DE2405682B2 - Thienotriazolodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese - Google Patents
Thienotriazolodiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und dieseInfo
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Description
R1 Chlor, Brom, Jod oder Fluor bedeutet,
R2 Pyridyl(2)-, o-Chlor-, o-Brom-, o-Jod- oder
o-Fluorphenyl oder ο,ο'-Dichlor-, ο,ο'-Dibrom-,
o.o'-Dijod- oder ο,ο'-DifIuorphenyI bedeutet und
R3 Ci _«-Alkyl, Hydroxy-Ci_4-alkyl oder Amino-Ci -4-aikyi bedeutet,
sowie Säureadditionssalze davon.
2. 2-Chlor-4-(o-chlorphenyI)-9-methyl·6H-thieno-[3^-f]-s-triazolo[43-a] [l,4]diazepin.
3. 9-AminomethyI-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3,2-F|-s-triazoIo[4,3-a] [1,4]diazepin.
4. Verfahren zur Herstellung von Thienotriazolodiazepinderivaten der in Anspruch 1 angegebenen
allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R}—C
NH
N=<
(H)
HI
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung
haben,
cyclisiert, oder 4-,
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XIlI)
in der R2 und R'die genannte Bedeutung haben,
entsprechend halogeniert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
X-AIk
(XIV)
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben.
Alk eine Alkylengruppe bedeutet und X für eine
Abgangsgruppe steht,
aminiert, und
d) erwflnschtenfalls eine erhaltene Verbindung in
ein Säureadditionssalz überfahrt
5r Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein
Thienotriazolodiazepinderivat der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I oder ein
pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz davon und einen Träger.
Die vorliegende Erfindung betrifft Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel
in der
phenyl oder o.o'-Dichlor-, ο,ο'-Dibrom-, o,o'-Dijod-
oder ο,ο'-Difluorphenyl bedeutet und
R3 Ci_4-Alkyl, Hydroxy-Ci_4-alkyl oder Amino-Ci_4-
alkyl bedeutet,
sowie Säureadditionssalze davon.
Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck »Alkyl«, für sich allein genommen oder in Kombination,
wie in Hydroxyalkyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropylodert.-Butyl.
Sn einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 bedeutet R1 Chlor. R2 ist
vorzugsweise o-Fluorphenyl, o-Chlorphenyl oder ο,ο'-Difluorphenyl. Eine bevorzugte Bedeutung von R3 ist
Methyl oder Hydroxymethyl.
Wie aus dem vorherigen hervorgeht, sind in Verbindungen der allgemeinen Formel I R1 besonders
bevorzugt Chlor, R2 o-Chlorphenyl ovfer o-Fluorphenyl
und R'-Methyl.
Line besonders bevorzugte Verbindung ist das 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[4,3-a]f1,4]diazepin. Weitere repräsentative
Vertreter für verbindungen der allgemeinen Formel I sind:
2-Chlor-9-mcthyl·4-(2-pyridyl)-6H-thieno-
[3,2-f]-s-lriazolo[4,3-a][l,4]diazcpin;
2-Chlor-4-(o-fiuorphenyi)-9-methyi-6H-thieno-
[3.2 f]-s-iriazolof4,J:i][l,4]dia/eprn:
2-Chlor-4-(o,o'-difluorphenyl)-9-niclhylbM-
thicno{3,2-f]-s-triazolo{4,3-i)][l,4]diazcpin;
'M.-Bulyl^-chloM-fo-chlorphcnylJ-bH-thieno-
'M.-Bulyl^-chloM-fo-chlorphcnylJ-bH-thieno-
[J,2-f]-s-iriazolo[4,3-a][t,4]dia/.cpin;
9-Äminomclhyl-2-chlor-4-(o-chlorphcnyl)6H
9-Äminomclhyl-2-chlor-4-(o-chlorphcnyl)6H
thieno{3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][1,4]diazcpin;
2-Chlor-4-(o-dil<)rphcnyl)-9-hydroxymcthyl-6ll-
2-Chlor-4-(o-dil<)rphcnyl)-9-hydroxymcthyl-6ll-
lhicno[3,2-f)-<.-triazolot43-a][l,4]dia/.cpin:
2-CbJor-4-(o-eh|orpheny|)-9-dimethylaminohI6Hhi[32f>ril^43;|;
diazepin;
2-Chlor-4-(o-chJorphenyl)-9-(l-hydrGxyäthyi)-6H-thieno[3^-f|-s-triazolo[43-a]
[1,4]diazepin,
Die Thienotriazolodiazepinderivate der allgemeinen
Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
10
15
(Π)
in der R1, R2 und R3 die genannte Bedeutung haben,
cyclisieit, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XIII)
in der R2 und RJdie genannte Bedeutung haben,
entsprechend halogeniert, oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
(XIV)
III
4ϊ
in der R1 und R2 die genannte Bedeutung haben, Alk
eine Alkylengruppe bedeutet und X für eine Abgangsgruppe steht,
aminiert, und
w
d) crwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung in ein
SäureaddUionssalz überführt.
Nach einem ersten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können somit Verbindungen der -,-,
allgemeinen Formel I dadurch hergestellt werden, daß man eine entsprechende Verbindung der allgemeinen
Formel llcyclisiert.
