DE1545952A1

DE1545952A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1545952A1
Application number: DE19651545952
Authority: DE
Inventors: Archer Giles Allan; Sternbach Leo Henryk
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-08-13
Filing date: 1965-07-27
Publication date: 1969-12-18
Also published as: BR6571654D0; DK120848B; BR6571653D0; IL23999A; NO118914B; CH462831A; NL6510538A; GB1106040A; US3391138A; SE312558B; DE1545952C3; DE1545953A1; BE668189A; SE310687B; DE1545952B2; NL6510539A; FR135F; GB1102934A; BE668188A; IL23998A

Description

Dr. Er.pl

RAN 4008/65-01

F. Hoffmann-la Roche A Co. Aktiengesellschaft. Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel

R₀-O-R,

oder R₀OR ²

(D

worin R^ Chlor oder litro, Rj !ethylen oder Propylen und R, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl bedeuten, und von Säureadditionssalsen dieser Verbindungen. Speziell bevorsuft ist die Herstellung von 7-Chlor-l,3-dihydro-1-(2-hydroxy-Mthyl)-5-ph«nyl-2H-l,4-bensodiazepin-2-on.

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Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man eine in 1-Steilung unsubstituierte Benzodiazepinverbindung der allgemeinen Formel

(H)

worin R, die vorstehende Bedeutung hat, vorzugsweise nach Umwandlung dieser 1-unsubstituierten Verbindung in die Alkaliverbindung, zweckmässigerweise das 1-Natriumderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin R₂ und R- dl· vorstehend· Bedeutung haben und X Chlor, Brom oder Jod bedeuten»

ucsetzt.

Diese Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel

unter Verwendung einer oder mehrerer organischer Lösungsmittel, 909151/1789

ORiGiJMAL

wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid, Benzol, Dimethylsulfoxyd, Toluol oder dergleichen,durchgeführt werden. Anstelle von X in der Bedeutung Halogen kann irgendeine äquivalente austretende Gruppe,wie Mesyloxy, Tosyloxy oder dergleichen,eingesetzt werden.

Die Temperatur und der Druck sind nicht kritisch und die Reaktion kann sowohl bei Raumtemperatur und AtEosphärendrudc als auch bei erhöhten Temperaturen und/ oder verminderten Drucken durchgeführt werden. liebliche Reagentien zur Bildung des 1-AIkaliderivates sind z.B. Natriummethoxyd, Natriumhydrid und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren,

wie Halogenwasserstoff säur en, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Weinsäure, Citronensäure, Campfersulfonsäure, Aethansulfonsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Maleinsäure und dergleichen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze besitzen

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mu:;l:elrelaxierende, sedative und antikonvulsive Eigenschaften. Sie können intern,z.B. parenteral oder enteral , in üblichen pharmazeutischen Gebrauchsformen verabreicht werden. Zum Beispiel können sie in übliche flüssige oder feste Trägerstoffe,wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, vegetabile OeIe oder dergleichen zu Tabletten, Kapseln, Lösungen, Emulsionen unter Anwendung üblicher galenischer Methoden verarbeitet werden.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfind ungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

Zu einer Lösung· von 0^10 Mole 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0,11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Nach Erhitzen der Reaktionsmischung vährend 15 Minuten auf einem Dampfbad unter Rühren und Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit setzt man sorgfältig eine Lösung von 0,11 Mole 3-Brompropan-l-ol in 200 ml wasserfreiem Toluol im Verlaufe von 30 Minuten zu. Man

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setzt das Rühren unter Erhitzen auf dem Dampfbad während weiterer 1-Jr Stunden fort und engt die entstehende Reaktionsmischung sodann im Vakuum bei 50 - 60° ein. Die erhaltene eingeengte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser (1 1) gegossen, wobei sich ein rohes Reaktionsprodukt abscheidet. Dieses wird durch Chromatographie in

Form einer Benzollösung an einer Aluminiumoxydsäule gereinigt. Nach Eindampfen der Eluate und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Aceton/ Petroläther (Siedebereich 30 - 60°) erhält man 7-Chlor-1,3-dihydro-l-( 3-hydroxy-propyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 - 158°.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 0,10 Mole 7-Chlor~l_t3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiasepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0,11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Man erhitzt die Reaktionsmischung während 15 Minuten auf einem Dampfbad unter Rühren und unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit und versetzt sodann im Verlaufe

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von etwa 30 Minuten mit einer Lösung von 0,11 Mole 2-Bromäthanol in 200 ml wasserfreiem Toluol. Man rührt und erhitzt weiter auf dem Dampfbad während I^ Stunden und engt die erhaltene Reaktionsmischung sodann im Vakuum bei 50 60° ein. Die eingeengte Lösung wird langsam in eine Mischung von Sis und Wasser (11) gegossen, wobei sich rohes Reaktionsprodukt abscheidet. Dieses wird durch Chromatographie in Porm einer Benzollösung an einer Aluminiumoxyd-Kolonne gereinigt. Nach Eindampfen der Eluate und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Aceton erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-hydroxy-äthyI)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 159 - 160°.

