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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemei-nen Formel I
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worin Rund Rl Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, R2 einen Furyl-, Pyrryl-, Thienyl- oder Pyridylrest und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, und Säureadditionssalze davon.
Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der obigen Formel I, worin R einen Furyl-, Pyrryl- oder Thienylrest bedeutet und, wenn RundR Alkylgruppen bedeuten, diese niedere Alkylgruppen sind. Eine weitere spezielle Ausführungsform betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R und Rl Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und Rs ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeuten. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen hergestellt, die einen a-Pyridylrest in der 5-Stellung tragen.
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gruppen, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe u. dgl. verstanden. Der Ausdruck Halogen schliesst alle vier Halogenatome ein, das Chloratom ist jedoch bevorzugt.
Die Verbindungen der obigen Formel I bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen Säuren, wie z. B. Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salz-
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säure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methylsulfonsäure u. dgl.
Dieses Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Keton der allgemeinen Formel II
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R einen Furyl-, Pyrryl-, Thienyl-oder Pyridylrest und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, mit einer a-Aminosäure der allgemeinen Formel III :
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, oder einem Ester derselben umgesetzt wird, oder b) ein Keton der allgemeinen Formel II
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rz einen Furyl-, Pyrryl-, Thienyl-oder Pyridylrest und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, mit einem Halogenacylhalogenid der allgemeinen Formel IV :
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet, umgesetzt und das erhaltene Halogenacylaminoderivat mit Ammoniak erhitzt und das gebildete Aminoacylaminoderivat cyclisiert wird oder c) ein Keton der allgemeinen Formel II :
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worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, R2 einen Furyl-, Pyrryl-, Thienyl- oder Pyridylrest und R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, mit Carbobenzoxyglycin umgesetzt,
das erhaltene Carbobenzoxyaminoacylaminoderivat mit einem Gemisch von Bromwasserstoffsäure und Essigsäure hydrolysiert und das gebildete Aminoacylaminoderivat cyclisiert
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und gegebenenfalls in die erhaltenen Verbindungen nachträglich in l-Stellung einen niederen Alkylrest einführt oder diesen im Benzolkern nitriert oder halogeniert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Das oben beschriebene Verfahren ist in der folgenden schaubildlichen Darstellung graphisch erläutert wobei die verwendeten Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen.
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Wie oben erwähnt, können die neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen direkt durch die Umsetzung eines 2-Aminophenyl-R-ketons der Formel l in der graphischen Darstellung mit Glycin, einem durch niedere Alkylgruppen substituierten Glycin oder Estern desselben synthetisiert werden (siehe Schritt 1--6 des vorstehend erwähnten Schaubildes). Vorzugsweise wird das Keton mit der a-Amino- säure oder einem Ester derselben, wie z. B. einem niederen Alkylester des Glycins, z. B. Glycinäthylester, erhitzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Pyridin, Dimethylformamid od. dgl., ausgeführt.
Es ist auch vorzuziehen, dass im Reaktionsgemisch ein Anion einer starken Säure vorhanden ist, und daher wird es bevorzugt, Reagenzien in Form eines Salzes einer starken organischen oder anorganischen Säure zu verwenden, z. B. Glycinhydrochlorid oder Glycinäthylesterhy- drochlorid ; falls Pyridin verwendet wird, kann es vorteilhaft sein, einen Teil desselben in Form von Pyridinhydrochlorid zu verwenden.
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4-Benzodiazepin-2 (lH)-on-Verbindungen,halogenid, wie z. B. Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid u. dgl., umgesetzt wird, um ein 2-Halogenacylamino-Ra-keton der obigen Formel 2 (Schritt l-s"2) zu erzeugen. Die erhaltenen Verbindungen brauchen
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produkte der obigen Formel 6 cyclisiert werden.
Die Verbindung der obigen Formel 4 braucht vor dem Ringschluss nicht isoliert zu werden, da der Ringschluss unter Bildung der Verbindungen der obigen Formel 6 in situ in dem Reaktionsgemisch, das die Verbindung der Formel 4 enthält, bewirkt werden kann (Schritt 26).
Wie schon oben festgestellt, besteht eine andere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens darin, das Ketonausgangsmaterial der obigen Formel I mit Carbobenzoxyglycin umzusetzen, wodurch ein 2-Carbobenzoxyaminoacylaminophenyl-R2-keton der obigen Formel 3 (Schritt 1-3) gebildet wird.
Dieses Keton wird dann mit einem Bromwasserstoffsäure-Essigsäuregemisch behandelt, um die Carbobenzoxygruppe unter Bildung eines 2-A. minoacylaminophenyl-R2-ketons der obigen Formel 4 zu hydrolysieren
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Verbindungen der obigen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Alkylierung in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin R eine Alkylgruppe bedeutet. Diese Alkylie- rung kann mit Diazoalkanen, Alkylsulfaten oder Alkylhalogeniden in einem Medium, wie z. B. Äther,
Benzol, Alkohol, Dimethylformamid oder Dioxan, in Gegenwart eines Alkalimetalls oder eines Derivats davon in Form eines Alkoholats, Hydrids oder Amids, z. B. Natriummethylat, Lithiumhydrid, Natrium- amid od. dgl., bewirkt werden.