Die Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen
Formel Il wird nach an sich bekannten Methoden «ι
durchgeführt, beispielsweise durch Erhitzen. Die Temperatur ist für eine erfolgreiche Durchführung dieser
Reaktion nicht kritisch, hängt jedoch vom Ausgangsprodukl υπΊ den angewandten Rcaklionsbedingungen
ab. So kann die Reaktion in einem Temperaturbereich h~>
zwischen etwa Raumtemperatur und 3000C durchgeführt werden. Die crfindiingsgemäße ( vclisation kann in
Abwesenheit oder Anwesenheit, vorzugsweise jedoch in Anwesenheit eines inerten, organischen Lösungsmittels
vorgenommen werdenv Arbeitet man in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, so liegt
die bevorzugte Reaktionstemperatur zwischen etwa 60 und J80°C, besonders bevorzugt bei der Röckflußtemperatur des Reaktionsgemisches; arbeitet man hingegen
in Abwesenheit eines Lösungsmittels, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 2U) und
260° C, Als inerte organische Lösungsmittel eignen sich
beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder XyIo], halogenjerte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzol, Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diäthylenglykoldimethyläther oder Diäthylenglykoldiäthyläther,
Amide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid oder
Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, und besonders bevorzugt Alkanole, wie Methanol, Äthanol, 1- oder
2-PropanoI, 1- oder 2-ButanoI oder Cyclohexanol. Die
Reaktionsdauer hängt von der angewandten Reaktionstemperatur ab sowie von dem Umstand, ob ein
Lösungsmittel verwendet wird und liegt zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise einige
Minuten bei NichtVerwendung eines Lösungsmittels, sonst zwischen etwa einer und 24 Stunden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II müssen
und können nicht in allen Fällen in isolierter Form eingesetzt werden, dt sie häufig unter den zu ihrer
Herstellung angewandten Reaktionsbedingungen spontan cyclisieren.
Nach einem weiteren Verfahrensaspekt der Erfindung können Verbindungen der allgemeinen Formel 1,
in der R1 Halogen bedeutet, dadurch hergestellt werden,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII halogeniert
Die Halogenierung wird nach einer der für Halogenierungen in der Thiophenreihe üblichen Methoden
durchgeführt, beispielsweise mit elementarem Chlor, Brom oder Jod oder mit Sulfurylchlorid, wobei sich die
Reaktionsbedingungen in erster Li η if nach der Natur des angewandten Halogenierungsmittels richten. Die
Reaktion kann bei einer Chlorierung mit elementarem Chlor beispielsweise in Chloroform/Pyridin oder Nitrobenzol zweckmäßig bei Raumtemperatur erfolgen. Bei
einer Bromierung mit elementarem Brom erfolgt die Reaktion beispielsweise in Chloroform bei erhöhter
Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur unter Rückfluß. Eine Jodierung mit elementarem Jod kann beispielsweise in Chloroform und in Gegenwart von Quecksilberoxid bei Raumtemperatur durchgeführt werden. Eine
Chlorierung mit Sulfurylchlorid kann z. B. in Chloroform oder Eisessig bei Raum- oder erhöhter Temperatur, beispielsweise bei Rückflußtemperatur, bewerkstelligt werden.
Nach einem weiteren Verfahrensaspekt gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R3
Aminoalkyl bedeutet, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV aminiert. Die in Formel XIV
durch das Symbol X bezeichnete Abgangsgruppe ist vorzugsweise ein Halogenatom, insbesondere ein
Chloratom, oder eine reaktionsfähige Estergruppe, z. B. cmc Methansulfonsäureestergruppe. Beim vorliegenden
Verfahrensaspekt handelt es sich um die Bildung von Aminoalkylverbindungen, welche nach an sich bekannten
Methoden erfolgen kann. Beispielsweise kann man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV, in der X
eine Methansulfonsäureestergruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Amin umsetzen. Die Umsetzung
erfolgt in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels,
wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol bei 0 bis 50C,
Verbindungen der allgemeinen Formel I können
durch Behandlung mit anorganischen oder organischen Säuren in entsprechende Salze übergeführt werden,
wobei insbesondere pharmazeutisch verwendbare Salze von Bedeutung sind. Beispiele von Säuren, welche
pharmazeutisch verwendbare Salze bilden, sind Chlorwasserstuffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Maleinsäure, Ascorbinsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Methan-, Benzol- und p-ToIuolsulfonsäure.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il können aus entsprechenden Thienodiazepinderivaten
der allgemeinen Formel IV
(IV)
20
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
hergestellt werden.
Der erste Schritt besteht in der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem
Sulfid, wie Phosphorpentasulfid, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
(V)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Sulfid w vorzugsweise im Überschuß verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Xylol bei einer Temperatur von etwa 400C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rück- -r. flußtemperatur, durchgeführt. Hin bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Pyridin.
