EP0045520B1 - Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Pyrimido(4,5-d)(2)benzazepine, Verfahren für ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel Download PDF

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EP0045520B1
EP0045520B1 EP81106138A EP81106138A EP0045520B1 EP 0045520 B1 EP0045520 B1 EP 0045520B1 EP 81106138 A EP81106138 A EP 81106138A EP 81106138 A EP81106138 A EP 81106138A EP 0045520 B1 EP0045520 B1 EP 0045520B1
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EP
European Patent Office
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compound
formula
chloro
signifies
hydrogen
Prior art date
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EP81106138A
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EP0045520A1 (de
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Rodney Ian Fryer
Eugene J. Trybulski
Armin Walser
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
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    • C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to benzazepine derivatives.
  • it relates to pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepines of the general formula wherein R, hydrogen, lower alkyl, chlorine, bromine, lower alkoxy, hydroxy, lower alkylthio or -NR 4 R 5 , R 4 and R 5 are hydrogen, lower alkyl or lower alkylamino lower alkyl, R 2 is hydrogen, lower alkyl or amino, R 3 is hydrogen, acyloxy or hydroxy, X is an atomic number which is not greater than 35 and Y is hydrogen or halogen is an atomic number which is not more than 35, and the 6-oxides thereof when R 3 is hydrogen , and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • DE-AI No. 2524048 describes 6-aryl-1,4-dihydro- or -2,4-dihydropyrazolo- [4,3-d] - [2] -benzazepines, which have antidepressant effects of the imipramine type and in particular anxiolytic effects show of long duration.
  • halo or halogen used in the present description refer to chlorine, bromine or fluorine.
  • lower alkyl denotes straight-chain or branched C 1 to C 7 hydrocarbon radicals, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl etc.
  • acyloxy denotes a residue derived from an organic acid by removing a hydrogen atom, such as acetyloxy, benzoyloxy, etc.
  • a compound of formula III can be prepared from an iodobenzophenone which has the appropriate X and Y substituents.
  • the iodobenzophenone derivatives can be prepared by diazotizing a corresponding, known aminobenzophenone using sodium nitrite in sulfuric acid, isolating the salts obtained by precipitating the corresponding tetrafluoroborates, then slurrying them in water and treating them with aqueous potassium iodide. These reactions are carried out according to methods known per se.
  • the iodobenzophenone derivatives can then in the presence of palladium chloride or acetate, copper (1) iodide, an organophosphine, e.g. Triphenylphosphine, and a tertiary or secondary amine, such as diethylamine or diisopropylamine, are reacted with propargyl phthalimide.
  • Suitable solvents are the above amines, e.g. Diethylamine, halogenated hydrocarbons e.g. Methylene chloride, dimethylformamide or ethereal solvents.
  • the reaction temperature varies in a range from 0 to 70 ° C and is preferably around room temperature.
  • the product obtained can be hydrogenated using a Lindlar catalyst (10% palladium on barium sulfate, pre-hydrogenated) at about room temperature and atmospheric pressure.
  • Suitable solvents include C 1 -C 6 alcohols, tetrahydrofuran, dioxane or toluene.
  • the substance obtained can then be mixed with an aqueous solution of a lower alkylamine, e.g. As methylamine, are implemented.
  • a lower alkylamine e.g. As methylamine
  • a C 1 -C 4 alcohol preferably ethanol, is used as the solvent.
  • the reaction is advantageously carried out at about room temperature.
  • the open-chain amine formed in a first step is not isolated, it cyclizes spontaneously.
  • the product obtained can then be halogenated with a halogenating agent, such as elemental chlorine, bromine or iodine, in a halogenated hydrocarbon, such as methylene chloride or chloroform.
  • a halogenating agent such as elemental chlorine, bromine or iodine
  • a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform.
  • the product obtained can then be dehydrohalogenated to a compound of the formula III, using an alkali metal, for example potassium or sodium, hydroxide, carbonate or alkoxide.
  • alkali metal for example potassium or sodium
  • Suitable solvents include C i to C 6 alcohols, tetrahydrofuran, dioxane and dimethylformamide.
  • the reaction temperature varies in a range from 0 ° C to the boiling point of the chosen solvent and is preferably around room temperature.
  • a compound of the formula III can in the presence of a C 1 -C 6 alcohol, a tertiary amine, for example triethylamine or tri-n-butylamine, a palladium catalyst such as palladium acetate or palladium bromide and triphenylphosphine or dibromobis (triphenylphosphine) palladium (II) , and optionally copper (I) iodide or hydrazine are reacted with carbon monoxide.
  • the reaction temperature varies in a range from 60 to 120 ° C and is preferably around 100 ° C.
  • the reaction can optionally be carried out under pressure in order to shorten the reaction time.
  • the compounds of formulas IV and V can be combined with an amidine, such as formamidine, acetamidine or guanidine, in the presence of a base, such as an alkali metal alkoxide, for example sodium or potassium methoxide, ethoxide or butoxide.
  • a base such as an alkali metal alkoxide, for example sodium or potassium methoxide, ethoxide or butoxide.
  • suitable solvents are C 1 - to C 4 alcohols.
  • the reaction temperature can vary in a range from room temperature to boiling temperature, the preferred temperature depending on the amidine chosen, but not more than 100 ° C.
  • a compound of formula VI can be treated with an oxidizing agent such as manganese dioxide in a suitable solvent, e.g. in methylene chloride, tetrahydrofuran or in dimethylformamide.