Ferner können Verbindungen der obigen Formel I, worin Rg ein Wasserstoffatom ist, in jeder her- . kömmlichen Weise halogeniert oder nitriert werden, z. B. durch Behandlung mit Salpetersäure, oder ha- logeniert werden, z. B. durch Einwirkung von Brom oder durch Reduktion der entsprechenden Nitrover- bindung und anschliessende Sandmeyer-Reaktion.
Gewisse der als Ausgangsmaterialien verwendeten Ketone sind neu und können durch Umsetzung eines 2-Methyl-3, l-benzoxazin-4-ons der allgemeinen Formel :
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rocyclische Hälfte dem Rest R entspricht, wie z. B. einer heterocyclischen Magnesiumhalogenidverbindung, hergestellt werden. Es kann auch eine heterocyclische Lithiumverbindung verwendet werden. Beispiele dafür sind Furyllithium, Pyrryllithium, Thienyllithium, 2-Thienylmagnesiumbromid, 2-Pyrrylmagnesiumbromid, 2-Furylmagnesiumbromid u. dgl.
Die der obigen Formel I entsprechenden Benzodiazepinverbindungen sind wertvolle therapeutische Mittel. Sie sind brauchbar als Beruhigungsmittel, muskelentspannende Mittel und krampflösende Mittel.
Die Verbindungen können als Medikamente in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die Verbindungen oder Salze derselben in Gemischen mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten und für enterale, z. B. orale, oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
Beispiel l : l cm (llMillimol) Bromacetylbromid wurde zu einer Lösung von 4, 4 g 2-Amino- - 5-chlorphenyl-2-furylketon in 800 cm3 Äther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in wirbelnde Bewegung versetzt und nach 7 min wurde die trübe Ätherlösung mit 300 cm3 Wasser gewaschen. Die Zugabe des Bromacetylbromids wurde viermal wiederholt. Nach der letzten Zugabe von Säurehalogenid wurde das Reaktionsgemisch mehrere Male mit Wasser gewaschen, bis die Ätherlösung neutral war. Die Äther-
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lösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde auf einem Wasserbad konzentriert.
Der Rückstand wurde zuerst mit einem bei 60 - 680 siedenden Petroleumlösungsmittel verrieben und dann aus einem Liter des Petroleumlösungsmittels umkristallisiert, wobei 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-furylketon erhalten wurde, das bei 87 - 880 (unkorrigiert) schmolz.
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tionsgemisch bei vermindertem Druck auf einem Wasserbad konzentriert. Die Temperatur des Wasserbades überschritt 600 nicht. Der Rückstand wurde mit siedendem Äther ausgelaugt. Trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die Ätherlösung eingeleitet. Das rohe Produkt, 7-Chlor-5- (2'-furyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-hydrochlorid, wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, in Wasser gelöst und die entstehende Lösung mit Kaliumcarbonat gesättigt.
Die feste Base, 7-Chlor-5- (2'-furyl) -3H-l, 4-ben- zodiazepin-2 (1H) -on wurde durch Filtration isoliert, mehrere Stunden lang an der Luft getrocknet und dann aus Aceton kristallisiert ; Schmelzpunkt 245-246 (unkorrigiert).
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : eine Lösung von 52,0 g 2-Methyl-6-chlor-4H-3, l-benzoxazin-4-on in 250 cm3 trockenem Benzol wurde in einem 3-Hals-Kolben unter leichtem Erwärmen hergestellt. Die Lösung wurde dann gekühlt und mit 50 cm3 trockenem Äther versetzt. In einem andern 3-Hals-Rundkolben wurde-unter wasserfreien Bedingungen-eine Lösung von Furyllithium folgendermassen hergestellt : 5,0 g zerschnittener Lithiumdraht wurde mit 52,5 g Brombenzol in 150 cms Äther unter Rückflussbedingungen (2 h) unter Bildung von Phenyllithium umgesetzt. Die Lösung wurde dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 17,0 g frisch destilliertem Furan in 100 ems trockenem Äther versetzt, und das Gemisch wurde 3 h lang am Rückfluss gekocht.
Die das Furyllithium enthaltende Lösung wurde dann unter wasserfreien Bedingungen bei Zimmertemperatur zu der Lösung des Benzoxazins gegeben, und das Gemisch wurde 1, 5 h lang am Rückfluss gekocht, um die Reaktion zu vervollständigen.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühtl und mit 60 cms 6n-Salzsäure und Eis behandelt und das entstehende Gemisch zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde in 230 cm3 Äthylalkohol, der 35 cm3 konz. Salzsäure enthielt, gelöst und 4 h lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde dann zur Trockne eingeengt, in Wasser suspendiert und mit überschüssigem Kaliumcarbonat basisch gemacht. Das basische Material, das sich abschied, wurde in Benzol gelöst. Die Benzollösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde mit 11 Heptan (Siedepunkt 85-100 ) ausgekocht und das in Heptan lösliche Material abgetrennt und durch Einengen gewonnen.
