DE2314488A1 - Neue imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu s-triazine, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Neue imidazo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu s-triazine, diese enthaltende arzneimittel, sowie verfahren zu deren herstellung

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DE2314488A1 DE19732314488 DE2314488A DE2314488A1 DE 2314488 A1 DE2314488 A1 DE 2314488A1 DE 19732314488 DE19732314488 DE 19732314488 DE 2314488 A DE2314488 A DE 2314488A DE 2314488 A1 DE2314488 A1 DE 2314488A1
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Description

23H488
Gase 1/490
Dr.Cr/Ha
CH. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein 1
Neue Imidazo[l,2-a]s-triazine, diese enthaltende Arzneimittel
sowie Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung "betrifft neue Imidazo[l,2-a]s-triazine der allgemeinen Formel I, in der IL einen unsubstituierten oder durch Halogenatome, vorzugsweise 3?luor-, Chlor- oder Bronatone, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen gleich oder verschieden einbis dreifach substituierten Phenylrest und IU ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder ein-bis mehrfach durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome substituierten Phenylrest bedeutet mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel I erfolgt durch
/2
409840/1003
a) Kondensation eines Phenylamino-imidazolins der allgemeinen formel II, in der R^ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer bifunktionellen Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Rp wie oben angegeben definiert isb und X und Y, die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet.
Die Kondensationen werden normalerweise in unpolaren Solventien, oder aber ohne Anwendung eines Lösungsmittels, durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 60° und 1800C, vorzugsweise 80° bis 1400C, durchgeführt. Säurebindende Mittel,wie Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triäthylamin erweisen sich bei der Umsetzung als vorteilhaft. Die bei der Kondensation auftretenden Zwischenstufen der Formel IV sind normalerweise nicht isolierbar. Sie cyclisieren sehr leicht zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I.
b) Umsetzung eines iTriazinons der allgemeinen Formel V,in der R, und Rp die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel VI ,in der X und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.
Die Umaetzungen lassen sich in polaren protonischen oder polaren aprotonischen Lösungsmitteln sowie auch in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 60° bis 1800C, durchführen.
Ein Zusatz säurebindender Stoffe ist möglich, jedoch nicht erforderlich.
c) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, in wel-
/3 409840/1003
eher Rj die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Orthoester der Formel VIII, in der Rg die oben angegebene Bedeutung besitzt und R eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Diese Kondensationen werden vorzugsweise thermisch mit oder ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 80° und 1800C.durchgeführt.
d) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX,in der R, und Rp die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel X,in welcher X und Y, die gleich oder verschieden sein können, eine nucleofuge Gruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Imidazolrest
Ϊ-, bedeuten.
Bei dieser Reaktion kann sowohl mit als auch ohne Anwendung von Lösungsmitteln bei Temperaturen von 0° bis 18O0C gearbeitet werden. Die Bedingungen hängen in starkem Maße von dem jeweiligen biselektrophilen Reaktionspartner der Formel X ab.
Ausgangsverbindungen der Formel II sind z.B. in den belgischen Patentschriften 623 305, 687 656, 687 657 und 705 944 beschrieben.
Verbindungen der Formel III können nach den Angaben von R. Neidlein und ¥. Haussmann, Tetrahedron Letters £8_, 2432 (1965) oder S. Tanagida et al., Bull. Chem. Loc. Japan 44, 2182 (1971) hergestellt werden.
/4 409840/1003
Verbindungen der formel V können durch Umsetzung von Guanidinen der Formel XI, worin R-, die oben genannte Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel III gewonnen werden.
Verbindungen der Formel VII sind durch Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Garbaminsäureestern herstellbar.
Ausgangsverbindungen der Formel IX werden gewonnen, indem man Verbindungen der Formel II mit Imidchloriden der Formel XII, worin R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt.
Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch wertvolle therapeutische Eigenschaften aus. Sie entfalten insbesondere eine ausgesprochen antidepressive Wirkung, die von einer Anti-Ulcus-Wirkung, Anti-Ödem-Wirkung, einer diuretischen Wirkung oder blutdrucksenden oder analgetischen Wirkung begleitet sein kann. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können enteral oder auch parenteral angewandt werden. Die Dosierung liegt bei 0,1 bis 10 mg.
409840/1003
23 H 4 88
Die Verbindungen der Formel I können auch, mit andersartigen Wirkstoffen zum Einsatz gelangen. Geeignete galenische Darreichungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen oder Pulver; hierbei können zu deren Herstellung die üblicherweise verwendeten galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng- und Schmiermittel oder Substanzen zur Erzielung einer Depotwirkung Anwendung finden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Terdiinnungsmitteln wie Calciumcarbonat, Galciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wit Stärk« oder Gelatin·, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talg und/oder Mitteln zur Erzielung einee Depoteffektes wie Carboxypolymethylen, Carbomethylcellulose, Celluloeeacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen, entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit Üblicher Weise in Drageeübersügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Polyphenylpyrrolidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talkum, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekteβ oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten aufgebaut sein, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe Anwendung finden können.