  • the reaction temperature can vary in a range from room temperature to 100 ° C and is preferably around 60 ° C.
  • An oxo compound of formula VII is a tautomeric form of the corresponding compound of formula I, wherein R 1 is hydroxy.
  • An oxo compound of formula IX is a tautomeric form of a 6-oxide of a corresponding compound of formula I, wherein R 1 is hydroxy.
  • a compound of formula VII can be reacted with a peracid such as m-chloroperbenzoic acid or pertrifluoroacetic acid in a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride.
  • the reaction temperature can vary in a range from -20 ° C to room temperature and is preferably around 0 ° C.
  • a compound of formula VI can be reacted with an acid anhydride derived from a C 1 to C 6 carboxylic acid, such as acetic anhydride, propionic anhydride etc. or trifluoroacetic anhydride.
  • the reaction temperature can vary in a range from 40 ° C. to boiling temperature and is preferably around boiling temperature. The reaction temperature should not exceed 125 ° C.
  • a compound of the formula X can be reacted with an aqueous alkali metal carbonate, such as sodium or potassium carbonate, or an aqueous alkali metal hydroxide, such as sodium or potassium hydroxide.
  • an aqueous alkali metal carbonate such as sodium or potassium carbonate
  • an aqueous alkali metal hydroxide such as sodium or potassium hydroxide.
  • a solubilizer such as a C 1 to C 6 alcohol or tetrahydrofuran, can be used.
  • the reaction temperature can vary in a range from 0 to 100 ° C and is preferably between room temperature and 100 ° C.
  • a compound of formula VII can be combined with a phosphoryl halide, e.g. a chloride or bromide.
  • a solubilizer such as a chlorinated hydrocarbon e.g. Use methylene chloride or chloroform.
  • the reaction temperature can vary in a range from room temperature to the boiling point of the solvent selected. It is preferable to work at about room temperature.
  • a compound of formula VIII or a corresponding 1-bromo compound can be reacted with an organometallic reagent such as a lower alkyl lithium or a lower alkyl cuprate in an ethereal solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature can vary in a range from -78 to 0 ° C and is preferably around -78 ° C.
  • a compound of formula VIII or a corresponding 1-bromo compound can be reacted with an alkali metal salt of a lower alkyl mercaptan in a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature can vary in a range from -78 ° C to room temperature and is preferably around room temperature.
  • a compound of formula VIII or a corresponding 1-bromo compound can be reacted with ammonia or a primary or secondary amine in a polar solvent such as dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • the reaction temperature can vary in a range from room temperature to 100 ° C and is preferably around 60 ° C.
  • a compound of formula XI II can be converted to a compound of formula XIV.
  • a compound of formula VIII or a corresponding 1-bromo compound can with an alkali metal alkoxide in the corresponding C, - to C s -alcohol are implemented.
  • a solubilizer such as an ether, for example tetrahydrofuran, dioxane, etc., or dimethylformamide can be used.
  • the reaction temperature can vary in a range from 0 ° C to room temperature and is preferably around 0 ° C.
  • a compound of formula VIII can with a reducing agent such as hydrogen at atmospheric pressure using Raney nickel as a catalyst and in a C 1 -C 4 alcohol, or zinc and ammonium chloride in a mixture of water and tetrahydrofuran or water and dioxane be implemented.
  • the reaction temperature varies in a range from 0 ° C to the boiling point of the chosen solvent and is preferably at room temperature.
  • the reaction temperature varies in a range from 0 ° C to the boiling point of the chosen solvent and is preferably around the boiling point. This reaction is a desulfurization familiar to the person skilled in the art.
  • salts encompasses both salts with inorganic and with organic, pharmaceutically acceptable strong acids, such as sulfuric, hydrochloric, nitric, methanesulfonic, and p-toluenesulfonic acid.
  • Such salts can be prepared very easily by a person skilled in the art if he is aware of the prior art and the nature of the compound to be converted into salts.
  • the pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepines according to the invention are useful as medicinal products and are distinguished by sedative and anxiolytic properties.
  • These compounds can be used in the form of conventional pharmaceutical preparations; For example, they can be mixed with conventional organic or inorganic, inert carriers suitable for parenteral or enteral administration, for example with water, gelatin, milk sugar, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, gum arabic, polyalkylene glycols, petroleum jelly or the like
  • Usual pharmaceutical forms are administered, for example as solid forms such as tablets, dragees, capsules, suppositories or the like, or as liquid forms such as solutions, suspensions or emulsions.
  • the pharmaceutical preparations containing the compounds according to the invention can be subjected to customary pharmaceutical operations, such as sterilization, and they can contain customary pharmaceutical auxiliaries, such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • customary pharmaceutical auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • the pharmaceutical preparations can also contain other therapeutically valuable substances.
  • a suitable pharmaceutical dosage unit may contain between 1 to 500 mg of a compound of the formula I, a dosage range of 1 to 100 mg for oral administration and a dosage range of 1 to 50 mg for parenteral administration being preferred. In each individual case, however, the person who carries out or monitors the administration of the compounds in question must adjust the dosage according to their professional judgment to the individual requirements. It should be noted that the above dosages are given by way of example only and that they in no way limit the scope and execution of the present invention.
