DE2117438A1 - Neue substituiert 1,3-Dihydro-2H-1 ^-benzodiazepine^-one - Google Patents

Description

Cnse 1/391 2 11 7A38

G. H. BOEHRHTGER SOM, Ingelheim am Rhein

Neue substituierte 1,3-Dihydro--2H-

l,4-benzodiazepin-2-one

Die Erfindung betrifft neue substituierte 1,3-Dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-one der allgemeinen Formel *

(r)

209843/1U9

In dieser Formel bedeuten:

R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alfcylrest mit 1 "bis 4 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen gegebenenfalls in o-Stellimg durch, die Uitro- oder, Trifluormetliylgruppe substituierten Phenylrest oder einen a-Pyridylrest und

R, ein Halogenatom oder die Nitro- oder Trifluormetliylgruppe.

Die Erfindung betrifft ferner ein Yerfanren zur Herstellung von Verbindungen der'allgemeinen Formel

(D

R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

R₂ einen gegebenenfalls in o-Stellung durch, die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe substituierten Phenylrest oder einen a-Pyridylrest und

R, ein Halogenatom oder die Nitro— oder üürifluormethylgruppe bedeutet, durch Acylierung bzw. Heteroarylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel

(H)

209843/1 H9

.R₁ und R~ die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem Arylhalogenid der allgemeinen !Formel

R₂ X (III)

Rp die oben genannte Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht.

Die Arylierung erfolgt in Gegenwart von Kupfer und Alkaliacetat durch Erhitzen, gegebenenfalls im Autoklaven. Als günstig hat sich der Zusatz von Kupfer-(l)-salzen, Kupferoxyd, einer schwachen organischen Base, wie Pyridin, und/oder die Verwendung eines mit den Reaktionskomponenten nicht reagierenden Lösungsmittels, wie Xylol, Diäthylenglykoldimethyläther, Dimethylformamid oder Dimethylacetaraid, erwiesen.

Nach dem oben beschriebenen Verfahren können beispielsweise die folgenden Endprodukte erhalten werden:

S-Chlor-^-methyl-l-phenyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5-Athyl-8-chlor-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 8-Brom-5-methyl-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4~benzodiazepin-2-on 5-Methyl-8-nitro-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 5-Methyl-l-phenyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2—on

5-Äthyl-l-phenyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodia-Kepin-2—on

8-Clilor-l-phenyl-5-propyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 8-Chlor-5-isopropyl-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

5-n-Butyl-8-chlor-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on B-ChIor-5-methy1-1-(o-nitrophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiasepin-2-on

8-Chlor-5-methyl-l-(o-trifluormethylphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

2098A3/1 U9

-i , 4-benz;odia2;epiii-·

-S-I sopr opyl-l~a-pyridyl-l, 3-(iihydro-l _r4-"b enz odiaz epia-2-on

5-Methyl-8-n±t2O-l-a-pyridyl-l, 3-dihydro-l, 4-benzodiazepin-2-on 8-Bron}-5-metiiyI-l~a-pyridyl~I_f3-diliydro-l,4--'benzOdiazepin--2--on

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II können ζ. Β« gemäß folgendem Reactionsschema hergestellt werden:

G = O

ITHo

(IV)

HaI-CH₂-COHaI

C=O

IT-C H

(τ)

Hal ι

im.

σ =

IT
H

- C

CH,

(II)

Hierbei wird: eine Verbindung der Pormel IV in üblicher ¥eiae, z. B> durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Gegenwart einer Base, acyliert, die erhaltene Verbindung der 3?ormel V in einem geeigneten Eösungsmittel gelöst und durch Zugabe von Ammoniak ringgeschlossen..

T 49

Hie erfindungsgenäßen Verbindungen stellen wertvolle Arzneimittel- vAt pnychoaedativen bzw. antilionvulsiyen Eigenschaften^dar■. - Hervorgehoben seien insbesondere solche Verbindungen, worin R-, eine .'.Ikylgruppe mit 1. bis 4 Kohlenstoff atmen,. JR« -einen "in.-o-Stellung iiurcli. die- liitrogruppe substituierten Phenylrest- oder-einen- ^{: :}

a-;yridylrest und Iw ein Ilalogenatom, die ITitro- oder die Triiluorrnethylgruppe oder- R-, eine. -Alkylgruppe^ mit !.bis 4;KohlenctolTatomcn, R₂ einen ■. gege-beneni alls in.-o-3 teilung durch die ' -■"-·" Tririuormethylgruppe substituierten Phenylrest und R- .die :Iiitrobedeuten.

.'.Ir- Yjo-jxo für die Anwendung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel- I werden 0,5 bis 50 vorzugsweise 1 - 25 iBg^als-Ein- ^eldonis und 5 - 150 mg als Tagesdosis vorgeschlagen. ...

