DE1810423B2 - 1-phenyl-4-alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-dionderivate - Google Patents
1-phenyl-4-alkyl-1,2,4,5-tetrahydro-3h-1,4-benzodiazepin-2,5-dionderivateInfo
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- DE1810423B2 DE1810423B2 DE19681810423 DE1810423A DE1810423B2 DE 1810423 B2 DE1810423 B2 DE 1810423B2 DE 19681810423 DE19681810423 DE 19681810423 DE 1810423 A DE1810423 A DE 1810423A DE 1810423 B2 DE1810423 B2 DE 1810423B2
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Description
O R1
Il I
Il I H
C-N-CH2-C-OH
15 O
20
in der R1 einen unverzweigten oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder ein Chloratom und R3 ein Chloratom,
die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet
2. 1 - Phenyl - 4 - äthyl - 8 - chlor -1,2,4,5 - tetrahydro-3
H-l,4-benzodiazepin- 2,5-dion.
3. 1 - Phenyl - 4 - äthyl - 8 - nitro -1,2,4,5 - tetrahydro-3
H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion.
4. 1 - Phenyl - 4 - äthyl - 8 - trifiuormethyl -1,2,4,
5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiaizepin-2,5-dion.
5. Pharmazeutische Präparate, bestehend aus einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch
1 und üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung sind l-Phenyl-4-alkyl-1,2,4,5
- tetrahydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2,5 - dionderivatc der allgemeinen Formel
O R1
Il /
C-N
(1)
in der R1 einen unverzweigten oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Wasserstoff- oder ein Chio; v">m und R3 ein Chloratom,
die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe bedeutet.
Die neuen I - Phenyl - 4 - alkyl -1,2,4,5 - tetrahydro-3H-l,4-benzpdiazepin-2,5-diondcrivate
lassen sich in an sich bekannter Weise nach verschiedenen Verfah- wonn die Reste R1 bis R3 die oben angegebene
Bedeutung besitzen,
α) mit einem geeigneten Halogenierungsmittel in das entsprechende Säurehalogenid überführen
und dieses gegebenenfalls mit einer tertiären organischen Base behandeln oder
ß) mittels eines Acylanhydrids bzw. Acylhalogenids direkt zum Ring schließen.
Es ist ferner möglich, ein Dia mid der allgemeinen Formel
9 R.
C-NH
40
(HI)
worin die Reste R1 bis R3 die oben angeführte Bedeutung
besitzen und X für ein Halogenatom steht, in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Alkalimetallalkoholat
zu erhitzen.
Die Umsetzung eines Anthranilsäurederivates der allgemeinen Formel II mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid,
Phosphortrichlorid oder einem anderen geeigneten Halogenierungsmittel verläuft bevorzugt
unter Verwendung geeigneter inerter organischer Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder einem
Gemisch dieser Lösungsmittel mit Dimethylformamid. Die anzuwendenden Temperaturen hängen
ab von der jeweils eingesetzten Ausgangsverbindung und können zwischen Raumtemperatur und d«r
Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels liegen. Der Ringschluß der auf diese Weise intermediär
entstehenden Säurehalogenide erfolgt meist spontan unter Abspaltung von Halogenwasserstoff.
In einigen Fällen ist eine Nachbehandlung mit einer tertiären organischen Base, beispielsweise Pyridin,
angezeigt, wobei jedoch das als Zwischenprodukt entstehende Säurehalogenid nicht isoliert wird.
Bei Verwendung eines Acylanhydrids oder eines Acylhalogenids als Ringschlußmittel wird bevorzugt in benzolischer Lösung unter Rückflußtemperatur oder aber ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Bei Verwendung eines Acylanhydrids oder eines Acylhalogenids als Ringschlußmittel wird bevorzugt in benzolischer Lösung unter Rückflußtemperatur oder aber ohne Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur gearbeitet.