/6 409840/1003
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einen pflanzlichen öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate dtr aktiven Substanz in Kombination mit festen pulrerförmifen Trägermaterial!en, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Hanait, Stärke, z.B. Kartoffelstärke, Malsstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndee Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungemittel, wie Natriumoarboxymethylcelluloae, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Athylendioxyd oder Sohutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten,
Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten oder Stabilisatoren, wie Komplexonen hergestellt und in Injektionsflascnen oder Ampullen steril abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff bzw. Wirkatoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinerektalkapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzliche» Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
■/7 409840/1003
Die folgenden Herstellungsbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
A. Ausführungsbeiapiele Beispiel 1
8-(2,6-I)ichlorphenyl)-7-(4-chlorphenyl)-5-oyo-2t3-dihydro-imidazo [1,2-ais-triazin (^erfahren a)
2,3 g (0»01 Mol) 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-2-imidazolin werden in 50 ml absolutem Benzol gelöst und der Lösung nach Zugabe von 5 ml Triäthylamin in der Siedehitze 2,4 g (/,01 Mol) N-(a-Chlor-4-chlorbenzyliden)-earbamoylchlorid , gelöst in 25 ml absolutem Benzol, innerhalb ca« 15 Minuten zugetropft. Es wird noch eine weitere Viertelstunde erhitzt und die Reaktionsmischung anschließend im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt (Entfernung von Verunreinigungen, die in Lösung gehen) und anschließend abgesaugt. Nach dem Waschen mit Wasser, Äthanol und Äther wird das gebildete Imidazo[l,2-a)s-triazin auf Ton abgepresst und aus Chloroform umkristallisiert. Ausbeute 2,25 g (entsprechend 52,0% der Theorie). Pp: 320 - 3220C.
Die Verbindung ist unlöslich in Wasser, verdünnter Salzsäure, Äthanol und Äther. Sie löst sich in Dirnethylsulfoxid.
Beispiel 2
8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-oxo-imidazo[1,2-a]s-triazin (Verfahren b)
/8 409840/1003
2,73 g (0,01 Mol) l-Carbamoyl-2-(2,6-dichlorphenylamino)-2-imidazolin Fp: 257 - 2590C werden zusammen mit 5 ml Ortha-Ameisensäureäthylester in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPT) auf Rüefcflußtemperatur 2 Stunden lang erhitzt. Das Reaktionsgemisch, welches- drei neue Substanzen enthält (im Dünnschi chtchromatogramm nachweisbar) wird mit 200 ml Benzol verdünnt und die HMPT-Benzol-LÖsung mehrmals mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in verdünnter Salzsäure gelöst. Durch fraktionierte Ätherextraktion bei verschiedenen pH-Werten erhält man 0,15 g des Imidazo[l,2-a]s-triazine (Kontrolle durch Dünnschichtchromatogramm) vom Fp 155° - 1570C.
Weitere Beispiele von analog Beispiel 1 herstellbaren Verbindungen enthält die nachfolgende Tabelle:
/9
409840/1003
Beispiel
Nr.
Pt,
Ausbeute
# der Theorie
10
11
12
Cl
CH.
Cl
Cl
H-,C
Cl
.Cl
1 Cl
Cl 1
H,C
Cl
H3C . Cl
-Cl
.Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
327-329 38,6
-Cl 285-288 26,9
-Cl 317-319 26,9
239,5-242,5 39,0
248-251 43,2
229-230 32,2
220-222 51,0
245-247 38,2
213-216 6,2
248-249 28,2
409840/1003
- ίο r. 2374488
B. Formulierungsbeispiele
1. Dragees Zusammensetzung:
Ein Drageekern enthält:
8-(2,6-Dichlorphenyl)-7τ(Ohiorphenyl)-5-0X0-2,3-dihydro-imidazo [l,2-a]s-triazin
Milchzucker Maisstärke Gelatine
Magnesiumstearat
5,0 mg
23,5 mg
20,0 mg
1,0 mg
0,5 mg
insgesamt 50,0 mg
Herstellung:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Maisstärke wird mit einer 10%igen wässrigen Gelatinelösung durch ein Sieb mit 1mm Maschenweite granuliert, "bis 4O0C getrocknet und nochmals durch ein Sieb gerieben. Das auf diese Weise erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Drageekernen verpreßt. Die Drageekerne werden in üblicher Weise mit einer Hülle überzogen, die mit Hilfe einer wässrigen Suspension von Zucker, Titandioxyd, Talkum und Gummiarabikum aufgebracht wird. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert. Das Drageendgewicht,beträgt 100 mg.
Al
409840/1003
2. Tabletten
Eine Tablette setzt sich wie folgt zusammen:
8-(2,6-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-5-oxoimidazo[l,2-a]s-triazin 2 mg
Milchzucker 30 mg
Maisstärke 40 mg
kolloidale Kieselsäure 2 mg
Magnesiumstearat ' 1 mg
insgesamt 75 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit Milchzucker gemischt, mit Stärkekleister -durchgeknetet und mit Hilfe eines Siebes mit lmm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird mit dem Rest der Hilfsstoffe vermischt und zu Tabletten von je 75 mg Gewicht verpreßt.
3. Suppositorien
Ein Zäpfchen enthält:
8-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-chiorphenyl)-
5-0X0-2,3-dihydro-imidazo[l,2-a]s-triazin 5 mg
Milchzucker 195 mg
Suppositorienmasse 1500 mg
Herstellung:
Die feingepulverte Substanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfohenmasse eingerührt. Die Masse wird bei 350C in leicht vorgekühlte Suppositoiienformen ausgegossen.
/12
409840/1003