^T)ie erfindungsgeraäiB "erhältlichen Verbindungen können allein oder .üi Korabination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebencrifallr; auch in Kombination mit weiteren pharmakologisoh aktiven V/irkotoffen v/ie Cpasraolj'-tika oder Psychopharmaka, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsforraen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, Säfte, S^ulsioren oder dispersible Pulver. Entsprechende Tabletten können beinpeilsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln_? wie Oalciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchsuc.ker, Sprengmitteln,, .vie I'Iaisotärlce oder Alginsäure, wie Stärke oder Gelatine, .'•cr-Tiieraltteln, wie Kagnesiumstearat oder Talk, und/cder Mitteln ::ur -erzielung des Depoteffektes, v/ie. öarbo:cj^rpolym ethyl en, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylaceüat erlialten werden. ._ ....-: - - . -

;iie Dubletten können auch aus mehreren Schichten bestehen..' ^.

,'ntsprechend können Dragees durch Überziehen von analog-,äßV--,--_-.- :'abletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberr.iigen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack,

2 Ü 9 8 U 3 / 1 1 A 9

BAD ORIGINAL

-6- 2117433

Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Hafte dor erfindungsgemäßen "Wirkstoffe bzw. Wirkstoff kombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Oyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbessern— des Hittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie !Tatriumcarboxymethylcellulose, netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Pettalkoholen mit Athylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. S. unter Susatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, öder Stabilinatoren, wie Alkalisalzen der Äthylendiamintetraessigsäure hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die einen oder mehrere Wirkstoffe bzw. V/irkstoffkoisbinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt«,

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie ITeutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Folgende Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung, ohne deren Umfang zu beschränken:

209843/11^9

BAD

-Ί-- 21 !743ο

Beispiel 1

8-Chlor-'5-methyl-l-ph.enyl-l ₁3-dihydro-2II-l , 4-benzodiazepin-2-on

10 g 8-Chlor-5-metllyl-l,3-dihydro·^: _:2H-l,4-benzodiazepin-2-on werden in 100 ml Dimethylacetamid gelöst, 10 g Kupfer, 10 g Kaliumacetat und 35 g Brombenzol zugegeben und unter kräftigem Rühren 4 Stunden auf 140°C erhitzt. Anschließend wird abgesaugt, mit Methyl en chi or id nachgewaschen, und die Lösungsmittel im Yar kuum verdampft. Der Rückstand wird mit 2 η-Salzsäure verrührt,^:;' vom ungelösten Rückstand abgetrennt und unter Eiskühlung bis zur alkalischen Reaktion mit Ammoniak versetzt. Der sich abscheidende Niederschlag wird abgesaugt, in Essigester aufgenommen, eingeengt und durch Zugabe von Isopropyläther kristallisiert. Ausbeute: 11,8 g = 86 fo d. Th. vom Fp.·: 171 - 172⁰C.

Das als Ausgangsstoff verwendete 8-Chlor-5-methyl-l,3-dihydro-2II-l,4-benaodiazepin—2—on wurde wie folgt erhalten:

a) 10 g 2-Amino-4-chlor-acetophenon werden in 100 ml absolutem Dioxan und 10 g Pyridin gelöst und 10 g Bromacetylbromid in 20 ml Dioxan .zugetropft, !fach zweistündigem Erwärmen auf 45 - 50"Cl wie üblich aufgearbeitet und das entstandene 2-Bromacetylamido-4-chlor-acetophenon aus Isopropyläther kristallisiert.

Ausbeute: 98,9 # vom Fp. 110 - 112°C.

b) 10 g 2-Bromacetylamido—4-chlor-acetophenon werden in 120 ml Methanol gelöst und mit 50 ml flüssigem Ammoniak in Methanol versetzt. Die klare Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, im Vakuum eingedampft und aus Essigester/ Isopropyläther kristallisiert.

Ausbeute: 6,7 g = 94 ^ d. Th. 8-Chlor-5-methyl-l_f3-dihydro-2II-l,4-benzodiazepin-2-on vom Fp.: 203 - 2O4°C.

Analog Beispiel 1 wurden ferner die folgenden Endprodukte herge-stellt:

209843/ 1 U9

COPY

Beispiel-

Nr.:

R-,

^V3

Fp. ⁰C

3 4

OH™

CBU

CH.

CH

fr

NO,

Cl

Gl

Cl

Cl

CF,

Cl

169 - 170 146 - 148 176 - 178 156 - 158 133 - 135 138 - 141 111 - 112

209843/1149

Pharmazeutische Anwendungsbeispiele

1. Dragees

Drageekern enthält:

a) 8-Ghlor-5-meth.yl-l-phenyl.-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on 5,0 rag

Milchzucker 28,5 mg

Haisstärke · 15»0 mg

Gelatine ' 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

b) 8-Chlor-5-methyl-l-a-pyridyl-

1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

c) 5-Methyl-l-phenyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on 5,0 mg

Milchzucker 28,5 mg

Maisstärke 15,0 mg

Gelatine 1,0 mg

Magnesiumstearat 0,5 mg

50,0 mg

Herstellung:

"Die Mischung der V/irksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10 $igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1 mm Mnnchenweite granuliert, bei 4O⁰O getrocknet und nochmals duroL ein Hieb gerlyoen. Das so erhaltene Granulat v/ir-.l alt;