  • dosage unit refers to individual pharmaceutical units which are suitable as unit doses for mammals and each of which contains a predetermined amount of the active ingredient which has been calculated to be taken together with the required pharmaceutical diluent, Carrier or vehicle has the desired therapeutic effect.
  • Preferred compounds of formula 1 are those in which R 1 is as defined above, R 3 is hydrogen and R 2 is hydrogen or lower alkyl.
  • mice You place two mice under an inverted 1 liter beaker on a grid, which strikes them on the feet. As a result, the animals get into a state of excitement, which is expressed in occasional short duels.
  • logarithmically increasing doses up to a maximum of 100 mg / kg are used.
  • the 100% inhibitory dose is defined as the dose which prevents a fight in 3 out of 3 pairs of mice.
  • test substance is administered to 6 mice in each case (maximum dose is 500 mg / kg) and the behavior of the mice on the inclined plane is then observed for 4 hours for paralytic phenomena which cause it to slide off the plane. If an effect is observed, further doses are used until one has at least two doses in which some, but not all, of the animals slide off the inclined plane. Doses at which the animals slip due to toxic phenomena or arousal are not taken into account for the calculation of the PD 50 value.
  • Cats are treated orally and observed for symptoms (usually ataxis). First you use a cat and a dose of 50 mg / kg. If there is an effect, vary the doses and use up to 3 capsules per dose. The results show the minimum effective dose.
  • the ether solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure, giving a mixture of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -5H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester and 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) ) -3H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester as a red oil. This oil is used in the next stage without further purification.
  • the ether solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure.
  • the residue is purified by column chromatography on 30 g of silica gel while eluting with methylene chloride and the first product obtained is 8-chloro-2- (2-fluorophenyl) -3H-2-benzazepine-5-carboxylic acid Remethyl ester as whitish needles with a melting point of 106-107 °.
  • 14.0 ml of a 4.34 M solution of sodium methoxide in methanol are added in one portion to a solution of 14.0 g (37.7 mmol) of a mixture of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -5H- 2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester and 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester and 7.0 g (74 mmol) of acetamidine hydrochloride in 250 ml of ethanol, the mixture was heated for 17 h under reflux to boil, cool and pour on 1 water. The precipitate obtained is filtered off and washed with ether.
  • the methyl esters obtained according to Example 4 or a mixture thereof can also be used.
  • the mother liquors are evaporated under reduced pressure.
  • the residue obtained is purified by filtration through silica gel while eluting with methylene chloride, and 8-chloro-1-phenyl-5H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester (one of the two starting materials) is obtained, which has the same Rf value in a thin layer chromatogram as one authentic sample.
  • 9-Chloro-7- (2-fluorophenyl-3-methyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1 (2H) -one is prepared in the same way as 9- Chloro-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1 (2H) -one gives light yellow prisms with a melting point of 262-264 °.
  • 5.0 ml (22 mmol) of a 4.34 M solution of sodium methoxide in methanol are added to a mixture of 5.0 g (13.5 mmol) of a mixture of 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) ) -5H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester and 8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -3H-2-benzazepine-5-carboxylic acid butyl ester and 5.0 g (27.7 mmol) guanidine carbonate in 100 ml of ethanol, heat the mixture to boiling under reflux for 1 h and dilute with water. The precipitated material is filtered off and washed with ether; a brown solid is obtained.
  • a mixture of this brown solid and 5.0 g of activated manganese dioxide in 175 ml of dimethylformamide is heated to 100 ° for 2 hours. Filter through diatomaceous earth to remove the manganese dioxide and partition the filtrate between methylene chloride and water. The methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated to a brownish solid under reduced pressure.
  • the corresponding hydrochloride is obtained by adding an equivalent of a 1.4M solution of hydrogen chloride in methanol to a solution of 1,9-dichloro-7- (2-fluorophenyl) -3-methyl-5H-pyrimido- [4,5 -d] - [2] -benzazepine in ether and the precipitated material is filtered off.
  • Pale yellow is obtained by recrystallizing 1,9-dichloro-7- (2-fluorophenyl) -3-methyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benza- zepin hydrochloride from a mixture of methylene chloride and ether Prisms with a melting point of 178-182 °.
  • N- (9-chloro-3-methy) -7-pheny) -5-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepine-1 is obtained -y)) - N ', N'-dimethy) -1,3-propanediamine (crystallized with 1/3 mol water) as colorless needles with a melting point of 124-127 °.
  • the hydrochloride is prepared by mixing one equivalent of a 1.4M solution of hydrogen chloride in methanol into a solution of N- (9-chloro-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1-yl) -N ', N'-dimethyl-1,3-propanediamine in methanol and the salt formed precipitates by adding ether.
  • the mixture is stirred at -25 ° for 1 h, warmed to room temperature, diluted with water and saturated with hydrogen sulfide. Filter through diatomaceous earth to remove the precipitated material and evaporate the filtrate under reduced pressure. The residue is purified by column chromatography on 10 g of silica gel while eluting with 20% ether in methylene chloride, and an oil is obtained which is crystallized from a mixture of ether and petroleum ether.
  • the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate, acidified with methanolic hydrogen chloride, diluted with isopropanol and concentrated to a small volume under reduced pressure.
  • the precipitated crude 8-chloro-1-phenyl-3H-2-benzazepine hydrochloride is filtered off. Brownish prisms with a melting point of 223-225 ° (decomposition) are obtained.