gebildet wird. Bei dieser Umsetzung wird das Sulfid w vorzugsweise im Überschuß verwendet. Die Reaktion wird vorteilhafterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder Xylol bei einer Temperatur von etwa 400C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise bei der Rück- -r. flußtemperatur, durchgeführt. Hin bevorzugtes Lösungsmittel für diese Reaktion ist Pyridin.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel V wird weiter mit einem organischen Säurehydrazid der
allgemeinen Formef >o
H2N-NH-CO-R3
(VI)
in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt,
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, 1- oder t>o 2-Butanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 60° und 12O0C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. In einer bevorzugten Durchführungsform wird das Säurehydrazid in einem 2- bis, 5fachen Überschuß über die theoretisch ir> erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der leaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa einer und 24 Stunden, Das so erhcltene Rohprodukt besteht meist aus der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel II und der bereits cyclisierten Verbindung der allgemeinen Formel I, Dieses Gemisch kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit dieser Verbindungen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigester, aufgetrennt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach der Abtrennung in der vorstehend beschriebenen Weise in die Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Nach einer einfacherer. Methode kann das Gemisch aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II durch Erhitzen in der vorstehend angegebenen Weise in ein einheitliches Produkt der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases, vorzugsweise w-v. Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch, so daß der gebildete Schwefelwasserstoff fortlaufend entfernt wird.
unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel II umgesetzt. Die Kondensation eines Thions der allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, 1- oder 2-Propanol, 1- oder t>o 2-Butanol, bei einer Temperatur zwischen etwa 60° und 12O0C, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. In einer bevorzugten Durchführungsform wird das Säurehydrazid in einem 2- bis, 5fachen Überschuß über die theoretisch ir> erforderliche Menge verwendet. Die Reaktionszeit hängt von der leaktionstemperatur ab und liegt zwischen einigen Minuten und 48 Stunden, vorzugsweise zwischen etwa einer und 24 Stunden, Das so erhcltene Rohprodukt besteht meist aus der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel II und der bereits cyclisierten Verbindung der allgemeinen Formel I, Dieses Gemisch kann jedoch aufgrund der unterschiedlichen Löslichkeit dieser Verbindungen in organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Essigester, aufgetrennt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel II kann nach der Abtrennung in der vorstehend beschriebenen Weise in die Verbindung der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Nach einer einfacherer. Methode kann das Gemisch aus den Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II durch Erhitzen in der vorstehend angegebenen Weise in ein einheitliches Produkt der allgemeinen Formel I umgewandelt werden. Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel VI erfolgt bevorzugt unter Hindurchleiten eines Inertgases, vorzugsweise w-v. Stickstoff, durch das Reaktionsgemisch, so daß der gebildete Schwefelwasserstoff fortlaufend entfernt wird.
Die Säurehydrazide der allgemeinen Formel VI sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie zur
Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden, beispielsweise durch Erhitzen eines Esters der
allgemeinen Formel R3 —COO-Alkyl mit Hydrazinhydrat
unter Rückfluß, z. B. in Methanol.
Auch die Verbindungen der allgemeinen Formel IV sind bekannte Verbindungen oder können in Analogie
zur Herstellung bekannter Verbindungen leicht hergestellt werden. So können sie beispielsweise aus
entsprechenden 2-Amino-3-aroyl-thiophenderivaien durch Umsetzen mit einem a-Halogencarbonsäurehalogenid,
wie Chloracetylchlorid, Behandlung der erhaltenen Verbindung mit Ammoniak und anschließende
Cyclisation erhalten werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können Verbindungen der allgemeinen Formel II auch aus
Verbindungen der allgemeinen Formel
(VII)
in der R1 und R2 die angegebene Bedeutung besitzen,
durch Umsetzen mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3—COOH, in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, ode.r einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt werden. Geeignete rekationsfähige Derivate der obigen Carbonsäuren sind beispielsweise die Ester, Ai.hydride, Halogenide, Amide, Imiiioäther, Amidine und Orthoester, wobei die Orthoester besonders bevorzugt sind. Beispiele solcher Orthoester sind Orthoessigsäuretrimethylester, Orthoessigsäuretriäthylester, Orthopropionsäuretriäthylester und Orthobuttei säuretriäthylester.
durch Umsetzen mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel R3—COOH, in der R3 die angegebene Bedeutung besitzt, ode.r einem reaktionsfähigen Derivat davon hergestellt werden. Geeignete rekationsfähige Derivate der obigen Carbonsäuren sind beispielsweise die Ester, Ai.hydride, Halogenide, Amide, Imiiioäther, Amidine und Orthoester, wobei die Orthoester besonders bevorzugt sind. Beispiele solcher Orthoester sind Orthoessigsäuretrimethylester, Orthoessigsäuretriäthylester, Orthopropionsäuretriäthylester und Orthobuttei säuretriäthylester.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen
Formel VII mit einer Carbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat erfolgt vorzugsweise i,i
Gegenwart eines inerten, organischen Lösungsmittels und eines sauren Katalysators, wie Halogenwasserstoffsäuren,
z. B. Chlorwasserstoffsäure oder p-Toluolsulfonsäure.