Das zurückbleibende Öl kristallisierte beim Verreiben mit Methanol und wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei es 2-Amino-5-chlorphenyl-2-furylketon ergab, das bei 113 - 1140 schmolz.
Beispiel 2 : 4, 4 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon wurden in 350 cm wasserfreiem Äther mit einem wirksamen Rührer gelöst, so dass gute Berührung erhalten wurde. Dazu wurden in fünf abwechselnden und gleichen Portionen eine Gesamtmenge von 6,05 g Bromacetylbromid in 125 cm trockenem Äther und 30 cm3 In-Natriumhydroxyd gegeben. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, und die wässerige Lösung wurde fünfmal nach der letzten Zugabe der Reaktionspartner mit Äther extrahiert, und der Äther- extrakt wurde zu einer Festsubstanz eingeengt, die aus Methanol (Kohle) kristallisiert wurde und 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon als farbloses Material, das bei 149 - 1500 schmilzt, lieferte.
30 g 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon wurden in 250 cm3 Äther gelöst. Diese Lösung wurde unter Rühren langsam zu 250 g flüssigem Ammoniak gegeben. Beim Stehen über Nacht verdampfte das überschüssige Ammoniak und aller Äther, wobei ein weisses Pulver erhalten wurde. Dieses zurückbleibende weisse Pulver wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei es 2-Aminoacetylamino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon ergab, das bei 196 - 1970 schmolz.
10, 5 g 2-Aminoacetylamino-5-chlorphenyl-2-pyrrylketon wurden in 300 cm3 Pyridin gelöst. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 1/2 h wurden 50 cm3 Pyridin durch Destillation entfernt und dann durch frisches, trockenes Pyridin ersetzt. Nach dem Erhitzen am Rückfluss während 2 1/2 h wurden 100 cm3 Pyridin entfernt und durch frisches Pyridin ersetzt. Das Erhitzen am Rckfluss wurde dann 5 h lang fortgesetzt und die Lösung unter Vakuum zu einer Festsubstanz eingeengt. Der Rückstand wurde zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei er 7-Chlor-5- (2'-pyrryl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on, das bei 262 - 2630 schmolz, ergab.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
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Ein Grignardreagenz wurde durch Zugabe von 7, 8 g Äthyljodid zu 1, 2 g Magnesium in 200 cm3 trokkenem Äther, der 2 mg Jod enthielt, hergestellt. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 3, 4 g trockenes destilliertes Pyrroi in 25 cm3 trockenem Äther zugegeben.
Die obige Pyrrol-Grignardlösung wurde zu 10 g 6-Chlor-2-methyl-4H-3, 1-benzoxazin-4-on und 100 cm3 trockenem Äther gegeben. Nach Beenden der Grignardreaktion wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang auf 300C gehalten und mit Ammoniumchlorid in Eiswasser zersetzt. Die wässerige Schicht wurde von der Ätherschicht getrennt und die wässerige Schicht dann mit Äther extrahiert. Die vereinigten Äther-
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cmBeispiel 3: Eine Lösung von 1, 5 g 2-Amino-4-methoxyphenyl-2-thienylketon und 1, 3 g Glycin- äthylesterhydrochlorid in 25 cm Pyridin wurde 1 h lang am Rückfluss gekocht.
Nach dem Abdestillieren von 5 cm3 Pyridin wurden weitere 1, 3 gGlycinäthylesterhydrochIorid zugegeben und das Reaktionsgemisch 16 h lang gerührt und am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockne im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolschicht wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei 8-Methoxy- -5- (2'-thienyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-oii erhalten wurde, das nach dem Entfärben in Aceton aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert wurde und bei 212, 5 - 2140 schmolz. Weiteres Produkt wurde dadurch erhalten, dass die wässerige Schicht alkalisch gemacht wurde.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
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4 ggehalten wurde. Die Suspension wurde 3/4 h lang gerührt, nachdem die Zugabe beendet war, dann über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Eine dunkle viskose Masse hatte sich in dem Kolben abgeschieden. Das Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der Schwefelkohlenstoff abdekantiert und der Rückstand mit Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt.