  • the methanesulfonate of 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3H-2-benzazepine is prepared by adding a 1M solution of methanesulfonic acid in methanol to a solution of this substance in methanol and precipitating the resulting salt by adding ether .
  • 8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -3H -2-benzazepine methanesulfonate is obtained as a colorless plate with a melting point of 201-202 °.
  • 8-Chloro-1- (2-fluorophenyl) -3H-2-benzazepine hydrochloride is produced in the same way as 8-chloro-2- (2-chlorophenyl) -3H-2-benzazepine.
  • White prisms with a melting point of 210-212 ° (decomposition) are obtained.
  • 4,5-Dibromo-8-chloro-4,5-dihydro-1-pheny) -3H-2-benzazepine is obtained as colorless crystals with a melting point of 164-165 ° (decomposition). This compound has 172-173 ° (decomposition) ) a second melting point.
  • 4,5-dibromo-8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -4,5-dihydro-3H-2-benzazepine is prepared in the same way as 4,5-dibromo-8-chloro-4,5- dihydro-1-phenyl-3H-2-benzazepine.
  • 4,5-Dibromo-8-chloro-1- (2-fluorophenyl) -4,5-dihydro-3H-2-benzazepine hydrochloride is obtained as a colorless solid with a melting point of 158-159 ° (decomposition) and the free base as colorless prisms from the melting point 102-103 °.
  • 4,5-dibromo-8-chloro-1- (2-chlorophenyl) -4,5-dihydro-3H-2-benzazepine is prepared in the same way as 4,5-dibromo-8-chloro-4,5- dihydro-1-phenyl-3H-2-benzazepine. Pale yellow prisms with a melting point of 139 ° (decomposition) are obtained.
  • the raw mother liquors are made basic with dilute aqueous sodium hydroxide solution and extracted with methylene chloride.
  • the methylene chloride solution is dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo.
  • Purification of the residue by column chromatography on silica gel while eluting with methylene chloride and then with ether gives a colorless oil after evaporation of the ether fractions. This oil is taken up in a solution of methanesulfonic acid in methanol and the salt formed is precipitated by adding ether.
  • 5-Bromo-8-chloro-1 - (2-fluorophenyl) -3H-2-benzazepine hydrochloride is obtained as a colorless solid with a melting point of 231-232 °. Recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether gives colorless crystals with a melting point of 233-234 ° (decomposition). The by-product methanesulfonate salt is not isolated.
  • a mixture of 76 g (1.1 mol) sodium nitrite and 450 ml sulfuric acid is heated on the steam bath to approx. 80 ° until complete solution occurs.
  • 232 g (1.0 mol) of 2-amino-5-chlorobenzophenone are added in portions with stirring so that the temperature remains between 30 and 40 °.
  • the mixture is slowly added to 31 ice water and filtered through diatomaceous earth.
  • a solution of 200 g (1.83 mol) of sodium tetrafluoroborate in 800 ml of water is slowly added to the filtrate with stirring. The resulting precipitate is filtered off and washed twice with 100 ml of water.
  • 5-chloro-2'-fluoro-2-iodobenzophenone is carried out in the same way as the production of 5-chloro-2-iodobenzophenone and gives light yellow prisms with a melting point of 78-81 °.
  • 3-Amino-1- [4-chloro-2- (2-chlorobenzoyl) phenyl] propyne is prepared in the same manner as 3-amino-1- [4-chloro-2- (2-fluorobenzoyl ) phenyl] propyne and gives light yellow prisms with melting point 81-82 °.
  • the active ingredient is mixed well with the same amount of lactose.
  • Components 3 and 4 and the rest of component 2 are added and mixed again.
  • the magnesium stearate is then added, the mixture is mixed for 3 minutes and then compressed to tablets of a suitable size.
  • Components 1 to 4 are mixed in a suitable mixer, granulated with sufficient distilled water to obtain a suitable consistency, ground and dried in a suitable oven. After grinding again, the mixture is mixed with the magnesium stearate for 3 minutes and then compressed to tablets of a suitable size.
  • Components 1, 2, 3 and 5 are mixed in a suitable mixer, ground, mixed with the talc and mixed well. The mass is then filled into capsules of a suitable size on a capsule filling machine.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Benzazepinderivate. Im speziellen betrifft sie Pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepine der allgemeinen Formel
    Figure imgb0001
    worin R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Hydroxy, niederes Alkylthio oder -NR4R5, R4 und R5 Wasserstoff, niederes Alkyl oder diniederes alkylaminoniederes Alkyl, R2 Wasserstoff, niederes Alkyl oder Amino, R3 Wasserstoff, Acyloxy oder Hydroxy, X Halogen mit einer Ordnungszahl, welche nicht grösser als 35 ist, und Y Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl, welche nicht grösser als 35 ist, bedeuten, und die 6-Oxide davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
  • In DE-AI Nr. 2524048 sind 6-Aryl-1,4-dihydro-oder -2,4-dihydropyrazolo- [4,3-d] - [2] -benzazepine beschrieben, welche antidepressive Effekte vom Imipramintypus und insbesondere anxiolytische Wirkungen von langer Dauer zeigen.
  • Die in der vorliegenden Beschreibung verwendeten Ausdrücke Halo oder Halogen beziehen sich auf Chlor, Brom oder Fluor.
  • Der Ausdruck niederes Alkyl bezeichnet geradkettige oder verzweigte C1- bis C7- Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl etc.