Der Ringschluß eines Diamids der allgemeinen Formel ID mittels eines Alkalimetallalkoholate, wie
Natrium- oder Kaliumalkoholat, gelingt unter Verwendung eines wasserfreien Lösungsmittels, wie Benzol,
Toluol oder Xylol, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
Die neuen Verbindungen besitzen ausgeprägte psychosedative und antikonvulsive Eigenschaften bei
außerordentlich geringer Toxizität. Sie zeigen an den üblichen Versuchstieren Maus, Ratte, Katze und
Hund das typische Wirkungsbild eines minor-Tranquilizers, wobei eine gute tranquilisierende Wirkung
ohne wesentliche Störung der motorischen Koordination beobachtet werden konnte. Hierdurch unterscheiden
sich die neuen Verbindungen vorteilhaft von bekannten Tranquilizern, wie Chlordiazepoxyd (2-Methylamino-5-phenyi-7-chlor-3
H- 1,4-benzodiazepin-4-oxyd) oder Diazepam (7 - Chlor - 1,3 - dihydro-1
-methyl-5-phenyl-2 H- l,4-benzodiazepin-2-on), bei denen bereits in relativ niedrigen Dosen eine starke
Störung der motorischen Koordination auftritt.
In den folgenden Tabellen sind einige pharmakologische Untersuchungsergebnisse zusammengestellt.
Sämtliche Tests wurden mit Mäusen durchgeführt, die Substanzen wurden oral applizicrt. Die erhaltenen
Werte wurden in allen Fällen grafisch ermittelt; η bedeutet die Anzahl der verwendeten Tiere.
Beschreibung der Versuche
a) Rutschtest
Die Tiere werden auf eine um 35° geneigte blanke Metallplatte gesetzt; die ED50 ist die Dosis, bei welcher
50% der Tiere sich infolge der sedierenden Wirkung der verabreichten Testsubstanz auf dieser Platte
nicht mehr halten können und abrutschen.
b) Ataxie
Als AD50 wird diejenige Dosis bezeichnet, bei
welcher bei 50% der Tiere die Bewegungen der Extremitäten nicht mehr koordiniert sind
c) Rückendrehreflex
Bei diesem Versuch werden die Tiere nach Verabreichung der zu testenden Substanz auf den Rücken
gelegt; als RD50 wird diejenige Dosis bezeichnet,
bei der sich 50% der Tiere nicht mehr von selbst aus der Rückenlage aufrichten können.
d) Maximaler Elektroschock
Die Tiere werden mittels Augenelektroden mit einem definierten Strom geschockt. Beim maximalen Elektroschock
zeigen 100% der unbehandelten Kontrolltiere den maximalen Streckkrampf. Unter Einwirkung
antikonvulsiver Mittel wird der maximale Streckkrampf ganz oder teilweise verhindert. Die EC50 ist
diejenige Dosis, bei der 50% de·" Versuchstiere keinen maximalen Streckkrampf zeigen.
e) Toxizität
Die mittlere letale Dosis (LD50) wurde nach
Litchfield und Wilcoxon, J. of Pharmacol,
exptl. Therap., Bd. 96, S. 99 (1949), bestimmt. Die exakte Bestimmung der LD50 scheiterte häufig an der
Möglichkeit, den Tieren mehr Substanz, als unter LD50 angegeben, zu applizieren. Die unter »LD50«
angegebenen Werte wurden daher bei der Mehrzahl dieser Substanzen von allen Tieren überlebt. Aus diesem
Grunde ist der therapeutische Index hier lediglich ein grober Annäherungswert.
