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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel I :
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worin RundR Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, R einen Furyl-, Pyrryl-, Thienyl- oder Pyridylrest und Rg ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Nitrogruppe oder einen Alkoxyrest bedeuten, und Säureadditionssalze davon.
Eine spezielle Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindun-
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trifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel :
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worin R und R, Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen und R. ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine Nitrogruppe bedeuten. Besonders bevorzugt werden diejenigen Verbindungen, die einen a-Pyridylrest in der 5-Stellung tragen.
Unter dem Ausdruck "Alkylgruppen" werden sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige Alkylgruppen, wie z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe u. dgl. verstanden. Der Ausdruck Halogen schliesst alle vier Halogenatome ein, das Chloratom ist jedoch bevorzugt.
Die Verbindungen der obigen Formel I bilden Säureadditionssalze sowohl mit anorganischen als auch
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mit organischen Säuren, wie z. B. Mineralsäuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsu1fonsäure, Methylsulfonsäure u. dgl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepinderivat der allgemeinen Formel II :
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worin R, Ru, li und R3 obgenannte Bedeutung haben, mit einem Phosphorhalogenid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators behandelt, gegebenenfalls in die erhaltene Verbindung nachträglich in 1-Stellung einen niederen Alkylrest einführt oder diese im Benzolkern nitriert oder halogeniert und gewünschtenfalls das Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in der Behandlung eines 5-R2 -3H-l, 4-Benzodiazepin-2- - (lH)-on-4-oxyds mit einem Phosphortrihalogenid oder mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff unter Bildung von Verbindungen der obigen Formel I, worin das in 4-Stellung vorhandene Sauerstoffatom entfernt wird. Diese Umwandlung wird zweckmässig mit Phosphortrichlorid oder mit Wasserstoff in Gegenwart von Raneynickel bewirkt.
Das A usgangsmaterial kann aus dem entsprechenden Keton hergestellt werden, indem es mit Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt wird, um das entsprechende 2-Aminophenyl-R-ketoxim zu bilden, die letztere Verbindung mit Chloracetylchlorid umgesetzt wird, um ein Chloracetaminoderivat zu bilden, das unter Ringbildung ein 2-Chlormethyl-l\-chinazolin-3-oxyd liefert, die letztere Verbindung dann mit einem Alkalimetallhydroxyd oder Erdalkalimetal1hydroxyd umgesetzt wird, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äthanol oder Dioxan, wodurch der Ring vergrössert wird, um ein 5--3H-l, 4-Benzodiazepin-2- (lH) -on-4-oxyd zu erzeugen.
Gewisse der vorstehend erwähnten Ketone sind neu und können durch Umsetzung eines 2-Methyl- - 3, l-benzoxazin-4-ons der allgemeinen Formel :
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in der Rs obgenannte Bedeutung besitzt, mit einem heterocyclischen Grignardreagenz, in dem die heterocyclische Hälfte dem Rest R, entspricht, wie z. B. einer heterocyclischen Magnesiumhalogenidverbindung, hergestellt werden, Es kann auch eine heterocyclische Lithiumverbindung verwendet werden. Beispiele dafür sind Furyllithium, Pyrryllithium, Thienyllithium, 2-Thienylmagnesiumbromid, 2-Pyrrylmagnesiumbromid, 2-Furylmagnesiumbromid u. dgl.
Verbindungen der obigen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch Alkylierung in entsprechende Verbindungen übergeführt werden, worin R eine Alkylgruppe bedeutet. Diese Alkylierung kann mit Diazoalkanen, Alkylsulfaten oder Alkylhalogeniden in einem Medium, wie z. B. Äther, Benzol, Alkohol, Dimethylformamid oder Dioxan, in Gegenwart eines Alkalimetalles oder eines Derivates davon in Form eines Alkoholats, Hydrids oder Amids, z. B. Natriummethylat, Lithiumhydrid, Natriumamid od. dgl. bewirkt werden.
Ferner können Verbindungen der obigen Formel I, worin R ein Wasserstoffatom ist, in jeder herkömmlichen Weise halogeniert oder nitriert werden.
Die der obigen Formel I entsprechenden Benzodiazepinverbindungen sind wertvolle therapeutische
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Mittel. Sie sind brauchbar als Beruhigungsmittel, muskelentspannende Mittel und krampflösende Mittel.
Die Verbindungen können als Medikamente in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche die Verbindungen oder Salze derselben in Gemischen mit einem pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Träger enthalten und für enterale, z. B. orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, beschränken sie aber nicht. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
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lisch gemacht. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde aus einem Gemisch von Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 7-Chlor-5- (2'-thienyl)-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH)-onvom Schmelz- punkt 208 - 2120 ergab. Weitere Kristallisation lieferte ein Produkt, das bei 212 - 2140 schmolz.
Das in diesem Beispiel verwendete Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösungvon 5, 4 g 2-Amino-5-chlorphenyl-2-thienyl-keton und 2,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 50 cms Äthanol wurde 17 h lang am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abdestilliert und des Rückstand zwischen Benzol und verdünntem Natriumhydrogenbicarbonat verteilt. Die Benzolschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Kristallisation des Rückstandes aus einem Gemischvon Benzol und Hexan lieferte rohes 2-Amino-5-chlorphenyl-2-thienyl-ketoxim. Weiteres Produkt wurde aus den Mutterlaugen isoliert. Wiederholte Kristallisation einer
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-143, 50.misch wurde dann 2 h lang bei 60 - 700 gehalten.
Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand zweimal in Benzol gelöst und im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Äther zu einem Brei angerührt und filtriert, wobei er 6-Chlor-2-chlormethyl-4- - (2'-thienyl)-chinazolin-3-oxyd lieferte, das nach Kristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Hexan bei 159 - 1600 schmolz.