Das Öl, das sich abschied, wurde mit Benzol extrahiert und die organische Schicht dann mit verdünnter Salzsäure, Wasser, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat
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gelöst und ein aliquoter Teil von 100 cm3 für die Chromatographie entfernt. Die 100 cm3 des aliquoten Teils in Benzol wurden durch eine Säule geschickt, die 150 g Aluminiumoxyd, Aktivitätsstufe I, enthielt. Die ersten mit Benzol eluierten Fraktionen wurden aus Hexan kristallisiert und lieferten 2-Acetyl- amino-4-methoxyphenyl-2-thienylketon, das nach dem Umkristallisieren aus Hexan bei 93-93, 5 schmolz.
Eine Lösung von 2,7 g 2-Acetylamino-4-methoxyphenyl-2-thienylketoi1 in 30 cm3 Essigsäure und 30 cm Salzsäure wurde 3 h lang am Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit verdünntem Ammoniak gerührt und mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformextrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel dann im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert, wobei er 2-Ami- no-4-methoxyphenyl-2-thienylketon ergab, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 75 - 760 schmolz.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 9, 0 g 2-Aminophenyl-2-thienylketon und 9, 3 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 100 cm Pyridin wurde l h lang am Rückfluss erhitzt, dann wurden 15 cm3 Pyridin langsam abdestilliert. Weitere 9, 3 g Glycinäthylesterhydrochlorid und 15 cm3 Pyridin wurden zugegeben und weitere 10 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen zur Trockne im Vakuum wurde der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand lieferte nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan 5- (2'-Thienyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 197 - 1980 schmolz. Weiteres Produkt wurde durch Neutralisation der oben erhaltenen wässerigen Schicht erhalten.
Auch die organischen Mutterlaugen von der Kristallisation wurden zur Trockne gebracht und 17 h lang in 50 cm Pyridin mit 5, 0 g Glycinäthylesterhydrochlorid am Rückfluss erhitzt, um weiteres Produkt zu ergeben.
Einer Lösung von 1, 12 g Natriummethylat in 100 cm3 Methanol wurden 5,0 g 5- (2'-Thienyl)-3H- - 1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on zugegeben. Nach Rühren während 30 min wurde das Gemisch im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, um Spuren Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde wieder in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst und mit 2 cm3 Methyljodid versetzt. Die Temperatur stieg schnell auf
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350. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in Äther gelöst, gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde dann abdestilliert und der Rückstand aus Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er l-Methyl-5- (2'-thienyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 107-100 ergab.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Thiophenmagnesiumbromid, hergestellt durch die Umsetzung von 17,8 g 2-Bromthiophen mit 2, 6 g Magnesium in 200 cm3 Äther, wurde langsam zu 16, 1 g 2-Methyl-3, l-4H-benzoxazin-4-on, gelöst in 300 cm3 Benzol und 100 cm3 Äther, zugegeben, während die Temperatur auf 50 gehalten wurde. Ein gelber Niederschlag bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde 3/4 h lang auf 0 - 50 und dann 1 h auf Zimmertemperatur gehalten. Es wurde dann in einem Salzeisbad abgekühlt und durch Zugabe von 200 cm3 kalter 2n-Salzsäure zersetzt.
Die organische Schicht wurde abgetrennt und die Mutterlaugen zur Trockne eingeengt, wobei ein Rückstand zurückblieb, der in 900 cm3 Äther und 300 cm3 Hexan gelöst und durch eine Säule geschickt wurde, die 250 g Aluminiumoxyd neutral, Aktivitätsstufe I, enthielt.
Bei der Eluierung mit Äther und nach Kristallisation aus Hexan wurde 2-Acetaminophenyl-2-thi. mylke.. ton erhalten, das nach Umkristallisation aus Hexan bei 95-96 schmolz.
Eine Lösung von 11,0 g 2-Acetaminophenyl-2-thienylketon in 200 cm3 Äthanol und 100 cm3 6n- Salzsäure wurde 2 1/2 h lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierten 8,0 g 2-Aminophenyl- - 2-thienylketonhydrochlorid. Die freie Base wurde in Freiheit gesetzt (6,8 g), war jedoch nicht kristallisier. Weitere 2,2 g 2-Aminophenyl-2-thienylketon wurden aus den alkoholischen Mutterlaugen isoliert.
Beispiel 5 : Eine. Lösung von 3, 0 g 2-Aminophenyl-2-thienylketon in 150 cm3 Äther wurde mit 50 cm3 O, 5n-Natriumhydroxyd bei 50 gerührt, und dann wurden 3, 1 g Bromacetylbromid langsam zugegeben. Nach 30 min im Eisbad wurde die organische Schicht abgetrennt, mit Benzol verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Destillation von Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand von rohem 2-Bromacetylamino-2-thienylketon in 100 cm3 20'igem Ammoniak in Methanol (Gewicht/Volumen) gelöst und über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit heissem Benzol extrahiert.
Bei Zugabe von Hexan zum Benzolextrakt kristallisierte 5- (2'-Thienyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on-
5, 5 g 5- (2'-Thienyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on wurden langsam zu 50 cm3 konz. Schwefel-
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Temperatur zwischen 0 und -50 Behalten wurde. Nachdem alle Säure zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang auf 0 C gehalten und dann auf Eis gegossen und mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 7-Nitro-5- (2'-thienyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on erhalten, das nach Umkristallisation aus Acetonitril bei 265 - 2660 schmolz.