Als Lösungsmittel eignen sich Alkenole, wie Methanol oder Äthanol sowie Äther, wie Tctrahydrofu-
ran oder Diäthyläther, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid. Die Temperatur ist für eine erfolgreiche
Durchführung dieses Reaktionsschrittes nicht kritisch,
doch arbeitet man bevorzugt bei erhöhten Temperaturen, d. h. zwischen etwa 30°C und der Rückflußtemperaiur des Reaktionsgemisches, besonders bevorzugt bei
der Rückflußtemperatur.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform können
Verbindungen der allgemeinen Formel Il auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel
NH-Alkyl
SwN=k
(VIII)
tltt LJCUCUtUllg Ut;3ll£d!
durch Umsetzen mit einem Säurehydrazid der allgemeinen Formel Vl hergestellt werden. Die Reaktion erfolgt
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Alkenole, z. B. Äthanol, Propanol und Butanol, Dimethylformamid, Äther, wie Diglyme oder Methoxyäthanol, in Gegenwart einer starken Base, wie Amine, z. B.
tertiäre Amine, wie Triäthylamin und Methylpiperidin
bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können leicht aus entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV hergestellt werden, indem man die j«
Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Alkylamin in Gegenwart von einer Lewis-Säure, wie
Titantetrachlorid, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIl können aus den entsprechenden Verbindungen der π
allgemeinen Formel VIII hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII in an sich
bekannter Weise mit salpetriger Säure unter Bildung einer entsprechenden N-Nitrosoverbindung umsetzt.
Durch Umsetzen dieser N-Nitrosoverbindung mit Hydrazin erhält man die gewünschte Verbindung der
allgemeinen Formel VII. Verbindungen der allgemeinen Formel VII kann man außerdem durch Umsetzen einer
Verbindung der allgemeinen Formel V mit Hydrazin erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln II, V, VII und VIII sind neu.
Die für Verfahren b) und c) benötigten Verbindungen
der allgemeinen Formeln XIII und XIV können in Analogie zu Verfafe-sn a) hergestellt werden. Verbindüngen der allgemeinen Formel XIV können auch aus
entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel L in der R3 Hydroxyalkyl bedeutet, hergestellt werden;
beispielsweise kann man eine solche Hydroxyalkylverbindung in den entsprechenden Methansulfonsäureester
überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre
pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze besitzen neben antikonvulsiven, sedierenden, muskelrelaxierenden und tranquillisierenden Eigenschaften eine 6C
ausgeprägte anxiolytische Wirkung und sind demnach wertvolle Arzneimittel Zum Nachweis von anxiolytischen Eigenschaften dient der nachstehend beschriebene Konflikt-Test
Die Testapparatur ist eine Eintasten-Skinnerbox mit
Futterpillengeber.
Während 3 einstündigen Vorversuchen werden hungrige weibliche Ratten darauf trainiert, die Taste des
Futterpillengebers zu drücken, um Futterpillen zu erhalten (jeder Tastendruck wird belohnt); im dritten
Vorversuch erreichen die Ratten eine Rate von 150 bis 200 Tastenbetätigungen pro Stunde.
In einem vierten Vorversuch wird jede durch Tastendruck hervorgerufene Pillenbelohnung mit einem
kurzen elektrischen Fuß-Schock kombiniert. Die Ratten, welche mit dieser Konflikt-Situation konfrontiert
sind, betätigen anfangs noch etwa 5- bis lOmal die
Drucktaste und höhren dann aus Angst gänzlich auf.
In einem fünften Vorversuch können die Ratten die
Taste des Futterpillengebers wieder ohne zusätzlichen Fuß-Schock drücken, wobei wiederum eine Rate von
150 bis 200 Tastenbetätigungen pro Stunde erreicht wird.
In einem sechsten Vorversuch wird eine Selektion der
Testtiere durchgeführt. Den Testtieren werden eine Mö'be Stünde vor Beginn dieses Vürvcrsüch» !Ging/kg
Chlordiazepoxid p.o. verabereicht;jede Pillenbelohnung wird wiederum mit einem Fuß-Schock kombiniert. Nur
Ratten, die in diesem Vorversuch eine Rate von 20 bis 50 Tastenbetätigungen erreichen, werden als geeignete
Testtiere für die Prüfung von potentiellen Anxiolytika behalten.
Im Hauptversuch werden pro Substanz und pro Dosis
in der Regel 8 Ratten eingesetzt. Eine unbehandelte Kontrolle uppe ist nicht erforderlich, da jedes Tier als
seine eigene Kontrolle dient. Die Testsubstanzen, welche in einem Gemisch aus destilliertem Wasser
(10 ml) und Tween 80 (2 Tropfen) gelöst oder suspendiert sind, werden den Tieren mit Hilfe einer
Schlundsonde eine halbe Stunde vor dem einstündigen Hauptversuch verabreicht. Während des Hauptversuchs, in welchem bei jedem Tastendruck die Pilienbelohnung mit einem Fuß-Schock kombiniert ist, wird die
Rate der Tastenbetätigungen pro Stunde registriert
Die erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis wird mit dem Wilcoxon-Test (Vergleich von Paaren)
bestimmt, indem die Anzahl der Tastenbetätigungen im Hauptversuch (Fuß-Schock, nach Vorbehandlung durch
Testsubstanz) mit der Anzahl der Tastenbetätigungen im Kontrollversuch (Fuß-Schock, nach Vorbehandlung
mit Kochsalzlösung) direkt verglichen wird.
Als Resultate werden angegeben:
1. Die erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis (FSD = First Significant Dose);
2. die mittlere Schockzunahme für ansteigende Dosierungen und
3. Beobachtungen über das allgemeine Verhalten d-x
Tiere bei den verschiedenen Dosierungen.
