyl oder o.o'-Dichlor-, ο,ο'-Dibrom-, o,o'-Dijod-
oder ο,ο'-Difluorphenyl bedeutet und
R3 Ci-4-Alkyl, Hydroxy-Ci _4-alkyl oder Amino-Q-«-
alkyl bedeutet,
sowie Säureadditionssalze davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck »Alkyl«, für sich allein genommen oder in Kombination,
wie in Hydroxyalkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl oder L-ButyL
In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet R' Chlor. R2 ist
vorzugsweise o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyi oder ο,ο'-Difluorphenyl. Eine bevorzugte Bedeutung von R3 ist
Methyl oder Hydroxymethyl.
Wie aus dem vorherigen hervorgeht, sind in Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 besonders
bevorzugt Chlor, R2 o-Chlorphenyl od°<· o-Fluorphenyl
und R'-Methyl.
Fine besonders bevorzugte Verbindung ist das 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3^-f]-striazolo[4,3-a][1.4]diazepin. Weitere repräsentative
Vertreter für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
2-Chlor-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno-
[3,2-f]-s-triazolof4.3-a][1,4]diazepin;
2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-
[3^-f}s-triazolo[4J-a][1.4]diazepin;
2-Chlor-4-(o,o'-difluorphenyl)-9-methyl-6H-
thieno[3,2-r}-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin:
g-t.-Butyl^-chloM-fo-chlorphenyrf-eH-thieno-
[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin;
9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)6H-
thieno[3i-f}-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin;
2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-hydroxymethyl-6H-
thieno{3,2-r}-s-triazolo(43-a][l,4}diazepin;
2-Chlor-4^o-chJorphenyI)-9-dimethylaminometbyI-6H-thieno[3i-f|-s-triazolo[43-a] [t .4>
diazepin;
2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-{l -hydroxyäthyl)-6H-thieno[3,2-f}-s-triazolo[4,3-a] D.4]diazepin.
Die Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen
Formel I und Dire Säureadditionssalze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(Π)
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben,
cyclisiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der R2 und R3 die genannte Bedeutung haben,
entsprechend halogeniert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X —Alk
10
15
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(XIV)
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, Alk
eine Alkylengruppe bedeutet und X für eine Abgangsgruppe steht,
aminiert, und vi
d) erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein
Säureadditionssalz überführt.
Nach einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können somit Verbindungen der «
allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel Ii cyclisiert
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird nach an sich bekannten Methoden m>
durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen. Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieser
Reaktion nicht kritisch, hängt jedoch vom Ausgangsprodukt und den angewandten Reaktionsbedingungen
ab. So kann die Reaktion in einem Temperaturbereich β-,
zwischen etwa Raumtemperatur und 3000C durchgeführt werden. Die erfindungsgemäße Cyclisation kann in
Abwesenheit oder Anwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels vorgenommen werden. Arbeitet man in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, so liegt
die bevorzugte Reaktionstemperaiur zwischen etwa 60
und 1800C1 besonders bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches; arbeitet man hingegen
in Abwesenheit eines Lösungsmittels, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 200 und
2600C Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder
Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Äther, wie Tetrahydrofuraa Dioxan. Diäthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther,
Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und besonders
bevorzugt Alkenole, wie Methanol. Äthanol. 1- oder 2-Propanol, 1- oder 2-Butanol oder Cyclohexanol. Die
Reaktionsdauer hängt von der angewandten Reaktionstemperatur ab sowie von dem Umstand, ob ein
Lösungsmittel verwendet wird und liegt zwischen einigen Minuten und 4c Stunden, vorzugsweise einige
Minuten bei NichtVerwendung eines Lösungsmittels, sonst zwischen etwa einer und 24 Stunden
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I! müssen
und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, da sie häufig unter d.n 7U ihrer
Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen spon tan cyclisieren
Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der Frfin
dung können Verbindungen der allgemeinen Formel !.
in der R1 Halogen bedeutet, dedurch hergestellt werden,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII halogeniert.