Beispiel 6 : Eine Lösung von 4g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-thienylketon und 3, 5 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 75 cm3 Pyridin wurde 1 h lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren von 10 cm 3 Pyridin wurden weitere 3, 5 g Glycinäthylesterhydrochlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch insgesamt 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt.
Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 7-Chlor-5- (2*-thienyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on lieferte, das nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 212 - 213, 50 schmolz.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Ein Grignardreagenz, das durch Umsetzung von 26, 1 g 2-Bromthiophen und 3, 9 g Magnesium in 200 cm3 Äther hergestellt wurde, wurde langsam zu einer Suspension von 29, 3 g 6-Chlor-2-methyl- - 3, l-4H-benzoxazin-4-on in 450 cm3 Benzol und 150 cm3 Äther gegeben, während die Temperatur auf 0 - 50 gehalten wurde. Ein gelber Niederschlag bildete sich. Das Reaktionsgemisch wurde 3/4 h lang in einem Eisbad und 3/4 h lang bei Zimmertemperatur gerührt, dann in einem Salzeisbad abgekühlt und durch Zugabe von 250 cm3 kalter 2n-Salzsäure mit Wasser, verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein grünlich-gelbes Öl erhalten.
Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan gab ein rohes Produkt, das nach Umkristallisation aus Hexan, in dem ein Teil unlöslich war, 2-Acetylamino- - 5-chlorphenyl-2-thienylketon ergab, das bei 112 - 1150 schmolz. Weiteres Produkt konnte aus der ursprünglichen Benzol-Hexan-Mutterlauge gewonnen werden.
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Rohes 2-Acetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylkaton, das wie oben hergestellt wurde, wurde in einem Ansatz von 0, 05 Mol hydrolysiert, indem es 2 h lang mit 150 cm3 Äthanol und 50 cm3 konz. Salzsäure am Rückfluss erhitzt wurde. Nach Verdampfung des Reaktionsgemisches zur Trockne im Vakuum wurde der Rückstand mit Wasser gerührt und das entstehende gelbe kristalline Produkt abfiltriert. Kristal-
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KristallisationBeispiel 7 : 20, 8 g 2-Acetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylketon wurde hydrolysiert, indem es in 400 cm3 Äthanol und 200 cm3 6n-Salzsäure 3 h lang am Rückfluss erhitzt wurde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 200 cm3 Äther und 200 cm3 Wasser gerührt. Das
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hatte, wurde abfiltriert und getrocknet.
Das Produkt war 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylketon, das, nachdem es zweimal aus einem Gemisch von Benzol und Hexan umkristallisiert worden war, bei 148 - 149, 50 schmolz.
14, 9 g 2-Bromacetylamino-5-chlorphenyl-2-thienylketon wurden 17 h lang mit 500 cm3 20% gem (Gewicht/Volumen) Ammoniak in Methanol gerührt. Eine kleine Menge unlösliches Material wurde abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Benzol und Wasser verteilt, und die organische Schicht'abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Die zurückbleibenden 5, 2 g, die nicht kristallisierten, wurden wieder in Benzol aufgelöst und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Nur 600 mg gelbes Material blieben in der Benzolschicht.
Die saure Schicht wurde mit verdünntem Natriumhydroxyd schwach alkalisch gemacht und wieder mit Benzol extrahiert. Der Rückstand von 4, 5 g, der bei Verdampfung des Lösungsmittels erhalten wurde, wur-
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Druck zu einem dunklen festen Rückstand verdampft, zu dem Wasser und 50 cm3 Benzol hinzugegeben wurden. Trennung, Extraktion der wässerigen Schicht mit weiteren 50 cm3 Benzol, Waschen der vereinigten Benzolextrakte mit 50 cm3 Wasser, Einengen auf 25 cm und Zugabe von 25 ems Petroläther zur Ben-
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wurde dann während eines Zeitraumes von 1 h langsam zugegeben. Nach dem Rühren während weiterer 1, 5 h bei 50 wurde das Nitrierungsgemisch in einem durch ein Eissalzbad gekühlten Gefäss auf Eis gegossen. Die entstehende klare gelbe Lösung wurde bei 50 gerührt, während 450 em3 konz. Ammoniumhydroxyd zugegeben wurden.
Der End-pH-Wert betrug zirka 8, 0."iltration des Niederschlags lieferte eine rohe, schwach gelbe Festsubstanz, die aus zirka 1, 11 Alkohol umkristallisiert wurde (etwas Wasser wurde zugegeben, um alles zu lösen) und 7-Nitro-5- (2'-pyridyl) -3H-1, 4 benzodiazepin-2 (lH) -on als farblose Kristalle lieferte, die nach weiterer Umkristallisation zuerst aus Alkohol und dann aus Aceton bei 253, 5 bis 254, 50 unter Zersetzung schmolzen.