  • Der Ausdruck Acyloxy bezeichnet einen von einer organischen Säure durch Entfernen eines Wasserstoffatoms abgeleiteten Rest, wie Acetyloxy, Benzoyloxy etc.
  • Die Verbindungen der Formel die N-Oxide von Verbindungen der Formel worin R3 Wasserstoff bedeutet, und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
      Figure imgb0002
      worin R2, X und Y obige Bedeutung besitzen, dehydriert, oder
    • b) eine Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, niederes Alkyl, Chlor, Brom, niederes Alkoxy, Hydroxy oder -NR4R5 bedeuten, und R4 und R5 obige Bedeutung besitzen,
      in der 6-Stellung oxydiert, oder
    • c) ein 6-Oxid einer Verbindung der Formel worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem Acylierungsmittel behandelt, oder
    • d) eine Verbindung der Formel worin R3 Acyloxy bedeutet, einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, oder
    • e) eine Verbindung der Formel worin R1 Hydroxy und R3 Wasserstoff bedeuten, chloriert oder bromiert, oder
    • f) eine Verbindung der Formel I, worin R1 Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 6-Oxid davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem einen niederen Alkyl-, niederen Alkylmercapto- oder niederen Alkoxyrest, oder einem die Gruppe -NR4R5 liefernden Mittel behandelt, oder
    • g) eine Verbindung der Formel I, worin R, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 6-Oxid davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder
    • h) eine Verbindung der Formel worin R1 niederes Alkylmercapto und R3 Wasserstoff bedeuten, entschwefelt, oder
    • i) eine Verbindung der Formel worin R1 niederes Alkylmercapto und R3 Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der Formel HNR4R5, worin R4 und R5 obige Bedeutung besitzen, behandelt, oder
    • j) eine Verbindung der Formel I oder ein 6-Oxid einer Verbindung der Formel worin R3 Wasserstoff bedeutet, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
  • Die verschiedenen Verfahrensvarianten und die Herstellung der darin benötigten Ausgangsstoffe werden durch die nachfolgenden Reaktionsschemata illustriert
    Figure imgb0003
    Figure imgb0004
    Figure imgb0005
    worin R2, R4, R5, X und Y obige Bedeutung besitzen, und R Acyl bedeutet.
  • Eine Verbindung der Formel III kann aus einem Jodbenzophenon hergestellt werden, das die geeigneten Substituenten X und Y besitzt. Die Jodbenzophenonderivate können hergestellt werden, indem man ein entsprechendes, bekanntes Aminobenzophenon unter Verwendung von Natriumnitrit in Schwefelsäure diazotiert, die erhaltenen Salze durch Ausfällen der entsprechenden Tetrafluoroborate isoliert, diese anschliessend in Wasser aufschlämmt und mit wässerigem Kaliumjodid behandelt. Diese Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden durchgeführt.
  • Die Jodbenzophenonderivate können anschliessend in Gegenwart von Palladiumchlorid oder -acetat, Kupfer(1)jodid, einem Organophosphin, z.B. Triphenylphosphin, und einem tertiären oder sekundären Amin, wie Diäthylamin oder Diisopropylamin, mit Propargylphthalimid umgesetzt werden. Geeignete Lösungsmittel sind die obigen Amine, z.B. Diäthylamin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Methylenchlorid, Dimethylformamid oder ätherische Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur variiert in einem Bereich von 0 bis 70° C und liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
  • Die Gegenwart von Kupfer(1)jodid ist zwingend, wenn die Reaktion bei Raumtemperatur oder unterhalb davon durchgeführt wird, nicht jedoch wenn die Reaktion unter Erwärmen durchgeführtwird. Die Gegenwart eines Organophosphins ist nicht absolut notwendig, jedoch sehr vorteilhaft. Anstelle eines Palladiumsalzes und eines Organophosphins kann man auch einen geeigneten Komplex, wie Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), verwenden.
  • Das erhaltene Produkt kann unter Verwendung eines Lindlarkatalysators (10% Palladium auf Bariumsulfat, vorhydriert) bei etwa Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert werden. Unter den geeigneten Lösungsmitteln sind C,- bis C6-Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Toluol.
  • Der erhaltene Stoff kann anschliessend mit einer wässerigen Lösung von einem niederen Alkylamin, z. B. Methylamin, umgesetzt werden. Als Lösungsmittel verwendet man dabei einen C, - bis C4-Alkohol, vorzugsweise Äthanol. Die Reaktion wird vorteilhafterweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Das in einem ersten Schritt gebildete offenkettige Amin wird nicht isoliert, es cyclisiert spontan.
  • Es ist auch möglich, die obige Reaktion mit einer wässerigen Lösung von einem niederen Alkylamin vor der Hydrierung unter Verwendung eines Lindlarkatalysators durchzuführen.