Dem oben beschriebenen Konflikt-Test wurden das aus der DE-OS 22 29 845 bekannte 2-Äthy!-4-{o-chIor-
phenyf)-9-methyI-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[43-a]-[l,4]diazepin (Verbindung A) sowie die folgenden 10 erfindungsgemäßen Verbindungen unterworfen:
— 2-ChIor-4-(o-chlorphenyr)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a] [l,4]diazepin (Verbindung B);
— 2-Brom-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f>s-triazoIo[4,3-a][l,4]diazepin (Verbindung C);
— 2-iod-4-(o-chIorphenyQ-9-niethyI-6H-thienof3^-fjs-triazolof4,3-a] [1,4]diazepin (Verbindung D);
— 2-Chior-9-methyI-4-(2-pyndyl)-6H-thieno[3,2-f]-striazolo[43-a] [1,4]diazepin (Verbindung E);
— 9-Aminomethyl-2-chlor-4-(o-chIorphenyr)-6H-thieno[3^-f]-s-triazolo(43-a] [l,4]diazepin (Verbindung
F);
ίο
2-Chlor-4-(2.6-difliJorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[.li,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
(Verbindung G);
2-Chlor-4-(o-fluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno-[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]
[1.4]diazepin (Verbindung H); 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thienofL312-f]-s-triazolo[4,3-a][1.4]diazepin-9-methanol
(Verbindung I); i-ChloM-io-chlorphenyO-g-dimethylaminometnyl-
6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepiM (Verbindung
J) und
2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methylaminomethyl-6H-thienot3,2-f]-s-triazolo[4,3-a][l,4]diazepin
(Verbindung K).
Die ermittelten Resultate
Tabelle zusammengefaßt:
Tabelle zusammengefaßt:
sind in der folgenden
Die obige Tabelle zeigt eindrücklich, daß alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen eine
ausgeprägtere und/oder selektivere und durch viel
weniger gravierende Nebenwirkungen belastete anxiolytische Wirksamkeit entfalten als die vorbekannte
Substanz.
| Verbindung | ISD mg/kg p.o. |
Mittlere Schockzunahme in 0,1 0,3 mg/kg p.o. mg/kg p.o. |
0 0 |
1 Stcl. Konflikt 1,0 mg/kg p.o. |
(/V= 8 pro Dosis, 3,0 mg/kg p.o. |
sofern nicht anders 10,0 mg/kg p.o. |
angegeben) 30,0 1 mg/kg p.o. I |
| Λ (Vergleichs substanz) B |
3,0 1.0 |
0 0 |
0 | 0 + 23 |
+ 16 Sedation, Exophthal- mos + 37 |
+ 9(NS) Relaxation, Exophthal- mos gesträubtes Fell + 44 |
nicht 1 geprüft I, 5. I: + 66 i |
| C | 1,0 | 0 | O | normales Verhalten + 11 |
normales Verhalten + 30 |
normales Verhalten + 38 |
leichte Sedation ; + 48 |
| D | 1.0 | nicht | nicht | normales Verhalten + 12 |
normales Verhalten (/V = 9) |
normales Verhalten (/V=IO) |
Relaxation nicht |
| E | 10,0 | geprüft nicht |
geprüft + 30.5 |
normales Verhalten nicht |
+ 3 leichte Relaxation, Sedation + 2.3 (NS) |
+ 8 Relaxation, Sedation + 13.6 |
geprüft + 16.4(NS) |
| r | 0,1 | geprüft + 14.6 |
normales Verhalten 0 |
geprüft + 21.6 |
normales Verhalten + 28.2 |
normales Verhalten + 99.1 |
Relaxation, Sedation + 93.3 |
| G | 1,0 | normales Verhalten nicht |
normales Verhalten + 2.2 (NS) |
normales Verhalten + 6.7 |
leichte Relaxation + 9.8 |
Sedation, Relaxation + 97.6 |
Sedation, Relaxation nicht |
| Il | 3,0 | geprüft nicht |
normales Verhalten nicht |
normales Verhalten + 4.8 (NS) |
normales Verhalten + 11.6 |
leichte Sedation + 24.5 |
geprüft + 64.7 |
| I | 3,0 | geprüft nicht |
geprüft + 0,2 NS |
normales Verhalten + 5.7 (NS) |
normales Verhalten + 11.5 |
leichte Sedation, Relaxation + 16.2 |
leichte i Sedation, Relaxation + 63.3 |
| J | 1,0 | geprüft nicht |
normales Verhalten + 1.3 NS |
normales Verhalten + 16.4 |
normales Verhalten + 20.3 |
leichte Sedation, leichte Relaxation + 12.7 |
leichte Sedation, leichte Relaxation + 36.8 |
| K | 1,0 | geprüft nicht |
geprüft normales Verhalten FSO = Erste signifikant anxiolytisch wirksame Dosis. NS = Nicht signifikanter anxiolytischer Effekt. |
normales Verhalten + 39.7 |
normales Verhalten + 20.8 |
leichte Sedation + 44.7 |
Sedation, leichte Relaxation + 363 (NS) |
| normales Verhalten |
normales Verhalten |
leichte Relaxation |
Sedation, Relaxation |
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze
können nach allgemein bekannten Verfahren zu pharmazeutischen Präparaten verarbeitet werden, beispielsweise zu Tabletten, Dragees, Suppositorien, ■>
Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Außer gebräuchlichen, pharmakologisch indifferenten
Trägermaterialien, wie z. B. Milchzucker, Stärke, Talk, Magnesiumstearat, Wasser, pflanzlichen ölen, Polyalkylenglykolen, können diese Präparate auch Konservie- i<
> rungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks, Puffer
oder noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Notwendigenfalls können die erwähnten
Zubereitungen sterilisiert oder anderen in der pharma- ι > zeutischen Industrie gebräuchlichen Operationen unterzogen werden.
Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 50 mg einer Verbindung gemäli
vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetieren liegen im
Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 30 mg/kg; für parenterale Verabreichung an Säugetieren beträgt eine
geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Diese Dosen sind jedreh lediglich im Sinne -'"'
von Beispielen aufzufassen; die spezifische Dosierung muß in jedem Falle den individuellen Bedürfnissen
angepaßt werden.
10 Beispiel I
2,5 g 2-(Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[23-e]-l,4-diazepin werden unter vermindertem Druck (Wasserstrahlvakuum) in einem Ölbad
(250°C) 5 bis 7 Minuten erhitzt, bis keine Gasentwick- r> lung mehr zu beobachten ist. Das entstandene Produkt
wird in einer Reibschale fein zerrieben und mehrmals mit insgesamt 400 ml Äthylacetat ausgekocht. Nach der
Abtrennung des Lösungsmittels wird das anfallende Rohprodukt aus Äthanol mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f)-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin in Form
cremefarbener Kristalle vom F. 205 bis 206° C erhält.
das Ausgangsmaterial war wie folgt hergestellt worden: 4~>
3,1 g (0,01 Mol) 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-U-dihydro-2H-thieno[23-e]-1,4-diazepin-2-on werden mit
2,45 g P2S5 in 100 ml abs. Pyridin 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt wobei getrockneter Stickstoff durch
die Lösung geleitet wird. Die Lösung wird über eine r>
<> 35 cm lange, mit 100 g Kieselgel [(0,05 bis 0,2 mm) (Merck)] gefüllte Säule (0 34 cm) aufgetrennt Die
Auftrennung wird dünnschichtchromatographisch verfolgt (Laufmittel: Benzol/Äthanol 9 :2). Beim Auftreten
der Verunreinigung, die wesentlich langsamer läuft wird ■>■>
abgebrochen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt wobei 7-Chlor-5-(o-chIorphenyr)-13-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion in Form gelber
Kristalle vom F. 223 bis 225° C sofort auskristallisiert Zum weiteren Einsatz wird das Produkt nicht weiter w
gereinigt
33 g (0.01 Mol) 7-ChIor-5-(o-chlorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion werden unter
Stickstoff-Atmosphäre mit 25 g Essigsäurehydrazid und 150 nil n-Butanol 30 Minuten nnter Rückfluß erhitzt "
Das Lösungsmittel wjrd im Vakuum entfeErrt, der
Rückstand mit 200 ml Äthylacetat versetzt und dreimal mit je 20GmI H2O ausgeschüttelt Der ausgefallene
Feststoff wird abgesaugt und mit der Äthylacetatphase vereinigt. Nach dem Einengen der Lösung auf 50 ml
wird das Produkt der Kristallisation überlassen. Hierauf wird abgesaugt und nochmals aus Äthylacetat und
Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-(2-AcetyIhydrazino)-7-chlor-5-(o-chlorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-1,4-diazepin in Form oranger Kristalle vom F. 211 bis 213°C
erhält.
6,8 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin werden in 300 ml abs.
Xylol 9 Stunden rückflußgekocht. Nach dem Abkühlen werden die ausgefallenen Verunreinigungen abgesaugt.
Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und das Produkt aus Äthylacetat und
Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält 2-Chlor-4-(ofluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[4,3-a]-
[l,4jdiazepin vom F. 187 bis 189"(J.
IO g 7-Chlor-5-(o-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 150 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 55°C gelöst und mit einem
Gemisch aus 15 g fein zerriebenem Phosphorpentasulfid und 10 g Natriumbicarbonat 40 Minuten gerührt. Das
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Wasser digeriert, abgesaugt und getrocknet. Das
erhaltene 7-ChIor-5-(o-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml Methanol mit 15 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht. Beim
Abkühlen fällt 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin aus. Das Methanol wird abdestilliert und der Rückstand zwischen
Methylenchlorid und Wasser verteilt. Dabei fällt weiteres Produkt an. Das Lösungsmittel wird unter
vermindertem Druck abgedampft und aus dem Rückstand wird durch Digerieren in Methanol weiteres
Produkt gewonnen. Das erhaltene 2-(2-Acetylhydrazi-
no)-7-chlor-5-(o-fluorphenyl)-3H-thieno[23-e]-1,4-diazepin zeigt den F. 207 bis 209° C.