Beispiel 9 : 2,12 g Bromacetylbromid wurden in wasserfreiem Äther zu einem Gesamtvolumen von 12 cm3 gelöst. Portionen dieser Lösung wurden abwechselnd mit äquivalenten Mengen ln-Natrium- hydroxyd (insgesamt 10, 5 cm3) zu 1, 4 g 2- (2'-Aminobenzoyl)-pyridin gegeben, die in 50 cm Äther ge-
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Wasser gewaschen,nach 1 11 filtriert und verdampft. Der halbfeste Rückstand wurde mit Wasser und Äther digeriert. Etwas Festsubstanz blieb ungelöst.
Die Lösungsmittel wurden getrennt und die wässerige Schicht zwei weitere
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ineBeispiel 10 : 1 g 2- (2'-Amino-5'-brombenzoyl)-pyridin und 0, 75 g Glycinäthylesterhydrochlorid in 100 cm3 Pyridin wurden 4, 5 h lang am Rückfluss gekocht. 55 cm3 Pyridin wurden dann während eines Zeitraumes von 3 h abdestilliert. Weitere 0,75 g Glycinestersalz und 75 cm3 Pyridin wurden zugegeben, und weitere 2 h lang am Rückfluss gekocht, wonach 80 cm3 Pyridin während eines Zeitraumes von 2 h langsam abdestilliert wurden. Die konzentrierte Lösung wurde bei vermindertem Druck zu einem dunklen flüssigen Rückstand verdampft, zu dem 25 cm3 Benzol und 25 cm3 Wasser gegeben wurden.
Die Benzolschicht wurde abgezogen, mit 25 cm3 Wasser gewaschen, mit 25 - 30 cm3 Petroläther verdünnt und gekühlt, worauf sie gelbbraune Kristalle lieferte, die nach Kristallisation aus Aceton (unter Zusatz von Ent-
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Produkt.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden : 32, 8 g 2- (2'-Aminobenzoyl)-pyridin und 200 cm Essigsäureanhydrid wurden bei Zimmertemperatur 3 h lang gerührt und dann über Nacht stehen gelassen. Verdampfen zur Trockne und Digerieren des Rückstandes mit 200 cm Wasser, das ein wenig Natriumhydrogencarbonat enthielt, um den pH-Wert schwach
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Eine Lösung von 8, 6 cm3 Brom in 100 cm3 Essigsäure wurde langsam während eines Zeitraumes von 3,5 h zu einer gerührten Lösung von 38, 5 g 2- (2'-Acetaminobenzoyl)-pyridin in 250 cm3 Essigsäure gegeben. Die dunkle Lösung wurde weitere 3 h lang gerührt, über Nacht stehen gelassen, 1 h unter Durchleiten von Stickstoff gerührt und bei vermindertem Druck unter dem Abzug verdampft. Der gummiartige Rückstand (75 g) wurde mit Wasser und Äther behandelt, mit verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und abgetrennt. Beide Phasen enthielten ungelöstes Produkt, das abfiltriert wurde.
Weitere Mengen wurden durch weitere Extraktion der wässerigen Phase mit Äther und Verdampfen der entstehenden Ätherlösungen erhalten. Alle diese Materialien wurden aus Methanol umkristallisiert (unter Zusatz von Entfärbungskohle), wobei sie 2- (2'-Acetamino-5'-brombenzoyl)-pyridin als gelbe, bei 131,5 bis 133 schmelzende Kristalle ergaben.
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2 h lang am Rückfluss erhitzt. 100 cm3 Alkohol wurden nach 1 h zugegeben, um das Gemisch flüssig zu halten. Das Gemisch stand über Nacht, wurde abgekühlt und filtriert, wobei es 20, 5 g farbloses, kristallines 2- (2'-Amino-5'-brombenzoyl)-pyridinhydrochlorid gab. Digerieren dieses Hydrochlorids mit 0, 5 l
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Verdampfung der alkoholischen Mutterlauge, Digerieren des Rückstandes mit Wasser und Alkalischmachen der wässerigen Digerierflüssigkeiten lieferten zusätzliche Mengen von 2- (2'-Amino-5'-bromben- zoyl)-pyridin.
Beispiel 11 : 1,09 g Bromacetylbromid wurde in wasserfreiem Äther zu einem Gesamtvolumen von 30 cm3 gelöst, und 5, 4 cm3 1n-Natriumhydroxyd wurden mit Wasser auf 6 cm3 Gesamtvolumen verdünnt. Äquivalente Mengen dieser Lösungen wurden abwechselnd zu 1 g 2- (2'-Amino-5'-brombenzoyl)- - pyridin gegeben, die in 50 cm3 Äther gerührt wurden, und das Endgemisch mit Eis behandelt. Die Ätherschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der Rückstand wurde mit 75 cm3 20, 31oigem Ammoniak in Methanol gemischt. Nach 2 Tagen wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Äther und Wasser digeriert.