Die Halogenierung wird nach einer der für Haloge nierungen in der Thiophenreibe üblichen Methoden
durchgeführt, beispielsweise mit elementarem Chlor. Brom oder Jod oder mit Sulfurylchlorid, wobei sich die
Reaktionsbedingungen in erster Lirie nach der Natur
des angewandten Halogenierungsmitttir richten. Die
Reaktion kann bei einer Chlorierung mn elementarem
Chlor beispielsweise in Chloroform PyriHin oder Nitro
benzol zweckmäßig bei Raumtemperatur erfolgen Bei
einer Bromierung mit elementarem Brom erfolgt d'c
Reaktion beispielsweise in Chloroforn1 bei erhöhter
Temperatur. /. B. bei ,icdetcmpcr.itiir unter Rückfluß
Eine Jodierung mit elementarem |od kann beispielswei se in Chloroform und in Gegenwar' ve- Quecksilber
oxid bei Raumtemperatur diircheci>jhr! verdrn. F.ine
Chlorierung mit Sulfurylchlorid ici-m · in Chlom
form oder Eisessip bei R;uim "Her · -l··· .r Temperatur,
beispielsweise bei l''< kflnßf inj>· x-,y Hrnerkstcl
ligt w -rden.
Nach einem weiteren Vrrfnhrcns.ispr I· · g'l-.ingt m.n
zu Verbindungen der allgemeinen Formrl |. w-irin I"
Aminoalkyl bedeutet, indem man «-mc V rbinHnne d->
allgemeinen Formel XIV ,irn'Micrt FV <" F nrme! X'v
durch das Symbol X b<vci< hm·'·" Abg.ir,gqgr,|ppe i^'
vorzugsweise ein Hii|i»grn.ii'>ni. m^·· vopnWe (.in
Chloratom, oder eine reaktKinNf^hif.'^ F '.τr£r"it'pc. / B
eine MethansiilfonsaiircstrrH'1!!.I^ f;<
.r ,.rii gend(n
Verfahrensaspekt handelt es Mch mm, Hi-- EliH'ing von
Aminoalkylverbindungen. w/rlthr na.· h <v>
«if.h bekann
ten Methoden erfolgen kann Beispielsweise k»nn man
eine Verbindung der allgemeinen (',um: X!V. tncler X
eine Methansulfonsäurec-'crgriippf !,;-<Ί· nt^i, init Ammoniak
oder einem Amin "imsct/!.'i Die U'nsct/unir
erfolgt in an sich bekiitmicr Wri<.e. <'!ir/utr<;"-eisr mi
Gegenwart eine1; inerten nrir.ini;· I.τ, I ö^une>mitirK
wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, wie
Methanol oder Äthanol bei 0 bis 5° C.
Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Behandlung mit anorganischen oder organischen
Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden, wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze
von Bedeutung sind. Beispiele von Säuren, welche pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwassersioffsaure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure,
Schwelcisauie, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure. Maleinsäure, Ascorbinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-ToIuolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe der allg nieinen Formel II
können aus entsprechenden Thier.odiazepinderivaten
der allgemeinen Formel IV
(IV)
20
in der R· und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
hergestellt werden.
Der erste Schritt besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem
Sulfid, wie Phosphorpentasulfid, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
R2
H2N-NH-CO-R3
(VO
35
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Sulfid Vorzugsweise im Überschuß verwendet Die Reaktion
Wird vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Xylol bei einer
Temperatur von etwa 4O0C bis zur Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rückflußtemneratur, durchgeführt Ein bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Pyridin.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird weiter mit einem organischen Säurehydrazid der
allgemeinen Forme!
in der RJ die angegebene Bedeutung besitzt,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel Il umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der
allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der Bilgemeinen Formei VI wird in einem inerten organischen Losungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie
Methanol, Äthant'i. 1- oder 2-Propanol, I- oder w>
2-Butanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 60° und
I2O°C, Vorzugs weise bei der RückflußtemperaUir des
Reaktionsgemisches, durchgeführt In einer bevorzugten DurchführungJiform wird das Säurehydrazid in
einem 2- bis Sfachen Überschuß über die theoretisch (.5
erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktio'istemperatur ab und liegt
zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa einer und 24 Stunden. Das so
erhaltene Rohprodukt besteht meist <ws der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel II uno der
bereits cyclisierten Verbindung der allgemeinen Formel I. Dieses Gemisch kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit dieser Verbindungen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigester, aufgetrennt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel
II kann nach der Abtrennung in der vorstehend beschriebenen Weise in die Verbindung der allgemeinen
Forme! I umgewandelt werden. Nach einer einfacheren Methode kann das Gemisch aus den Verbindungen der
allgemeinen Formeln 1 ui.d II durch Erhitzen in der vorstehend angegebenen Weise in ein einheitliches
Produkt der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der allgemeinen
Formel VI erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases, vorzugsweise von Stickstoff, durch das
Reaktionsgemisch, so daß der gebildete Schwefelwasserstoff fortlaufend entfernt wird.