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Äthanolfiltrat im Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei es einen Rückstand ergab, der aus Acetonitril kristallisiert wurde und 7-Chlor-5-(2'-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on-4-oxyd ergab, das nach Kristallisation aus Acetonitril bei 252 - 2540 (Zersetzung) schmolz.
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5-Rz-3H-1, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on-4-diazepin-2 (lH)-on her, das bei 197 - 1980 schmilzt.
5, 5 g dieser Verbindung wurden langsam zu 50 cm3 konz. Schwefelsäure gegeben, die auf 5 - 100 abgekühlt war. Als sich alles gelöst hatte, wurde eine Lösung von 1, 45 cm3 Salpetersäure (d = 1, 42) in 5 cm3 konz. Schwefelsäure tropfenweise zugegeben, während die Temperatur zwischen 0 und - 50 gehalten wurde. Nachdem alle Säure zugesetzt worden war, wurde das Reaktionsgemisch 1 h lang auf 0 gehalten und dann auf Eis gegossen und mit Ammoniak schwach alkalisch gemacht. Das rohe Produkt wurde abfiltriert und aus Acetonitril umkristallisiert. Auf diese Weise wurde 7-Nitro-5-(2'-thienyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on erhalten, das nach Umkristallisation aus A cetonitril bei 265 - 2660 schmolz.
Beispiel 3 : Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 5- (2'-Pyridyl) -3H-1, 4-benzo- diazepin-2 (1H) -on her, das unter Zersetzung bei 231-232 schmilzt. 11,2 g dieser Verbindung wurden in 100 cm3 kalter konz. Schwefelsäure gelöst und bei 5 gerührt. Eine Lösung von 5,04 g Kaliumnitrat in 30 cms konz. Schwefelsäure wurde dann während eines Zeitraumes von 1 h langsam zugegeben. Nach
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dem Rühren während weiterer 1, 5 h bei 50 wurde das Nitrierungsgemisch in einem durch ein Eissalzbad gekühlten Gefäss auf Eis gegossen. Die entstehende klare gelbe Lösung wurde bei 50 gerührt, während 450 cms konz. Ammoniumhydroxyd zugegeben wurden. Der End-pH-Wert betrug zirka 8, 0.
Filtration des Niederschlages lieferte eine rohe, schwach gelbe Festsubstanz, die aus zirka 1, 11 Alkohol umkristallisiert wurde (etwas Wasser wurde zugegeben, um alles zu lösen) und 7-Nitro-5- (2'-pyridyl)-3H-l, 4- - benzodiazepin-2 (lH)-on als farblose Kristalle lieferte, die nach weiterer Umkristallisation zuerst aus Alkohol und dann aus Aceton bei 253, 5-254, 50 unter Zersetzung schmolzen.
Beispiel 4 : Man stellt entsprechend den Angaben in Beispiel 1 5- (4'-Pyridyl) -3H-1, 4-benzodia- zepin-2 (lH)-on her. Zu 6, 0 g dieser Verbindung in 30 cm* konz. Schwefelsäure setzt man tropfenweise eine Lösung von 2, 53 g Kaliumnitrat in 15 cm'konz. Schwefelsäure zu. Das Reaktionsgemisch wurde bei 00 2 h lang gerührt und dann wurden 150 g zerstossenes Eis sorgfältig zugegeben. Die Lösung wurde bei 00 gehalten und durch Zugabe von zirka 150 cm* konz. Ammoniumhydroxydlösung auf pH-Wert 8 gebracht. Das Gemisch wurde mit Methylenchlorid (3 x 100 cm3) extrahiert, die organischen Schichten wurden vereinigt und mit Wasser (3 X 100 cm*) und gesättigter Salzlösung (2 X 100 cama) gewaschen.
Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter ver-
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gaben von Beispiel 1 erhält, wurden zu einer Lösung von 1, 12 g Natriummethylat in 100 cm* Methanol zugesetzt. Nach Rühren während 30 min wurde das Gemisch im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 cms Dimethylformamid gelöst und im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt, um Spuren Methanol zu entfernen. Der Rückstand wurde wieder in 50 cm3 Dimethylformamid gelöst und mit 2 cm* Methyljodid versetzt. Die Temperatur stieg schnell auf 350. Nach Rühren bei Zimmertemperatur während 30 min wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wurde dann in Äther gelöst, gründlich mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wurde dann abdestilliert und der Rückstand aus Benzol und Hexan kristallisiert, wobei er 1-Methyl-5- (2'-
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4-benzodiazepin-2 (1H)-onunter Rühren bei 50 zugegeben. Die Lösung verdunkelt sich nach braungelb und wurde 2 h lang bei 50 gerührt, während welcher Zeit sich eine Trübung entwickelte und allmählich ein Niederschlag bildete. 1, 5 ems Methyljodid wurden dann aus einer Pipette zugegeben. Es bildete sich bald wieder eine klare Lösung zurück und die Farbe erhellte sich. Nach 2 h Rühren bei 50 wurde die schwach-trübe Lösung bei vermindertem Druck zu einem viskosen Rückstand eingedampft, der beim Stehen über Nacht in eine halbfeste kristalline Masse übergeführt wurde.
Der Rückstand wurde mit 100 cm3 Wasser 4 h lang gerührt und das Gemisch wurde gekühlt und filtriert, wobei es ein gelbbraunes Pulver ergab, das nach Kristallisation aus 30 cms Alkohol 7-Brom-1-methyl-5- (2'-pyridyl) -3H-l, 4-benzodiazepin-2 (1H) -on als gelb- braune Kristalle ergab, die bei weiterer Kristallisation aus Äthylacetat bei 135, 5 - 1370 schmolzen.
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