Verbindung
1 -PhenyM-methyl-S-chlorl,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
1 -PhenyM-äthyl-e-chlorl,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
1 -(2-Chlorphenyl)-4-met5iyl-8-chlor-l
,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
1 -(2-Chlorphenyl)-4-äthylhd
^Ay
3 H-l,4-benzodiazepin-
3 H-l,4-benzodiazepin-
2,5-dion
l-Phenyl^-n-butyl-8-chlorl,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
1 -Phenyl-^äthyl-S-nitrol,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin-2,4-dion
35
345
40
115
35
200
Rutschtest
EID50
EID50
(mg/kg)
27
27
60
50
91
35
34
29
48
Max. Elektroschock
ED50
ED50
(mg/kg)
70
86
190
45
230
70
510
490
430
LD50
(mg/kg)
(mg/kg)
>2700
>2500
>3000
>3100
>3O9O
>2900
Therapeutischer Index = LD5O/ED5O
Rutschtest
>245
>93
>50
>62
>322
Fortsetzung
Verbindung | η |
Rutschtest
ED50 (mg/kg) |
Ataxie
AD50 (mg/kg) |
Max. Elek
troschock ED50 (mgAg) |
η |
LD50
(mgAg) |
Therapeu
tischer Index = LD50ZED50 Rutschtest |
l-Phenyl-^-äthyl-S-trifluor- methyl-lÄ'U-tetrahydro- 3 H-1,4-benzodiazepin- 2,5-dion |
20 130 120 |
1,6 32 25 |
6,4 33 10. |
35 65 10,5 |
30 180 115 |
>3100 1200 620 |
>1937 |
Chlordiazepoxid Diasepam |
38 25 |
Nach Ansicht bekannter Fachleute (vgl. G. Z b i η d e η und L. O. R a η d a 11 in »Advances in Pharmacology«,
1967, S. 213 bis 291) hängt die klinische Anwendbarkeit einer psychotropen Substanz vornehmlich von dem
Verhältnis zwischen der Dosis, die den gewünschten beruhigenden Effekt hervorruft und derjenigen, bei der
die unerwünschte hypnotische Wirkung auftritt, ab.
Daher wurden in Tabelle 2 die Werte für den Rutschtest und den Test auf hypnotische Wirkung der Substanzen
(Rückendrehreflex) miteinander verglichen.
Verbindung | Rutschtest ED,„ | Rückendrehreflex RD50 | RD50: ED50 |
(mg/kg I | (mg/kg) | ||
1 - PhenyM-äthyl-S-nitro-1,2,4,5-tetrahydro-3 H- | |||
l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 9 | 2925 | >325 |
l-PhenyM-äthyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-SH- | |||
l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 27 | 2500 | 93 |
1 - Phenyl^-methyl-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro- | |||
3H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion | <11 | 940 | >85 |
1 -(2-Chlorpbenyl)-4-methyl-8-chlor-1,2,4,5-tetra- | |||
hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 27 | 2250 | 83 |
l-PhenyM-n-butyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro- | |||
3H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 50 | >3O9O | >62 |
l-(2-Chlorphenyl)-4-äthyl-8-chlor-l,2,4,5-tetra- | |||
hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 60 | 1050 | 18 |
l-Phenyl-4-äthyl-8-trifluormethyl-l,2,4,5-tetra- | |||
hydro-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion | 1,6 | ~23OO | >437 |
Chlordiazepoxid | 100 | 550 | 5,5 |
Diazepam | 25 | 300 | 12 |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können im Gemisch mit den bekannten Arzneimittelträgern in
den Anwendungsformen, wie sie in der Galenik für parenteral oder enterale Applikation üblich sind,
zum Einsatz gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen,
Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten Hilfs-.
Binde-, Träger-, Spreng- oder Schmiermittel bzw. Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes Anwendung
finden. Die Herstellung dieser Zubereitungen erfolgt nach an sich bekannten Fertigungsmethoden.
B e i s ρ i e 1 1
l-PhenyM-methyl-S-chlor-l^AS-tetrahydro-3
H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
7,36 g (= 0,03 Mol) N - Phenyl - 4 - chloranthranilsäure-(N-carboxymethyl-N-methyl-amido)
werden in 50 ml Benzol und 5 ml Dimethylformamid gelöst und in der Kälte unter Rühren innerhalb von
10 Minuten mit einer Lösung von 3,1g Thionyl-
chlorid in 10 ml Benzol versetzt. Die Temperatur steigt auf 35°C. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur
nach, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf und schüttelt
zur Entfernung der sauren Bestandteile mit Natriumcarbonatlösung aus. Die getrocknete Methylenchloridphase
wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Isopropyläther umkristallisiert. Man
erhält 3,2 g 1 - Phenyl - 4 - methyl - 8 - chlor - 1.2.4. 5 - tetrahydro - 3 H -1,4 - benzodiazepin - 2,5 - dion vom
Fp. 209 bis 2100C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 74 g (= 0,03 Mol) N - Phenyl - 4 - chloranthranilsäure
werden in 800 ml Petroläther suspendiert. Unter Rühren fügt man 62,5 g Phosphorpentachlorid zu
und erhitzt danach auf ungefähr 500C. Die Reaktion
setzt spontan ein und ist nach 15 Minuten beendet. Es entsteht eine klare gelbe Lösung über einer geringen
Menge Bodensatz. Man filtriert heiß ab und erhält nach Kühlen in Eis lange gelbe Nadeln, die gegebenenfalls
nochmals aus Isopropyläther umkristallisiert werden.