Die Säurehydrazide der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen oder können in Arc.'ogie zur
Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt weiten, beispielsweise durch Erhitzen eines listers der
allgemeinen Formel R3 —COO-Alkyl mit Hydrazinhydrat unter Rückfluß, z. B. in Methanol.
Auch die Verbindungen der allgemeinen Formei IV sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie
zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden. So können sie beispielsweise aus
entsprechenden 2- Amino-3-aroyI-thiophen derivaten
durch Umsetzen mit einem <x-Hak>gencarboiuäurehalogenid, wie Chloracetylchlorid, Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak und anschließende
Cyclisation erhalten werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsfonri können
Verbindungen der allgemeinen Formel II auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel
(VID
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzen mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3 -COOH, in der RJ die angegebene Bedeutung besitzt, oder einem reaktionsfähigen Derivat
davon hergestellt worden. Geeignete rekationsfähige C .rivate der obigen Carbonsäuren sind beispielsweise
die Ester, Anhydride, Halogenide, Amide, Iniinoäther.
Amidine und Orthoester, wobei die Orthoester besonders bevorzugt sind. Beispiele solcher Orthoester sind
Orthoessigsäuretrimethylester, Orthoessigsäuretriäthylester, Ot thopropionsäuretriäthylester und Orthobuttersäuretriäthyiester.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formet VII mit einer Carbonsäure oder ihrem
reaktionsfähigen Derivat erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels
und eines sauren Katalysators, wie Halogenwasserstoffsäuren, z. B. Chlorwasserrtoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure. Als Lösungsmittel eignen sich Alkainole. wie
Methanol oder Äthanol sowie Äther, wie Tetrahydrofu-
ran oder Diäthyläther, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.
Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieses Reaktionsschrittes nicht kritisch,
doch arbeitet man bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, d. h. zwischen etwa 300C und der Rückflußtemperatur
des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei der Rückflußtemperatur.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel Il auch aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
NH-Alkyl
(VIII)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzen mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkenole, z. B. Äthanol. Propanol und Butanol, Dimethylformamid, Äther, wie Diglyme oder Methoxyäthanol, in Gegenwart einer starken Base, wie Amine, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Methylpiperidin bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
durch Umsetzen mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkenole, z. B. Äthanol. Propanol und Butanol, Dimethylformamid, Äther, wie Diglyme oder Methoxyäthanol, in Gegenwart einer starken Base, wie Amine, z. B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Methylpiperidin bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können leicht aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen
Formel IV hergestellt werden, indem man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem
Alkylamin in Gegenwart von einer Lewis-Säure, wie Titantetrachlorid, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können aus den entsprechenden Verbindungen der
allgemeinen Formel VIII hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in an sich
bekannter Weise mit salpetriger Säure unter Bildung einer entsprechenden N-Nitrosoverbindung umsetzt.
Durch Umsetzen dieser N-Nitrosoverbindung mit Hydrazin erhält man die gewünschte Verbindung der
allgemeinen Formel VII. Verbindungen der allgemeinen Formei ν'ϊϊ kann man außerdem aurcn Umsetzen einer
Verbindung der allgemeinen Formel V mit Hydrazin erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, V, VII und VIII sind neu.
Die für Verfahren b) und c) benötigten Verbindungen der allgemeinen Formeln XIII und XIV können in
Analogie zu Verfahren a) hergestellt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel XIV können auch aus
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R3 Hydroxyalkyl bedeutet, hergestellt werden;
beispielsweise kann man eine solche Hydroxyalkylverbindung in den entsprechenden Methansulfonsäureester
überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze besitzen
neben antikonvulsiven, sedierenden, muskelrelaxierenden und tranquillisierenden Eigenschaften eine
ausgeprägte anxiolytische Wirkung und sind demnach wertvolle Arzneimittel. Zum Nachweis von anxiolytischen
Eigenschaften dient der nachstehend beschriebene Konflikt-Test
Die Testapparatur ist eine Eintasten-Skinnerbox mit Futterpäüengeber.
Während 3 einstündigen Vorversuchen werden hungrige weibliche Ratten darauf trainiert die Taste des
Fulterpillengebers zu drücken, um Futterpillen zu erhalten (jeder Tastendruck wird belohnt); im dritten
Vorversuch erreichen die Ratten eine Rate von 150 bis 200 Tastenbetätigungen pro Stunde.