2098Π/1Η9

Magnesiumstearat gemischt und verpreßt. Die so erhaltenen Kerne werden in üblicher Yfeise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxid, Talkum
und Gummi arabicum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe'von Bienenwachs poliert.
Dragee-Endgewicht: 100 mg

2. Suppo sitorien

1 Zäpfchen enthält:
a) 8-Brom-5-methyl-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on 5,0 mg

ψ Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45;

ein Triglyceridgemisch) . 1695»0 ^S

b) 5-Methyl-8-nitro-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-

2-on 5,0 mg

Zäpfchenmasse (z. B. Witepsol W 45;
ein Triglyceridgemisch) 1695,0 mg

Herstellung:

Die fein gepulverte Substanz wird, mit Hilfe eines Eintauch-Honogenisators in die geschmolzene und auf 40⁰C abgekühlte Säpfchenmasse eingerührt. Die Masse wird bei ü5°C in leicht vorgekählte Formen ausgegossen.

209843/

Claims (2)

1. Patentansprüche

   l). Neue substituierte lj^-Di
   der allgemeinen Pormel

   ^CH₉ (I)

   worin

   R₁ einen geradkettigen oder verzweigten Jlllcylrest mit 1 Ms

   4 Kohlenstoffatomen,

   E₂ einen gegebenenfalls in o-Stellung durch die Nitro- oder die Trifluormethylgruppe substituierten Ihenylrest oder einen

   α—lyridylrest und

   IU ein Halogenetorn oder die Nitro- oder Trifluonnethylgruppe

   bedeuten.
2. 2. Verbindungen der allgemeinen lOrmel

   209843/1U9

   worin

   R-, einem ^oradketti^on oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   R₂ den o-Mtrophenyl- oder cc-Pyridylrest und R^ ein Halogenatom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten.

   3. Verbindungen der allgemeinen Formel

   (D

   worin

   R-. einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest rait I bis 4 Kohlenstoffatomen,

   Rg einen gegebenenfalls durch die Trifluonnethylgruppe substituierten Phenylrest und
   R^ die Fitrogruppe bedeuten.

   4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

   (D

   2098 A3/ 1 149-3.

   in der

   R-, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis

   4 Kohlenstoffatomen,

   Rg einen gegebenenfalls in o-Stellung durch die Fitro- oder die Trifluormethylgruppe substituierten Hienylrest oder einen

   ot-Pyridylrest und

   R^ ein Halogenatom oder die Nitro- oder Trifluormethylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der

   allgemeinen Formel

   (II)

   worin

   R-, und R~ die oben angeführte Bedeutung besitzen, mit einem Arylhalogenid der allgemeinen Formel

   Rp -X. y XiJLy

   worin

   Rp die oben genannte Bedeutung hat und X für ein Halogenatom ateht, aryliert bzw. heteroaryliert.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Kupfer und Alkaliacetat, gegebenenfalls unter Zusatz von Kupfer-(I)-salzen oder Kupferoxyd, erfolgt.

   6. Verfahren nach den Ansprüchen 4 und 5» dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung mit Bimethy!acetamid erfolgt♦

   20 9 8 4 3/1149

   -14- 2117A38

   7. Pharmazeutische Präparate, enthaltend-als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit üblichen
   Hilfa- und/oder Trägerstoffen.

   8. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend Substanzen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

   Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten
   nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man "Verbindungen der allgemeinen Formel I mit üblichen galenischen Hilfs- und/ oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsfor-

   ίΙ Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel I in Kombination mit anderen Wirkstoffen sowie üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen pharmazeutischen Anwendungsformen verarbeitet.

   12,--M&thefae zur-^BeTaandlung van Angst- urwi Spannung^ziTbtäjiä^rD mit= teas STTB^tanzei^d-ör allgemeinen-yormel I.

   '■gT S-Ohlor-5-methyl-l-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4—benzodiazepin-2-οη

   ^IJ<" 8-Brom-5-methyl-l-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiaaepin-

   ._JÄC^8^Nitro-5-methyl-l-phenyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-bensodiazepin-, 2-on

   -Trif luormethyl-5-methyl-l-phen3ri_i, 3-dihydro-2II-l, 4-
   jpj benzodiazepin-2-on,

   2 09843/114

   8-0hlor-^-n]otliyl-l-( ο-η it ro phenyl )-l, '^-diliydro-2H-l, 4-bonzodiazepin-2r-on

   8-Chlor-5-inetliyl-l-a-pyridyl-l, 3-dihydro-2H-l, 4-"benzodiazepin-2-on.

   . 8-Brom-5-raethyl-l-a-pyrid3'"l-l, 5-dihydro-2-H-l,4-"benzodiazepin-2-on

   . 8-FItro-5-raethyl-l-a-pyridyl-l,5-dihydro-2H-l,4-benzo-, diazepin-2-on

   2$. 5-Äthyl-8-chlor-l-phenyl-l, 3-dihydro-2H~l, 4-"benzodiazepin-2-on

   209843/1 1 49