Ausbeute: 90 bis 95% der Theorie vom Fp. 100 bis
lore.
0,2MoI (=53g Säurechlorid) werden in 500 ml
Methylenchlorid gelöst. Unter kräftigem Rühren fügt man gleichzeitig eine Lösung von 0,2 Mol (26,2 g)
N-Methylaminoessigsäureäthylester und 16,8 g Natriumbicarbonat,
gelöst in 50 ml Wasser, hinzu. Nach etwa 30 Minuten ist die Reaktion beendet. Die
Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhält 75 g Rohester, die in
200 ml Äthanol gelöst werden. Man fügt 35 g Ätzkali in 200 ml Wasser hinzu und kocht 15 Minuten unter
Rückfluß. Der Alkohol wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert
und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 75 g N-Phenyl-4-chloranthranilsäurc-(N-carboxyrncthyl-N-mcthylamid).
1 -Phenyl^äthyl-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
38,4 g N- Phenyl - 4 - chloranthranilsäure - (N - carboxymethyl-N-äthyl-amid)
werden in 250 ml Benzol gelöst. Man gibt 50 ml Essigsäureanhydrid hinzu und kocht 1 Stunde unter Rückfluß. Die sauren
Bestandteile werden mit Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt, die Benzolphase getrocknet und eingedampft
Den Rückstand kristallisiert man aus Methylenchlorid/Petroläther um.
Ausbeute: 26 g vom Fp. 193 bis 195° C.
1 - PhenyM-äthyl-e-chlor-1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,4-benzodiazepin-2,5-dion
1,2 g Natriummethylat werden in 120 ml Toluol suspendiert Man destilliert 20 ml Toluol ab, setzt
7,0 g (= 2OmMoI) 2 - [N - (Chloracetyl) - N - phenylamino]-4-chIor-N-äthylbenzamid
hinzu und kocht 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren. Das Reaktionsgemisch
wird mehrmals mit Wasser ausgeschüttelt, die Toluolphase getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand ergibt nach Digerieren mit Isopropyläther, Absaugen und Umkristallisieren aus
Methylenchlorid-Petroläther 4 g (= 65% der Theorie) 1 -Phenvl^-äthyl-S-chlor-1,2,4,5 -tetrahydro -3 H-l,4-benzodiazepin-2,5-dion
vom Fp. 193 bis 195° C.
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt erhalten: 80 g (0,3 Mol) 4-Chlor-N-phenylanthranilsäurechlorid
werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und unter Rühren und Kühlen 110 ml 25%iges wäßriges Äthylamin
zugetropft. Man rührt 30 Minuten nach, trennt die Methylenchloridphase ab, wäscht mit Wasser,
trennt erneut, trocknet, dampft ein und kristallisiert
aus Isopropyläther um.
Ausbeute: 74 g (= 90% der Theorie) vom Fp. 101 bis iO2°C.
17,4 g (0,06MoI) Amid werden in 350 ml Benzol
und 4,8 ml Pyridin gelöst Unter Rühren setzt man 6,8 g reines Chloracetylchlorid in 20 ml Benzol hinzu
und hält die Temperatur 24 Stunden bei 5O0C. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser, Natriumcarbonatlösung
und nochmals mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird
aus Methylenchlorid-Isopropyläther umkristallisiert.
Ausbeute an 2 - [N - (Chloracetyl) - N - phenylamino]-4-chlor-N-äthylbenzamid:
7,8 g (= 38% der Theorie) vom Fp. 167 bis 1680C.