In einem vierten Vorversuch wird jede durch Tastendruck hervorgerufene Pillenbelohnung mit einem
kurzen elektrischen Fuß-Schock kombiniert. Die Ratten, welche mit dieser Konflikt-Situation konfrontiert
sind, betätigen anfangs noch etwa 5- bis lOmal die
ίο Drucktaste und höhren dann aus Angst gänzlich auf.
In einem fünften Vorversuch können die Rntten die Taste des Futterpillengebers wieder ohne zusätzlichen
Fuß-Schock drücken, wobei wiederum eine Rate von 150 bis 200 Tastenbetätigungen pro Stunde erreicht
ι--, wird.
In einem sechsten Vorversuch wird eine Selektion der
Testtiere durchgeführt. Den Testtieren werden eine halbe Stunde vor Beginn dieses Vorversuchs 10 mg/kg
Chlordiazepoxid n.o. verahprpirht· jede Piüenbelohnung
wird wiederum mit einem Fuß-Schock kombiniert. Nur Ratten, die in diesem Vorversuch eine Rate von 20 bis 50
Tastenbetätigungen erreichen, werden als geeignete Testtiere für die Prüfung von potentiellen Anxiolytika
behalten.
Im Hauptversuch werden pro Substanz und pro Dosis in der Regel 8 Ratten eingesetzt. Eine unbehandelte
Kontrollgruppe ist nicht erforderlich, da jedes Tier als seine eigenr Kontrolle dient. Die Testsubstanzen,
welche in einem Gemisch aus destilliertem Wasser (10 ml) und Tween 80 (2 Tropfen) gelöst oder
suspendiert sind, werden den Tieren mit Hilfe einer Schlundsonde eine halbe Stunde vor dem einstündigen
Hauptversuch verabreicht. Während des Hauptversuchs, in welchem bei jedem Tastendruck die Pillenbe-
)-, lohnung mit einem Fuß-Schock kombiniert ist, wird die Rate der Tastenbetätigungen pro Stunde registriert.
Die erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis wird mit dem Wilcoxon-Test (Vergleich von Paaren)
bestimmt, indem die Anzahl der Tastenbetätigungen im Hauptversuch (Fuß-Schock, nach Vorbehandlung durch
Testsubstanz) mit der Anzahl der Tastenbetätigungen im Kontrollversuch (Fuß-Schock, nach Vorbehandlung
mit i^ocnsaizlosung) direkt verglichen wird.
Als Resultate werden angegeben:
Als Resultate werden angegeben:
4' 1. Die erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis
(FSD = First Significant Dose);
2. die mittlere Schockzunahme für ansteigende Dosierungen und
3. Beobachtungen über das allgemeine Verhalten der Tiere bei den verschiedenen Dosierungen.
Dem oben beschriebenen Konflikt-Test wurden das aus der DE-OS 22 29 845 bekannte 2-Äthyl-4-(o-chlor-
phenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4J-a]-[l,4]diazepin
(Verbindung A) sowie die folgenden 10 erfindungsgemäßen Verbindungen unterworfen:
— 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyI-6H-thieno-[3^-fJ-s-triazoIo[43-a][l,4]diazepin(Verbindung
B):
— 2-Brom-4-{o-chlorpheny!)-9-rnethyl-6H-thieno-
[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1.4]diazepin (Verbindung C);
— 2-Jod-4-(o-chlorohenyl)-9-methyl-6H-thieno[3.2-f]-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin
(Verbindung D);
— 2-ChIor-9-methyl-4H(2-pyridyI)-6H-thieno[3.2-f]-striazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin (Verbindung E);
— g-AminomethyM-chior^o-chlorphenyiJ-eH-thieno[3,2-f}-s-triazolo[43-a]
[1,4]diazepin (Verbindung F):
ίο
2-Chlor-4-(2,6-difluorphenylj-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]
[1,4]diazepin (Verbindung G);
2-Chlor-4-(o-fluorprienyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-fj-s-triazolo[4,3-aj
[1,4]diazepin (Verbindung H); 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-ri-s-triazolo[4,3-a][
1,4]diazepin-9-methanol (Verbindung I);
■"•Chlor^-fo-chlorphenylJ-g-dimethylaminomethyl-
6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin (Verbindung
I) und
2-Chlor-4-(o-chIorphenyl)-9-methylaminomethyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]tl.4]diazepin
(Verbindung K).