  • Das erhaltene Produkt kann anschliessend mit einem Halogenierungsmittel, wie elementares Chlor, Brom oder Jod, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, halogeniert werden. Die Reaktion wird in einem Bereich von 0°C bis Raumtemperatur durchgeführt; man arbeitet vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
  • Das erhaltene Produkt kann anschliessend zu einer Verbindung der Formel III dehydrohalogeniert werden, und zwar unter Verwendung eines Alkalimetall-, z.B. Kalium- oder Natrium-, -hydroxydes, -carbonates oder -alkoxides. Unter den geeigneten Lösungsmitteln sind Ci - bis C6- Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Die Reaktionstemperatur variiert in einem Bereich von 0°C bis Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels und liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
    • III→lV+V
  • Eine Verbindung der Formel III kann in Gegenwart eines C, - bis C6-Alkoholes, eines tertiären Amins, z.B. von Triäthylamin oder Tri-n-butylamin, einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumacetat oder Palladiumbromid und Triphenylphosphin oder Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II), und gegebenenfalls Kupfer(I)jodid oder Hydrazin mit Kohlenmonoxid umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur variiert in einem Bereich von 60 bis 120° C und liegt vorzugsweise bei etwa 100°C. Die Reaktion kann gegebenenfalls unter Druck durchgeführt werden, um die Reaktionszeit abzukürzen.
    • IV+V→VI
  • Die Verbindungen der Formeln IV und V können mit einem Amidin, wie Formamidin, Acetamidin oder Guanidin, in Gegenwart einer Base, wie einem Alkalimetallalkoxid, z.B. Natrium- oder Kaliummethoxid, -äthoxid oder -butoxid, umgesetzt werden. Unter den geeigneten Lösungsmitteln sind C1- bis C4-Alkohole. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis Siedetemperatur variieren, wobei die bevorzugte Temperatur vom gewählten Amidin abhängt, jedoch nicht mehr als 100°C beträgt.
    • Vl → Vll
  • Eine Verbindung der Formel VI kann mit einem Oxidationsmittel, wie Mangandioxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in Methylenchlorid, Tetrahydrofuran oder in Dimethylformamid, umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis 100°C variieren und liegt vorzugsweise bei etwa 60°C.
  • Eine Oxoverbindung der Formel VII ist eine tautomere Form der entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1 Hydroxy bedeutet. Dasselbe gilt für die Verbindungen der Formeln X und XI. Eine Oxoverbindung der Formel IX ist eine tautomere Form eines 6-Oxides einer entsprechenden Verbindung der Formel I, worin R1, Hydroxy bedeutet.
    • VII → lX
  • Eine Verbindung der Formel VII kann mit einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure oder Pertrifluoressigsäure, in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -20°C bis Raumtemperatur variieren und liegt vorzugsweise bei etwa 0°C.
    • lX→X
  • Eine Verbindung der Formel VI kann mit einem von einer C1- bis C6-Carbonsäure abgeleiteten Säureanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid etc. oder Trifluoressigsäureanhydrid, umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 40°C bis Siedetemperatur variieren und liegt vorzugsweise bei etwa Siedetemperatur. Die Reaktionstemperatur sollte 125°C nicht übersteigen.
    • X→XI
  • Eine Verbindung der Formel X kann mit einem wässerigen Alkalimetallcarbonat, wie Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder einem wässerigen Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann man einen Lösungsvermittler, wie einen C1- bis C6-Alkohol oder Tetrahydrofuran, verwenden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 0 bis 100°C variieren und liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 100° C.
    • VII → VIII
  • Eine Verbindung der Formel VII kann mit einem Phosphorylhalogenid, z.B. einem Chlorid oder Bromid, umgesetzt werden. Man kann gegebenenfalls einen Lösungsvermittler, wie einen chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, verwenden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels variieren. Vorzugsweise arbeitet man bei etwa Raumtemperatur.
    • Vlll → XII
  • Eine Verbindung der Formel VIII oder eine entsprechende 1-Bromverbindung kann mit einem Organometallreagens, wie einem niederen Alkyllithium oder einem niederen Alkylcuprat, in einem ätherischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -78 bis 0°C variieren und liegt vorzugsweise bei etwa -78° C.
    • VIII → XIII
  • Eine Verbindung der Formel VIII oder eine entsprechende 1-Bromverbindung kann mit einem Alkalimetallsalz eines niederen Alkylmercaptans in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von -78°C bis Raumtemperatur variieren und liegt vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur.
    • VIII → XIV und XIII → XIV
  • Eine Verbindung der Formel VIII oder eine entsprechende 1-Bromverbindung kann mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin in einem polaren Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von Raumtemperatur bis 100° C variieren und liegt vorzugsweise bei etwa 60°C. Auf ähnliche Weise kann eine Verbindung der Formel XI II zu einer Verbindung der Formel XIV umgesetzt werden.
    • VlII - XV
  • Eine Verbindung der Formel VIII oder eine entsprechende 1-Bromverbindung kann mit einem Alkalimetallalkoxid im entsprechenden C, - bis Cs-Alkohol umgesetzt werden. Gegebenenfalls kann man einen Lösungsvermittler, wie einen Äther, z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan etc., oder Dimethylformamid verwenden. Die Reaktionstemperatur kann in einem Bereich von 0°C bis Raumtemperatur variieren und liegt vorzugsweise bei etwa 0° C.
  • Man kann eine Verbindung der Formel VIII oder eine entsprechende 1 -Bromverbindung in Analogie zur Stufe VII → IX zum entsprechenden 6-Oxid der Chlor- oder Bromverbindung umsetzen, und dieses anschliessend in Analogie zu den Stufen IX → X und X → XI zu Analogen von Verbindungen der Formeln X und XI umsetzen. Die Chlor- und Bromsubstituenten in diesen Analogen können anschliessend wie in Formelschema I beschrieben durch verschiedene Reste R1 ersetzt werden, und zwar in Analogie zu den Stufen VII → XII, VI II → XIII, VIII → XVI, VIII → XV und VIII → XIV.