Die Wasserschicht, die etwas ungelöste Festsubstanz enthielt, wurde abgezogen und filtriert, wobei sie eine gelbbraune Festsubstanz lieferte, die nach zweimaliger Kristallisation aus Aceton gelbbraune Kristalle von 7-Brom-5- (2'-pyrridyl)-3H-1, 4-benzodiaze- pin-2 (lH)-on ergaben, die bei 238 - 2400 (Zersetzung) schmolzen. Verdampfen der Ätherschicht und Verarbeitung der verschiedenen Mutterlaugen lieferte weiteres Produkt.
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amid gelöst. Zu der blassgelben Lösung wurden 1, 3 g Natriummethylat unter Rühren bei 50 zugegeben.
Die Lösung verdunkelte sich nach braungelb und wurde 2 h lang bei 50 gerührt, während welcher Zeit sich eine Trübung entwickelte und allmählich ein Niederschlag bildete. 1, 5 cm3 Methyljodid wurden dann aus einer Pipette zugegeben. Es bildete sich bald wieder eine klare Lösung zurück, und die Farbe erhellte sich. Nach 2 h Rühren bei 50 wurde die schwach trübe Lösung bei vermindertem Druck zu einem
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viskosen Rückstand eingedampft, der beim Stehen über Nacht in eine halbfeste kristalline Masse auberge- führt wurde.
Der Rückstand wurde mit 100 cm3 Wasser 4 h lang gerührt, und das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei es ein gelbbraunes Pulver ergab, das nach Kristallisation aus 30 cm3 Alkohol 7-Brom- - l-methyl-5- (2'-pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on als gelbbraune Kristalle ergab, die bei weiterer Kristallisation aus Äthylacetat bei 135, 5 - 1370 schmolzen.
Beispiel 12 : Zu einer Lösung von 14, 25g 2- (2'-Amino-5'-brombenzoyl) -pyridininO, 7IEis- essig wurden während eines Zeitraumes von 10 min unter Rühren bei Zimmertemperatur 5,7 cm3 3 a-Brom-
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gerührt worden war, wurde die klare dunkelbraune Lösung bei vermindertem Druck verdampft. Das zurückbleibende braune Öl wurde mit 0,5 1 flüssigem Ammoniak gemischt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen. Die nach dem Verdampfen des Ammoniaks zurückbleibende Festsubstanz wurde mit 0, 5 I Wasser digeriert.
Abkühlen und Filtration lieferte ein rohes Produkt, das aus 300 cm3 Benzol umkristalli- siert wurde, wobei es 7-Brom-3-methyl-5- (2-pyridyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on als creme-farbiges kristallines Pulver ergab, das bei weiterer Kristallisation aus Benzol und endlich aus Aceton bei 227, 5 - 2290 unter Zersetzung schmolz.
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essig wurden 1, 8 cm3 Bromacetylbromid zugegeben. Das System wurde durch ein Trockenrohr mit wasserfreiem Calciumchlorid geschützt und die Lösung mehrere Stunden lang gerührt. Verdampfung bei vermindertem Druck hinterliess ein rotes Öl, das mit 225 cm3 flüssigem Ammoniak bei-700 gemischt wurde. Die gebildete Lösung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, um das Ammoniak langsam verdampfen zu lassen.
Der feste Rückstand wurde mit 100 cm3 Wasser gerührt, abgekühlt und filtriert, wobei sich ein grünes Pulver ergab. Das Produkt wurde aus 150 cm3 Alkohol umkristallisiert,
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und dann bei Zimmertemperatur gerührt. Die Hauptmenge des Gummis löste sich, und nach 3,5 Tagen Stehen schied das Gemisch eine gelbe Festsubstanz auf, die bei Kristallisation aus 40 cm3 Ligroin (Siedepunkt 90-120 ) 2- (2'-Amino-5'-chlorbenzoyl)-pyridin als goldgelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 98,5 bis 1010 ergab.
Beispiel 14 : Ein Gemisch von 4- (2'-Aminobenzoyl) -pyridin (5, 0 g) und Carbobenzoxyglycin (5,3 g) in Methylenchlorid (200 cm3) wurde auf 190 abgekühlt. N', N'-Dicyclohexylcarbodiimid (5,2 g) wurde zugesetzt und die Lösung 2 h lang gerührt. Das Gemisch wurde dann 3 Tage lang gekühlt, und N, N'-Dicyclohexylharnstoff wurde abfiltriert und verworfen. Die Methylenchloridlösung wurde im Vakuum bei Zimmertemperatur zu einem Gemisch von Öl und Kristallen eingeengt. Der Rückstand wurde
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tentschrift Nr. 2, 393, 625) chromatographiert. Die Benzolfraktionen wurden verworfen und weiter mit Äther eluiert.