Die ermittelten Resultate
Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle zusammengefaßt:
sind in der folgenden
| Verbindung | FSD mg/kg p.o. |
Mittlere Schockzunahme in I 0,1 0,3 mg/kg p.o. mg/kg p.o. |
0 0 |
Std. Konflikt 1,0 mg/kg p.o. |
(N= 8 pro Dosis, 3.0 mg/kg p.o. |
sofern nicht anders angegeben) 10,0 30,0 mg/kg p.o. mg/kg p.o. |
nicht geprüft + 66 |
| Λ (Vergleichs substanz) B |
3,0 1,0 |
0 0 |
0 | 0 + 23 |
±J6 Sedation, Exophthal- mos + 37 |
+ 9(NS) Relaxation, Exophthal- mos "ssträiibtss Fell + 44 |
leichte Sedation + 48 |
| C | 1,0 | 0 | O | normales Verhalten + 11 |
normales Verhalten + 30 |
normales Verhalten + 38 |
Relaxation nicht |
| D | 1,0 | nicht | nicht | normales Verhalten + 12 |
normales Verhalten (N = 9) |
normales Verhalten (jV=10) |
geprüft + 16.4 (NS) |
| E | 10,0 | geprüft nicht |
geprüft + 30.5 |
normales Verhalten nicht |
+ 3 leichte Relaxation, Sedation + 2.3 (NS) |
+ 8 Relaxation, Sedation + 13.6 |
Relaxation, Sedation + 93.3 |
| F | 0,1 | geprüft + 14.6 |
normales Verhalten 0 |
geprüft + 21.6 |
normales Verhalten + 28.2 |
normales Verhalten + 99.1 |
Sedation, Relaxation nicht |
| G | 1,0 | normales Verhalten nicht |
normales Verhalten + 2.2 (NS) |
normales Verhalten + 6.7 |
leichte Relaxation + 9.8 |
Sedation, Relaxation + 97.6 |
geprüft + 64.7 |
| H | 3,0 | geprüft nicht |
normales Verhalten nicht |
normales Verhalten + 4.8 (NS) |
normales Verhalten + 11.6 |
leichte Sedation + 24.5 |
leichte Sedation, Relaxation + 63.3 |
| I | 3,0 | geprüft nicht |
geprüft + 0,2NS |
normales Verhalten + 5.7 (NS) |
normales Verhalten + 11.5 |
leichte Sedation, Relaxation + 16.2 |
leichte Sedation, leichte Relaxation + 36.8 |
| J | 1,0 | geprüft nicht |
normales Verhalten + 1.3 NS |
normales Verhalten + 16.4 |
normales Verhalten + 20.3 |
leichte Sedation, leichte Relaxation + 12.7 |
Sedation, leichte Relaxation + 36.5 (NS) |
| K | 1,0 | geprüft nicht |
geprüft normales Verhalten FSD = Erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis. NS = Nicht signifikanter anxiolytischer Effekt. |
normales Verhalten + 39.7 |
normales Verhalten + 20.8 |
leichte Sedation + 44.7 |
Sedation, Relaxation |
| normales Verhalten |
normales Verhalten |
leichte Relaxation |
Die obige labeiie zeigt eindrücklich, daß alle
untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgeprägtere und/oder selektivere und durch viel
weniger gravierende Nebenwirkungen belastete anxiolytische Wirksamkeit entfalten als die vorbekannte
Substanz.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze
können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise
zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen.
Außer gebräuchlichen, pharmakologisch indifferenten Trägermaterialien, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Talk,
Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen Ölen, Polyalkylenglykolen, können diese Präparate auch Konservie- ι η
rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer
oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten
Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharmareutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen
werden.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit käi'iil ciwa J bis 30 mg einer Verbindung gemäß
vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdo- ^o
fen zur oralen Verabreichung an Säugetieren liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg; für
parenteral Verabreichung an Säugetieren beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa
10 mg/kg. Diese Dosen sind jedoch lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung
muß in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen tngepaßt werden.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
2,5 g 2-(Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin
werden unter vermindertem Druck (Wasserstrahlvakuum) in einem Ölbad (250° C) 5 bis 7 Minuten erhitzt, bis keine Gasentwickhing
mehr zu beobachten ist. Das entstandene Produkt wird in einer Reibschale fein zerrieben und mehrmals
mit insgesamt 400 ml Äthylacetat ausgekocht. Nach der Abtrennung des Lösungsmittels wird das anfallende
Rohprodukt aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert,
wobei man 2-ChIor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl- *H-thienof3.2-n-s-triaTOlnr4 "UaI Π 4THia7pnin in Fnrm
cremefarbener Kristalle vom F. 205 bis 206° C erhält.