  • Darüber hinaus können Verbindungen der Formeln XII, XIV, XV und XVI in Analogie zur Stufe VII → IX umgesetzt werden; und die 6 -Oxide von Verbindungen der Formeln XII, XIII, XIV, XV und XVI können in Analogie zur Stufe IX -. X und X - XI zu Analogen von Verbindungen der Formeln X und XI umgesetzt werden.
    • VIII → XVI
  • Eine Verbindung der Formel VIII kann mit einem Reduktionsmittel, wie Wasserstoff, bei Atmosphärendruck unter Verwendung von Raney-Nickel als Katalysator und in einem C, - bis C4-Alkohol, oder Zink und Ammoniumchlorid in einer Mischung aus Wasser und Tetrahydrofuran oder Wasser und Dioxan umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur variiert in einem Bereich von 0°C bis Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels und liegt vorzugsweise bei Raumtemperatur.
    • XIII → XVI
  • Eine Verbindung der Formel XIII kann in einem C1- bis C4-Alkohol mit Raney-Nickel umgesetzt werden. Die Reaktionstemperatur variiert in einem Bereich von 0°C bis Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels und liegt vorzugsweise bei etwa Siedetemperatur. Bei dieser Reaktion handelt es sich um eine dem Fachmann geläufige Entschwefelung.
  • Der Ausdruck pharmazeutisch annehmbare Salze umfasst sowohl Salze mit anorganischen als auch mit organischen, pharmazeutisch annehmbaren starken Säuren, wie Schwefel-, Salz-, Salpeter-, Methansulfon-, und p-Toluolsulfonsäure. Solche Salze können vom Fachmann sehr leicht hergestellt werden, wenn er sich den Stand der Technik und die Natur der in Salze zu überführenden Verbindung vergegenwärtigt.
  • Die erfindungsgemässen Pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepine sind nützlich als Heilmittel und zeichnen sich durch sedative und anxiolytische Eigenschaften aus. Diese Verbindungen können in Form üblicher pharmazeutischer Zubereitungen verwendet werden; beispielsweise können sie mit üblichen organischen oder anorganischen, inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägerstoffen vermischt werden, beispielsweise mit Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummiarabikum, Polyalkylenglykolen, Vaselin od. dgl. Sie können als übliche pharmazeutische Formen verabreicht werden, beispielsweise als feste Formen, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien od. dgl., oder als flüssige Formen, wie Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Darüber hinaus können die erfindungsgemässe Verbindungen erhaltenden pharmazeutischen Zubereitungen üblichen pharmazeutischen Operationen, wie Sterilisiereung, unterworfen werden, und sie können übliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Die pharmazeutischen Präparate können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
  • Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann zwischen 1 bis 500 mg einer Verbindung der Formel I enthalten, wobei ein Dosierungsbereich von 1 bis 100 mg für orale Verabreichung und ein Dosierungsbereich von 1 bis 50 mg für parenterale Verabreichung bevorzugt wird. In jedem Einzelfall muss jedoch die Person, welche die Verabreichung der fraglichen Verbindungen durchführt oder überwacht, die Dosierung nach ihrem fachlichen Urteil den individuellen Erfordernissen anpassen. Es ist zu beachten, dass die vorstehenden Dosierungen lediglich im Sinne von Beispielen angegeben sind und dass sie den Umfang und die Ausführung der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Der Ausdruck Dosierungseinheit, wie er in der vorliegenden Beschreibung verwendet wird, bezeichnet einzelne pharmazeutische Einheiten, welche sich als Einheitsdosen für Säuger eignen und von welchen jede eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffes enthält, welche so berechnet wurde, dass sie zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel den erwünschten therapeutischen Effekt zur Folge hat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel 1 sind solche, worin R1 obige Bedeutung besitzt, R3 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel sind
    • A) 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d] - [2] -benzazepin-1 (2H) -on,
    • B) 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on,
    • C) 1,9-Dichlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimi- do-[4,5-d]-[2]-benzazepin,
    • D) 9-Chlor-1,3-dimethyl-7-phenyl-5H-pyrimi- do-[4,5-d]-[2]-benzazepin, und
    • E) 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4-methyl-1 - methoxy-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin.
  • Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen sollen durch die nachfolgenden, für eine erfindungsgemässe Verbindung ermittelten Daten illustriert werden.
    Figure imgb0006
  • Es folgt eine kurze Beschreibung der Testversuche.
    • Kampftest:
  • Man bringt zwei Mäuse unter ein umgekehrtes 1-I-Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die Füsse versetzt werden. Dadurch geraten die Tiere in einen Erregungszustand, welcher sich in gelegentlichen kurzen Zweikämpfen äussert. Man wählt Mäusepaare, welche während einer 2minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach 1 h. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100%ige hemmende Dosis diejenige Dosis, welche bei 3 von 3 Mäusepaaren einen Kampf verhindert.
    • Test an der geneigten Ebene:
  • Man verabreicht jeweils 6 Mäusen die Prüfsubstanz (maximale Dosis ist 500 mg/kg) und beobachtet sodann während 4 h das Verhalten der Mäuse an der geneigten Ebene auf paralytische Erscheinungen, die ein Abgleiten von der Ebene verursachen. Wird eine Wirkung beobachtet, so verwendet man weitere Dosen, bis man mindestens zwei Dosen hat, bei welchen einige, jedoch nicht alle Tiere, von der geneigten Ebene abgleiten. Dosen, bei welchen die Tiere auf Grund von toxischen Erscheinungen oder Erregungszuständen abgleiten, werden für die Verrechnung des PD50-Wertes nicht berücksichtigt.