Beispiel 3

Man löst 0,10 Mole 1,3
2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid und versetzt sodann mit 0,11 JbIe festem Natriummethoxyd. Die erhaltene ReaJctionsmischung wird unter Rühren und unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit 15 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt '' iann versetzt man die er-

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hitzte Reaktionsmißchung im Verlaufe von etwa 30 Minuten sogfältig mit einer Lösung von 0,11 Mole 2-Bromäthanol in 200 ml wasserfreiem Toluol. Man setzt das Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad während weiteren 1-Jr Stunden fort und. engt sodann die erhaltene Reaktionsmischung im Vakuum bei 50 - 60° ein. Die konzentrierte Lösung wird langsam in eine Mischung von Eis und Wasser (1 1) gegossen, wobei kristallisiertes l,3-Dihydro-l-(2-hydroxy-äthyl)-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 231 - 233° (Zers.) sich abscheidet. Durch Umkristallisieren aus Aethanol und schliesslich aus Aceton erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 239 - 240° (Zers.).

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 0,10 Mole 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 250 ml wasserfreiem Dimethylformamid setzt man 0,11 Mole festes Natriummethoxyd zu. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 15 Minuten unter Schutz vor atmosphärischer Feuchtigkeit gerührt und sodann im Verlaufe von 30 Minuten sorgfältig mit einer Lösung von 0,11 Mole ß-Bromäthyl-fithyläther in 200 ml wasserfreiem Toluol versetzt. Man setzt das Rühren und Erhitzen auf dem Dampfbad während weiteren !■£■ Stunden

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fort und engt die erhaltene Mischung sodann im Vakuum bei 50 - 60° ein. Die eingeengte Lösung wird in eine Mischung von Eis und Wasser (1 l) gegossen, wobei sich rohes Reaktionsprodukt ausscheidet. Dieses wird in Form einer Benzollösung an einer Kolonne von neutralem Aluminiumoxyd (Aktivitätsgrad III) chromatographiert. Nach Verdampfen des Eluates und Umkristallisieren des erhaltenen Rückstandes aus Benzol/Hexan (1:1) erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2- äthoxy-äthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form von weissen kubischen Kristallen vom Schmelzpunkt 156 - 158°.

Das Monohydrochlorid dieser Verbindung stellt man durch Lösen der Base in einer kleinen Menge Methanol und Zusatz von methanolischer 2N Salzsäure (I₁2 Aequivalente) und Verdünnen der Lösung mit Aceton her. Nach

Umkristallisieren aus Methanol/Aceton (mit Zusatz einer kleinen Menge methanolischer Salzsäure vor jeder Umkristallisation) erhält man das Hydrochlorid in Form von farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 212 - 214° (Zers.)

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Beispiel 5

Man stellt eine! parenterale Gebrauchsform her enthaltend pro ml 1,0 mjg 7-Chlor-l,3-dihydro-l-(2-hydroxy-äthyl)-5-phenylt-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on, 0,1

al N,N-Dimethylacetamid^!, 0,1 ml Aethanol, 0,15 ml

Benzylalkohol, Wasser f

ir Injektionszwecke qs. ad

1 ml. Der Wirkstoff wird unter leichtem Erwärmen im Ν,Ν-Dimethylacetamid gelöst. Nach vollständiger Lösung

setzt man den Benzylalk >hol und das Aethanol zu und

fügt unter ständigem Rüiren Wasser für Injektionszwecke bis zum notwendigen VoI imen zu. Die lösung wird durch einen Glasfilter filtri irt und in weisse oder dunkle

Ampullen erforderliche mit otickstoff und vers der Filtration sollten durchgeführt werden.

inter aseptischen Bedingungen

Beii

piel 6

Man stellt Kaps l,3-dihydro-l-(2-hydroa diazepin-2-on, 163 mg K

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Grösse abgefüllt. Man begast ihliesst. Alle Schritte nach

ein her enthaltend 5 mg 7-Chlor -äthyl)-5-phenyl-2H-l,4-benzolchzucker, 37 mg Maisstärke,

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Der Wirkstoff wird mit Milchzucker und Maiestärke in einer geeigneter} Mischvorrichtung vermischt und das erhaltene Gemisch sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das Pulver wird in die Mischvorrichtung

zurückgebracht und mit denj Talk versetzt und gut durchgemischt. Man füllt den Hartgelatinekapseln an einer üblichen Kapselfüllmaschine ab.

Beispiel 7

Man stellt Tabletten her enthaltend: 10 mg 7-Chlor-l, 3-dihydro-l- (2-h'ydroxy-äthyl )-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 45 mg Milchzucker, 38 mg Maisstärke, 5 mg vorgelatinierte Maisstärke, 2 mg Calcium stearat.

In einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt man den Wirkstoff mit dem Milchzucker, der Maisstärke und der vorgelatinierten MaLöstärke. Das Pulver wird mit V/asser zu einer dicken laste granuliert und sodann durch ein Sieb mit Oeffnung;ψ von 1,7 mm 0 gedrückt. Das Granulat wird auf mit Papier ^bedeckten Tassen bei 44 getrocknet. Sodann leitet ι?.&n\de-a Granulat durch ein

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Sieb mit Oeffnungen von 1,2 mm, leitet das Granulat in die Mischvorrichtung Zurück, vermischt mit dem Calcium stearat und verpresst zu Tabletten vom Gewicht 100 mg

und einem Durchmesser von 6 mm.

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Claims

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiadezpinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein in 1-Stellung unsubstituiertes Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel

worin R, Chlor oder Nitro bedeutet,

erwünschtenfalls nach Umwandlung dieser 1-unsubstituierten Verbindung in das Alkaliderivat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X-R₂-O-R-

vorin R₂ Aethylen oder Propylen, R, Wasserstoff, Methyl oder Aethyl und X Chlor, Brom oder Jod

bedeuten,

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umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on zuerst mit Natriummethoxyd umsetzt und das erhaltene l-Natriumderivat sodann mit 2-Hydroxyäthylbromid umsetzt.

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