Claims (7)

-■12.- PATENTANSPRÜCHE
1.. Neue Imidazo[l,2-a]s-triazine der allgemeinen Formel I, in der R-, eine unsubstituierten oder durch Halogenatome, vorzugsweise Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Methyl-, Methoxy- oder Trifluormethylgruppen gleich oder verschieden ein- bis dreifach substituierten Phenylrest und R2 ein Wasserstoffatom oder einen unsubstituierten oder ein- bis mehrfach durch Halogenatome, vorzugsweise Chloratome substituierten Phenylrest bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
(a) ein Phenylamino-imidazolin der allgemeinen Formel II, in der R. die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einer bifunktionellen Verbindung der allgemeinen Formel III, in der R2 wie oben angegeben definiert ist und X und Y> die gleich oder verschieden sein können, ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten, kondensiert; oder
(b) ein Triazinon der allgemeinen Formel V, in der R1 und R2 die oben genannten Bedeutungen besitzen, mit einer bifunktionellen Verbindung der Formel VI, in der X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt joder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, in welcher R1 die angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Orthoester der Formel VIII, in der R2 die oben angegebene Bedeutung hat und R eine Njaderalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt; oder
(d) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX, in der R-, und
/13 409840/1003
13- 23H488
B-2 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit einer M-funktionellen Verbindung der Formel X, in welcher X und Y, die gleich oder verschieden seil können, eine nucleofuge Gruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Imidazolrest
bedeuten, umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 2a), dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in unpolaren Solventien oder ohne Anwendung eins Lösungsmittels durch Erhitzen der beiden Komponenten auf Temperaturen zwischen 60° und 1800C durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 2a) und/oder 3 , dadurch gekennzeichnet, daß man ein säurebindendes Mittel zusetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 2b), 2c) und 2d), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in polaren, protonischen oder polaren, aprotonischen Lösungsmitteln oder in Abwesenheit von Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 0 und 180 G durchführt.
6. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß^ sji.e eine oder mehrer« Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoff enthalten.
7. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I zu Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lödungen oder Pulvern formuliert.
409840/1003
Leerseite
DE2314488A 1973-03-23 1973-03-23 8-(2,6-Dichlorphenyl)-7-(4-chlorphenyl)-5-oxo-233,8-tetrahydro-imidazo [1,2-a] -s-triazin, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltene Arzneimittel Expired DE2314488C3 (de)

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