2a g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chIor-5-(2-pyridyl)-3H-thieno[23-e]-l,4-diazepin werden in 120 ml absolutem
Xylol 2 Stunden rückflußgekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt und die ausgefallenen Verunreinigungen
abfiltriert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft; man erhält 2-Chlor-9-methyI-4-(2-pyridyl)-6H-thieno[3^-f]-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin
in Form eines kristallinen Produktes, welches nach Umkristallisation aus Äthylacetat bei 174 bis 176° C
schmilzt
14,6 g Cyanmethyl-2-pyridyl-keton und 7,6 g Bismercaptoacetaldehyd werden in 60 ml absolutem Dioxan
gelöst bzw. suspendiert und unter Rühren mit 5 ml Triethylamin versetzt Nach einer Reaktionszeit von
I1/2 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in ca. 500 ml Wasser gegossen und mit
Methylenchlorid extrahiert Die Methylenchloridphase wird zweimal mit In Natronlauge ausgeschüttelt über
Natriumsulfat unter Zusatz von Aktivkohle getrocknet und eingedampft Man erhält 2-Amino-3-thienyI-2'-pyridvl-keton, welches nach dem Umkristallisieren aus
fenzoi gelbe Kristalle vom F. 122 bis 124° C liefert
65 g 2-Amino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton werden in
500 ml trockenem Dioxan gelöst in dieser Lösung 80 g Kaliumcarbonat suspendiert und mit 80 g Chlorace-
tylchlorid versetzt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch in eine Lösung
von 50 g Kaliumcarbonat in 2 I Wasser gegossen. Der sich dabei abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, -,
mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter
Zusatz von Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit wenig Methanol digeriert und abgesaugt. Man erhält 2-Chloracetyl- in
amino^-thienyl^'-pyridyl-keton, welches nach Kristallisation aus Methanol gelbe Nadeln vom F. 130 bis
1320C liefert.
76 g 2-Chloracetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton werden in 1 Liter Aceton gelöst und nach Zugabe von
45 g Natriumjodid 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Acetonlösung wird danach im Vakuum zur
300 ml Methylenchlorid und Wasser verteilt, die
organische Phase mit ca. 1,51 konz. Ammoniak überschichtet und 48 Stunden ohne Vermischung der
Phasen gerührt. Nach beendeter Reaktion werden die Phasen getrennt, die organische Phase zur Trockene
eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Diese Lösung wird mit O1In Salzsäure
erschöpfend extrahiert, die wäßrigen Extrakte mit Kaliumcarbonat neutralisiert, der abgeschiedene Feststoff abgesaugt und getrocknet. Nach Kristallisation aus
Äthanol erhält man 2-Aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton in Form von gelben Kristallen vom F. 259 jo
bis 262° C.
Eine Lösung von 32,4 g 2-Aminoacetylamino-3-thienyl-2'-pyridyl-keton in 350 ml Essigsäure wird 15
Minuten unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand j-j
mit wenig Methylenchlorid digeriert und der Feststoff abgesaugt. Nach kristallisation aus Äthanol erhält man
U-Dihydro-5-(2'-pyridyl)-2H-thieno[23-e]-l>4-diazepin-2-on in Form von farblosen Kristallen vom F. 263 bis
266"C(Zers.).
9,8 g 13-Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[23-e]-1,4-diazepin-2-on werden in 350 ml Essigsäure gelöst und
bei Raumtemperatur unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 8,0 g Sulfurylchlorid in 20 ml
Essigsäure versetzt. Nach beendeter Zugabe wird 15 Stunden weitergerührt Der abgeschiedene gelbe
Feststoff wird abgesaugt, in Wasser gelöst und die Lösung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei sich
ein gelbgrüner Feststoff abscheidet Dieser wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet Nach so
Kristallisation aus Äthanol erhält man 7-Chlor-13-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno[23-e}-l,4-diazepin-2-on in
Form von gelbhchgrünen Kristallen vom F. 250 bis 252°C(Zers.).
3,5 g 7-Chlor-13-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-thieno-[23-e]-t,4-diazepin-2-on werden in 200 ml Diäthylenglykoldimethyläther bei 65° C gelöst und mit 5 g fein
verriebenen Phosphorpentasulfid 30 Minuten gerührt Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert, in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser M)
ausgeschüttelt Die organische Phase wird getrocknet undiingedampft Das 7-Chlor-13-dfliydro-5-{2-pyridyl)-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion wird in 200 ml
Methanol gelöst und mit 6 g Acetylhydrazin 30 Minuten gekocht Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der
Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser geschüttelt Das Methylenchlorid
wird abdestilliert und der kristalline Rückstart;! mit
Methanol digeriert. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2-pyridyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin vom F. 193bis 195"C.
0,35 g 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin werden auf eir.er
Metallplatte in möglichst dünner Schicht verteilt und in einem Sandbad 1 Minute bei 270°C gehalten. Die
Schmelze wird in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit 0,1 η Salzsäure geschüttelt, um das Ausgangsprodukt zu entfernen. Das Methylenchlorid wird
abdestilliert, und das Produkt mit Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert. Man erhält
2-chlor-4-(2,6-difluorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-r]-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin vom F. 185 bis 187°C.
0,6 g 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-on werden in 25 ml Diäthylenglykoldimethyläther eingetragen und auf 85CC
erwärmt. Zur Lösung werden 0,85 g fein zerriebenes Phosphorpentasulfid gegeben, und es wird 35 Minuten
bei 85° C gerührt. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, der Rückstand in
80 ml Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit Wasser geschüttelt. Die organische Phase wird eingedampft, das rohe 7-Chlor-5-(2,6-difluorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion in 20 ml Methanol aufgenommen und mit 1 g Acetylhydrazin 40
Minuten rückflußgekocht. Das kristallin ausfallende Produkt wird abgesaugt und mit Methanol nachgewaschen. Zur Gewinnung weiteren Produktes wird die
Mutterlauge eingedampft, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und dreimal mit 0,1 η Salzsäure ausgeschüttelt. Die salzsaure Phase wird mit
Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt Dir organische Phase wird getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das
erhaltene 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chIor-5-(2,6-difluorphenyl)-3H-thieno[23-e]-l,4-diazepin schmilzt nach
Kristallisation aus Methanol bei 257 bis 26(?°C.