Analog den oben beschriebenen Arbeitsweisen werden ferner folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel | R | H5 | R | Ri | Fp. |
Nr. | 0C | ||||
4 | HC-CH3 | H | Cl | 178 bis 180 | |
CH3 | |||||
5 | CH3 | Cl | Cl | 165 bis 167 | |
6 | C2H5 | Cl | Cl | 162 bis 164 | |
7 | (CH2)3-CH3 | H | Cl | 153 bis 154 | |
8 | C2H5 | H | NO2 | 155 bis 157 | |
9 | C2 | H | CF3 | 192 |
Pharmazeutische Anwendungsbeispiele
Dragees
1 Drageekern enthält
1 -(2-Chlorphenyl)-4-äthyl-8-chlorl,2,4,5-tetrahydro-3
H-l,4-benzo-
diazepin-2,5-dion 10,0 mg
Milchzucker 25,5 mg
Maisstärke 13,0 mg
Gelatine 1,0mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
50,0 mg
Herstellung
Herstellung
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird in einer 10%igen wäßrigen Gelatinelösung
durch ein Sieb mit 1 mm Maschenweite granuliert, bei 400C getrocknet und nochmals durch
ein Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und verpreßt Die auf
diese Weise hergestellten Dragee-Kerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit
Hilfe einer wäßrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummiarabikum aufgebracht
wird. Die fertigen Dragees werden mit Bienenwachs poliert Dragee-Endgewicht: 100 mg.
309512/545
ίο
Beispiel II Suppositorien
Zäpfchen enthält
■'·.■· 5
l-Phenyl-^äthyl-S-chlor- Zäpfchen masse (z. B. Suppositorienl^AS-tetrahydro-SH-l/t-benzomasse
d. Fa. Witten; ein Tridiazepin-2,5-dion 10,0 mg glyceridgemisch) 1690,0 mg
Herstellung
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauch-Homogenisators in die geschmolzene und
auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 35° C in leicht vorgekühlte Formen
ausgegossen.
Claims (1)
1. 1-Phenyl-4-alkyl- 1,2,4,5-tetrahydro-3 H-1,4
- benzodiazepin - 2,5 - dionderivate der ailgemeinen
Formel
ren herstellen. So kann man beispielsweise a) ein Anthranilsäurederivat der allgemeinen Formel
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---|---|---|---|
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Publications (3)
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DE1810423A1 DE1810423A1 (de) | 1969-10-09 |
DE1810423B2 true DE1810423B2 (de) | 1973-03-22 |
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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Families Citing this family (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3914216A (en) * | 1962-12-18 | 1975-10-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | 1-Phenyl-3H-1,4-benzodiazepine-2,5-(1H,4H)-diones |
DE2117438A1 (de) * | 1971-04-08 | 1972-10-19 | CH. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | Neue substituiert 1,3-Dihydro-2H-1 ^-benzodiazepine^-one |
BE793460A (fr) * | 1971-12-29 | 1973-06-28 | Boehringer Sohn Ingelheim | Nouvelles 1-aryl-3h,1,4-benzodiazepine-2,5-(1h |
DE60007960T2 (de) | 1999-04-30 | 2004-10-21 | Univ Michigan Ann Arbor | Therapeutische Anwendungen von pro-apoptotischen Benzodiazepinen |
US20060025388A1 (en) | 1999-04-30 | 2006-02-02 | Glick Gary D | Compositions and methods relating to novel compounds and targets thereof |
US7276348B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-10-02 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods relating to F1F0-ATPase inhibitors and targets thereof |
US7144880B2 (en) | 1999-04-30 | 2006-12-05 | Regents Of The University Of Michigan | Compositions relating to novel compounds and targets thereof |
US7691582B2 (en) | 2002-09-27 | 2010-04-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Methods of secretory vimentin detection and modulation |
EP1845996A4 (de) | 2005-01-03 | 2009-04-29 | Univ Michigan | Zusammensetzungen und verfahren in zusammenhang mit neuen verbindungen und targets dafür |
WO2007053193A2 (en) | 2005-06-01 | 2007-05-10 | The Regents Of The University Of Michigan | Unsolvated benzodiazepine compositions and methods |
AU2006308655B2 (en) | 2005-11-01 | 2010-09-23 | The Regents Of The University Of Michigan | Novel 1,4-benzodiazepine-2,5-diones with therapeutic properties |
US7759338B2 (en) | 2006-04-27 | 2010-07-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Soluble 1,4 benzodiazepine compounds and stable salts thereof |
JP5264716B2 (ja) | 2006-06-09 | 2013-08-14 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン | 化合物およびその標的に関連する組成物および方法 |
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