das Ausgangsmaterial war wie folgt hergestellt worden:
3,1 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-on
werden mit 2,45 g P2S5 in 100 ml abs. Pyridin 30 Minuten unter
Rückfluß erhitzt, wobei getrockneter Stickstoff durch die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird über eine so
35 cm lange, mit 100 g Kieselgel [(0,05 bis 0,2 mm) (Merck)] gefüllte Säule (0 3,5 cm) aufgetrennt Die
Auftrennung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Laufmittel: Benzol/Äthanol 9 :2). Beim Auftreten
der Verunreinigung, die wesentlich langsamer läuft, wird abgebrochen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt, wobei 7-Chlor-5-{o-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2^-e]-l,4-diazepin-2-thion
in Form gelber Kristalle vom F. 223 bis 225° C sofort auskristallisiert.
Zum weiteren Einsatz wird das Produkt nicht weiter gereinigt
3,3 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion
werden unter Stickstoff-Atmosphäre mit 2$ g Essigsäurehydrazid und
150 ml n-Butanol 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt der
Rückstand mit 200 ml Äthylacetat versetzt und dreimal mit je 200 ml H2O ausgeschüttelt Der ausgefallene
Feststoff wird abgeiaugt und mit der Äthylacetatphase vereinigt. Nach dem Einengen der Lösung auf 50 ml
wird das Produkt der Kristallisation überlassen. Hierauf wird abgesaugt und nochmals aus Äthylacetat und
Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-
diazepinin Form oranger Kristalle vom F. 211 bis213°C
erhält.
6,8 g 2-(2-AcetyIhydrazino)-7-ch!or-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin
werden in 300 ml abs. Xylol 9 Stunden rückflußgekocht. Nach dem Abkühlen
werden die ausgefallenen Verunreinigungen abgesaugt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abgedampft und das Produkt aus Äthylacetat und Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(ofluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-
[i,4]diazepin vom F. iS7 bis iS9"C.
Das Ausgangsmaterial erhält man wie folgt:
10 g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 150 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 550C gelöst und mit einem Gemisch aus 15 g fein zerriebenem Phosphorpentasulfid und 10 g Natriumbicarbonat 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thienp[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml Methanol mit 15 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Beim Abkühlen fällt 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chIor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin aus. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Dabei fällt weiteres Produkt an. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und aus dem Rückstand wird durch Digerieren in Methanol weiteres Produkt gewonnen. Das erhaltene 2-(2-Acetylhydrazi-
10 g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-1,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 150 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 550C gelöst und mit einem Gemisch aus 15 g fein zerriebenem Phosphorpentasulfid und 10 g Natriumbicarbonat 40 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und getrocknet. Das erhaltene 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thienp[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml Methanol mit 15 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Beim Abkühlen fällt 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chIor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin aus. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Dabei fällt weiteres Produkt an. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und aus dem Rückstand wird durch Digerieren in Methanol weiteres Produkt gewonnen. Das erhaltene 2-(2-Acetylhydrazi-
no)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin
zeigt den F. 207 bis 209° C.
2,2 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2-pyridyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin
werden in 120 ml absolutem Xylol 2 Stunden rückflußgekocht. Dann wird die Lösung
abgekühlt und die ausgefallenen Verunreinigungen abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abgedampft; man erhält 2-Chlor-9-methyl-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
in Form eines kristallinen Produktes, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 174 bis 176° C
schmilzt.
Das Ausgangsprodukt erhält man wie folgt:
14,6 g Cyanmethyl-2-pyridyl-keton und 7,6 g Bismercaptoacetaldehyd
werden in 60 ml absolutem Dioxan gelöst bzw. suspendiert und unter Rühren mit 5 ml
Triäthylamin versetzt Nach einer Reaktionszeit von I1/2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ca. 500 ml Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridphase wird zweimal mit In Natronlauge ausgeschüttelt über
Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und eingedampft Man erhält 2-Amino-3-thienyI-2'-pyridyl-keton,
welches nach dem Umkristallisieren ans Benzol gelbe Kristalle vom F. 122 bis 124° C liefert
65 g 2-Amino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton werden in 500 ml trockenem Dioxan gelöst in dieser Lösung 80 g
Kaliumcarbonat suspendiert und mit 80 g Chlorace-
tyichlorid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen
Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in eine Lösung
von 50 g Kaliumcarbonat in 2 I Wasser gegossen. Der sich dabei abscheidende Niederschlag wird abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter
Zusatz von Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Methanol
digeriert und abgesaugt. Man erhält 2-ChloracetyI-tmino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton,
welches nach Kristallisation aus Methanol gelbe Nadeln vom F. 130 bis 132° C liefert.