1,1 g 7-Chlor-5-(o-chlorphenyl)-13-dihydro-2H-thieno[23-e]-l,4-diazepin-2-thion werden mit 1,5 g Glykolsäurehydrazid in absolutem Butanol 8 Stunden rückflußgekocht Dann wird das Lösungsmittel abdestilliert unu
der Rückstand aus Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert Man erhält 2-Chlor-4-(o-
ch^henyl)-6H-thieno[3,2-f)-s-triazolo[43-a]
azepin-9-methanol vom F. 219 bis 221°C
0,75 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3i-f]-striazolo[43-a][l,4]diazepin-9-methanol werden in 25 ml
absolutem Chloroform gelöst und dazu 0,7 g Triäthylamin und 0,6 g Methansulfochlorid gegeben. Das
Gemisch wird 2ß Stunden bei 25° C gerührt, hierauf
zweimal mit Wasser und zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der öGge Methansulfonsäureester des 2-Chlor-4-{o-chrorphenyl)-6H-thieno[3i-f]-s-triazo!o[43-a][l,4]diaz3pin-9-methanols wird in 10 ml
Dimethylformamid gelöst und die Lösung bei 0 bis 5° C zu einer Lösung von 1 ml flüssigem Ammoniak in 5 ml
Dimethylformamid zugetropft Es wird 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und das Reaktionsgemisch zwischen gesättigter Natriumchloridlösung und Methylenchlorid verteilt
Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert
Man erhält 9-Amino-methyl-2-chlor-4-(o-chlorphenyl)-6H-thieno[3^-f]-s-triazoIo[43-a][l,4]diazepin, vom F.
190 bis 192° C
1 g 7-Chlor-5-(o-ch!orphenyl)-l13-dihydro-2H-thieno[2,3-e]-l,4-diazepin-2-thion werden in 50 ml absolutem Methanol mit 2 g Milchsäurehydrazid 1,5 Stunden
rückflußgekocht Das ausgefallene 7-Chlor-5-(o-chlor
phenyl)-2-(2-lactoylhydrazino)-3H-thieno[23-e]-l,4-diazepin wird getrocknet und in 120 ml absolutem Xylol 4
Stunden gekocht Die Lösung wird eingedampft und das Produkt aus Äthylacetat unter Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, wobei man 2-Chlor-4-(o-cb!or-
phenyl)-9-(«-hydroxyäthyl)-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo-[43-a][l,4]diazepin vom F. 118bis 120°Cerhält
pro Supp.
0,010 g
1.245 g
0,045 g
Beispiel A
Herstellung von Suppositorien
2-ChIor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyI-
6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[43-a]-
[l,4]-diazepin
Cacaobutter und Carnauba-Wachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäß geschmolzen, gründlich vermengt
und auf 45° C abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3,2-f]-s-triazolo[43-a][l,4]diazepin zu und rührt,
bis es vollständig dispergiert ist. Man gießt die Mischung in Suppositorienformen geeigneter Größe, läßt abkühlen, nimmt dann die Suppositorien aus den Formen und
verpackt sie einzeln in Wachspapier oder Metallfolien.
Beispiel B Herstellung von Kapseln
2-Chlor-4-(o-chIorphenyl)-9-methyl-
6H-thieno[3^-f]-s-triazolo[43-a]-
[l,4]diazepin
pro Kapsel
10 mg 165 mg
30 mg
5 mg
210 mg
2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyI-6H-thieno[3^-f]-s-triazo!o[4,3-a][l,4]diazepin, Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in
einer Zerkleinerungsmaschine vermengt Man bringt das Gemisch wieder in den Mischer zurück, gibt den
Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt
Beispiel C Herstellung von Injektionslösung
pro ml
2-Chlor-4-(o-chIorphenyl)-9-methyl-6H-thier.o[3,2-r|-s-triazolc{4,3-a]-
[l,4]diazepin 5,0 mg
Zur Herstellung von 10 000 ml Injektionslösung löst man 50 g 2-Chlor-4-(o-chlorphenyl)-9-methyl-6H-thieno[3i-f]-s-triazolo[43-a]tl,4]diazepin in !5OmI Benzylalkohol und gibt 4000 ml Propylenglykol und 1000 ml
Äthanol zu. Dann löst man 12 g Benzoesäure in dem obigen Gemisch und gibt eine Lösung von 488 g
Natriumbenzoat in 300 ml Wasser (für Injektion) zu. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von Wasser (für
Injektion) auf ein Volumen von 10 000 ml gebracht, filtriert und in Ampullen geeigneter Größe abgefüllt;
man füllt das Restvolumen der Ampullen mit Stickstoff, schmilzt die Ampullen zu und sterilisiert sie während 30
Minuten im Autoklav bei 0,7 Atm.
030 129/149
Claims (1)
- Patentansprüche;U Thjenotriazolodiazepinderivate der allgemeinen Formel(I) ίο1520in der
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