Die Ätherfraktionen gaben [2- (4-Pyridylcarbonyl)-phenyl]-carbamoyimethylcarbaminsäu- rebenzylester als weisse Nadeln, die aus Benzol/Petroläther umkristallisiert wurden und bei 130-130, 5 schmolzen.
Eine Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig (33% Gewicht/Gewicht, 20 cm3) wurde tropfenweise bei zimmertemperatur zu einer gerührten Lösung von [2- (4-Pyridylcarbonyl) -phenylJ-carbamoylmethylcarb- aminsäurebenzylester (3,5 g) in Eisessig (10 cm3) zugegeben. Als die Zugabe beendet war, wurde das Gemisch weitere 4 h lang gerührt und mit 11 Äthyläther verdünnt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Wasser (100 cm3) gelöst und die Lösung mit konz. Ammoniumhydroxydiösung auf PH-Wert 8 gebracht.
Der entstehende Niederschlag wurde filtriert und aus Benzol umkristallisiert, wobei er 5- (4'-Pyridyl)- - 3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on als weisse Nadeln vom Schmelzpunkt 206-207 ergab.
Beispiel 15 : 4- (2'-Aminobenzoyl)-pyridin (16 g) wurde in Eisessig gelöst, und eine Lösung von Bromacetylbromid (20, 1 g) in Eisessig (10 cm3) wurde tropfenweise zugegeben. Die entstehende Lösung wurde. über Nacht gerührt und die Essigsäure unter vermindertem Druck entfernt. Flüssiges Ammoniak, annähernd 500 cm3, wurde sorgfältig zu dem Rückstand zugegeben und verdampfen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Methylenchlorid (250 cm3) aufgenommen, mit 1n-Natriumhydroxyd (3 X 50 cm3), Wasser (3 x 100 cm3), gesättigter Salzlauge (2 X 100 cm3) gewaschen, über wasserfreiem Na-
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triumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert.
Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, und die kristalline Masse wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei sie 5- (4*- - Pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on als weisse Nadeln ergab.
Eine Lösung von Kaliumnitrat (2, 53 g) in konz. Schwefelsäure (15 cm3) wurde tropfenweise zu einer Lösung von 5- (4'-Pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on (6, 0 g) in konz. Schwefelsäure (30 cm3) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 2 h lang gerührt, und dann wurden 150 g zerstossenes Eis sorg- fältig zugegeben. Die Lösung wurde bei 0'gehalten und durch Zugabe von zirka 150 cm3 konz. Ammoniumhydroxydlösung auf PH-Wert 8 gebracht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 x 100 cm3) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 X 100 cm3) und gesättigter Salzlösung (2 X 100 cm3) gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton gab 7-Nitro-5- (4'-pyridyl)-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on als blassgelbe Nadeln, die bei 242 bis 242, 50 schmolzen.
Beispiel 16 : Eine Lösung von 13 g 4- (2'-Amino-5t-brombenzoyl) -pyridin in 50 cm3 N, N-Dimethylformamid wurde mit Bromwasserstoff gesättigt. Dann wurden 7, 35 g Bromacetylbromid tropfenweise unter Rühren zu dem Gemisch gegeben. Eine Lösung von 5, 76 g Pyridin in 5 cm3 N, N-Dimethylformamid wurde dann während eines Zeitraumes von 5 min hinzugegeben. Das Gemisch wurde 7 h lang rühren gelassen, wonach annähernd 500 cm3 flüssiges Ammoniak sorgfältig zugegeben wurden. Das Ammoniak
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einem Öl eingedampft, das nach Kristallisation aus Aceton weisse Nadeln von 7-Brom-5- (4'-pyridyl)- - 3H-l, 4-benzodiazepin-2 (lH)-on vom Schmelzpunkt 228-228, 5 bildete.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 4- (2'-Aminobenzoyl)-pyridin (30 g) in Eisessig (200 cm3) wurde in einem Eissalzbad auf 50 gekühlt. Dazu wurde tropfenweise unter Rühren eine Lösung von Brom (25 g) in Eisessig (5 cm3) zugegeben. Das Gemisch wurde 10 min lang gerührt, mit Wasser (300 cm3) verdünnt und mit Natriumhydroxydplätzchen alkalisch gemacht. Der kristalline Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Gemisch von bromierten Ketonen wurde in Benzol gelöst und das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt. Die Benzollösung wurde auf ein kleines Volumen eingeengt und auf einer Säule mit Aluminiumoxyd der Aktivitätsstufe I (neutral, 300 g) chromatographiert.
Eluierung mit 5 o Benzol/Äther (Volumen/Volumen) lieferte 4- (4'-Brom-2'-aminobenzoyl)-pyridin als gelbe Prismen, die nach Kristallisation aus Chloroform bei 213-214 schmelzen.
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