76 g 2-Chloracetylamino-3-thi(?nyl-2'-pyridyl-keton werden in 1 Liter Aceton gelöst unJ nach Zugabe von
45 g Natriumiodid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Acetonlösung wird danach im Vakuum zur
Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen ca. 300 ml Methylenchlorid und Wasser verteilt, die
organische Phase mit ca. 1,51 konz. Ammoniak überschichtet und 48 Stunden ohne Vermischung der
Phasen gerührt. Nach beendeter Reaktion werden die Phasen getrennt, die organische Phase zur Trockene
eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit O1In Salzsäure
erschöpfend extrahiert, die wäßrigen Extrakte mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der abgeschiedene Feststoff
abgesaugt und getrocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 2-Aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton
in Form von guiben Kristallen vom F. 259 bis 262° C.
Eine Lösung von 32,4 g 2-Aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton
in 350 ml Essigsäure wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das
Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Methylenchlorid digeriert und der Feststoff
abgesaugt. Nach kristallisation aus Äthanol erhält man
13-Dihydro-5-(2'-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
in Form von farblosen Kristallen vom F. 263 bis 266°C(Zers.).
9,8 g l,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
werden in 350 ml Essigsäure gelöst und
Methanol digeriert. Nach Kristallisation aus Methanol
erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2-pyridyl)-3H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin
vom F. 193 bis 19*5° C.
' Beispiel 4
0,35 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin
werden auf einer Metallplatte in möglichst dünner Schicht verteilt und <n
in einem Sandbad 1 Minute bei 270°C geteilten. Die
Schmelze wird in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit 0,1 η Salzsäure geschüttelt, um das Ausgangsprodukt
zu entfernen. Das Methylenchllorid wird abdestilliert, und das Produkt mit Äthyiacetat unter
π Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält
2-chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]
[l,4]diazepin vom F. 185 bis 187°C.
Das Ausgangsmaterial erhält mar wie folgt: 0,6 g 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-13-diriydro-2H-thieno[2,3-eJ-1,4-diazepin-2-on
werden in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther eingetragen und stuf 85°C
erwärmt. Zur Lösung werden 0,85 g fein zerriebenes Phosphorpentasulfid gegeben, und es wird 35 Minuten
bei 85° C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in
80 ml Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wiird eingedampft,
das rohe 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion
in 2:0 ml Mein thanol aufgenommen und mit 1 g Acetylhydrazin 40 Minuten rückflußgekocht. Das kristallin ausfallende
Produkt wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Zur Gewinnung weiteren Produktes wird die
Mutterlauge eingedampft, der Rückstand in Methy-
j-, lenchlorid aufgenommen und dreimal mit 0,1 η Salzsäure
ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methiylenchlorid
ausgeschüttelt. Di° organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das
4n erhaltene 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin
schmilzt nach Kristallisation aus Methanol bei 257 bis 260°C.
einer Lösung von 8,0 g Sulfurylchlorid in 20 ml Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 15
Stunden weitergerührt. Der abgeschiedene gelbe Feststoff wird abgesaugt, in Wasser gelöst und die
Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich ein gelbgrüner Feststoff abscheidet. Dieser wird
abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Kristallisation aus Äthanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thienc[2,3-e]-1,4-diazepin-2-on
in Form von gelblichgrünen Kristallen vom F. 250 bis 252°C(Zers.)·
3,5 g 7-Chlor-i3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno-(23-e]-l,4-diazepin-2-on
werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther
bei 65° C gelöst und mit 5 g fein verriebenen Phosphorpentasulfid 30 Minuten gerührt.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser
ausgeschüttelt Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft Das 7-Chlor-13-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion
wird in 200 ml Methanol gelöst und mit 6 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der
Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser geschüttelt Das Methylenchlorid
wird abdestilliert und der kristalline Rückstand mit
1,1 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion
werden mit 1,5 g Glykolsäurehydrazid in absolutem Butanoi 8 Stunden riickflußgekocht.
Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert und so der Rückstand aus Äthylacetat unter Behandlung mit
Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(o-
chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin-9-methanol
vom F.219bis221°C.
0,75 g 2-Chior-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3^-fj-striazolo[43-a]
[l,4]diazepin-9-methanol werden in 25 ml absolutem Chloroform gelöst und dazu 0,7 g Triäthylamin
und 0,6 g Methansulfochlorid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei 25° C geröhrt, hierauf
zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet
und eingedampft Der ölige Methans;ulfonsäureester des 2-ChIor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thienc>[3>2-f]-s-triazoIo[43-a][l,4]diazepin-9-methanols
wird in 10 ml Dimethylformamid gelöst und die Lösung bei 0 bis 5° C
zu einer Lösune von 1 ml flüssigem Ammnni:i!c in S ml
Dimethylformamid zugetropft Es wird ? Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reakfionsgemisch
zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisicrt
Man erhält 9-Amino-methyl-2-chlor-4-(o-chIorphenyl)-6H-thieno[3^-f]-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin, vom F.
190 bis 192° C
1 g 7-Chlor-5-(o-chiorphenyl)-1.3-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion werden in 50 ml absolutem Methanol mit 2 g Milchsäurehydrazid 1,5 Stunden
rückflußgckocht Das ausgefallene 7-ChIor-5-(o-chlor
phenyI)-2-(2-lactoylhydrazino)-3H-thieno[2T3-e]-1.4-diazepin wird getrocknet und in 120 ml absolutem Xylol 4
Stunden gekocht Die Lösung wird eingedampft und das Produkt a«s Athylaceiat unter Behandlung rnii Aktivkohle umkristallisiert wobei man 2-ChIor-4-(o-chlor-
phenyl)-9-(Ä-hydroxyäthyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[43-a][1.4]diazepin vom F. 118 bis 120° C erhält
Beispiel A
Herstellung von Suppositorien
pro Supp.
0.010 g
U45g
0,045 g
r>
2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-
6H-tbieno[3^-f]-s-triazoIo[4J-a>
[1.4]-diazepin
Cacaobutter und Carnauba-Wachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, gründlich vermengt w
und auf 45° C abgekühlt Hierauf gibt man fein pulverisiertes 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methy!-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4.3-a][1,4]diazepin zu und rührt,
bis es vollständig dispergiert ist Man gießt die Mischung in Suppositorienformen geeigneter Größe, läßt abküh- -r>
len, nimmt dann die Suppositorien aus den Formen und
verpackt sie einzeln in Wachspapier oder Metallfolien.
Beispiel B Herstellung von Kapseln
2-Chlor-4-(o-chIorphenyl)-9-methyl-
6H-thieno[3^-f|-s-triazo]o[43-a]-
[l,4]diazepin
pro Kapsel
10 mg 165 mg
30 mg
5 mg
210 mg
2-Chlor-4-{o-chlorphenyI)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolof^-ajfl^jdiazepin, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in
einer Zerkleinerungsmaschine vermengt Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den
Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hangelatinekapseln abgefüllt
Beispiel C Herstellung von Injektionslösung
pro ml
2-Chlor-4-(o-chIorphenyl)-9-methyl-6H-thisno[3J-f]-s-triazolo[43-a]-[1.4]diazepin 5,0 mg
Natriumbenzoat 48,8 mg Benzoesäure 1.2 mg
Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst
man 50 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3.2-f]-s-triazolo[4,3-a][1.4]diazepinin 150 ml Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglykol und 1000 ml
Äthanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt eine Lösung von 488 g
Natriumbenzoat in 300 ml Wasser (für Injektion) zu. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für
Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt;
man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 30
Minuten im Autoklav bei 0,7 Atm.
130211/87
Claims (1)
1. Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel
(D ίο
J5
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Families Citing this family (10)
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| DE3502392A1 (de) * | 1985-01-25 | 1986-07-31 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Neue thieno-triazolo-1,4-diazepino-2- carbonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen |
| EP0230942B1 (de) * | 1986-01-21 | 1992-04-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Thieno-1,4-diazepine |
| JP2582225B2 (ja) * | 1994-04-15 | 1997-02-19 | ナショナル住宅産業株式会社 | 建 具 |
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| KR19990044460A (ko) * | 1995-09-09 | 1999-06-25 | 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 | 아포리포단백질 에이-아이의 양을 증대시키는 티에노트리아졸로디아제핀의 용도 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904641A (en) * | 1971-06-18 | 1975-09-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Triazolothienodiazepine compounds |
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