    • Versuch an der wachen Katze:
  • Man behandelt Katzen auf oralem Wege und beobachtet, ob Symptome auftreten (gewöhnlich Ataxis). Zunächst verwendet man eine Katze und eine Dosis von 50 mg/kg. Wenn sich eine Wirkung zeigt, so variiert man die Dosen und benützt bis zu 3 Kapseln pro Dosis. Die Resultate zeigen die minimale wirksame Dosis.
  • Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung illustrieren, jedoch nicht einschränken. Alle Temperaturen sind, sofern nichts anderes erwähnt, in Celsiusgraden angegeben.
    • Beispiel 1:
  • Ein Fisher- Porter- Druckgefäss, enthaltend 12,5 g (33,8 mmol) 5-Brom-8-chlor-1-phenyl-3H-2- benzazepinhydrochlorid,175.mg (0,02 mmol) Di- brombis(triphenylphosphin)palladium(II) und 250 mg (1,3 mmol) Kupfer(I)jodid, wird mit Argon ausgespült. Anschliessend führt man 17 ml Tri-n-butylamin und 6,2 ml n-Butanol ein und erhitzt die Mischung unter einem Kohlenstoffmonoxiddruck von 40 psi (2,75 - 105 Pascal) während 18 h auf 110°. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 13,0 g eines roten Öls erhält. Man reinigt 4,0 g dieses Öles durch Säulenchromatographie an 40 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid und erhält 8-Chlor-1-phenyl-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester als gelbes Öl und, nach weiterem Eluieren mit Methylenchlorid, 8-Chlor-1-phenyl-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester als gelbes Öl.
    • Beispiel 2:
  • Ein Fisher-Porter-Druckgefäss, enthaltend 12,8 g (33 mmol) 5-Brom-8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepinhydrochlorid, 175 mg (0,2 mmol) Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) und 250 mg (1,3 mmol) Kupfer(I)jodid,wird mitArgonausgespült.Anschliessendführtman 17 ml Tri-n-butylamin und 6,2 ml n-Butanol ein und erhitzt die Mischung unter einem Kohlenstoffmonoxiddruck von 40 psi (2,75 - 105 Pascal) während 18 h auf 110°. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine Mischung von 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester als rotes Öl erhält. Dieses Öl wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
    • Beispiel 3:
  • Ein Fisher-Porter-Druckgefäss, enthaltend 3,5 g (9,5 mmol) 5-Brom-8-chlor-1-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin und 70 mg (0,09 mmol) Di- brombis(triphenylphosphin)palladium(II), wird mit Argon ausgespült. Anschliessend führt man 1,8 ml n-Butanol und 2,6 ml Tri-n-butylamin ein und erhitzt die Mischung unter einem Kohlenmonoxiddruck von 40 psi (2,75 . 105 Pascal) während 24 h auf 100°. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man eine Mischung von 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester als rotes Öl erhält. Dieses Öl wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
    • Beispiel 4:
  • Ein Fisher-Porter-Druckgefäss, enthaltend 2,0 g (5,1 mmol) 5-Brom-8-chlor-1-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepinhydrochlorid, 50 mg (0,06 mmol) Dibrombis(triphenylphosphin)palladium(II) und 60 mg (0,3 mmol) Kupfer(I)jodid, wird mit Argon ausgespült. Anschliessend führt man 2,6 ml Tri-n-butylamin und 2,0 ml Methanol ein und erhitzt die Mischung unter einem Kohlenmonoxiddruck von 40 psi (2,75-105 Pascal) während 18 h auf 100°. Man kühlt ab, verdünnt mit Äther und wäscht mit Wasser. Die Ätherlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an 30 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid und erhält als erstes Produkt8-Chlor-2-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäuremethylester als weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 106-107°.
  • Durch weiteres Eluieren mit 20% Methylenchlorid (v/v) erhält man 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-5H-2-benzazepin-5-carbonsäuremethylester als hellgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 125-126°.
    • Beispiel 5:
  • In einer Portion gibt man 11,5 ml (49 mmol) einer 4,34M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu einer Lösung von 11,0 g (31 mmol) einer Mischung von 8-Chlor-1-phenyl-5H-2- benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-phenyl-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 5,7 g (60 mmol) Acetamidinhydrochlorid in 200 ml Äthanol, erhitzt die Mischung während 18 h unter Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und giesst auf 800 ml Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und liefert einen gelben Festkörper. Durch Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran erhält man 9-Chlor-4a,11 b-dihydro-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 155-160°.
    • Beispiel 6:
  • In einer Portion gibt man 14,0 ml einer 4,34M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu einer Lösung von 14,0 g (37,7 mmol) einer Mischung von 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-5H-2- benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 7,0 g (74 mmol) Acetamidinhydrochlorid in 250 ml Äthanol, erhitzt die Mischung während 17 h unter Rückfluss zum Sieden, kühlt ab und giesst auf 1 Wasser. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Man erhält 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-4a,11b-dihydro-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5]-[2] -benzazepin-1 (2H)-on als weisslichen Festkörper vom Schmelzpunkt 150-165°.
  • Anstelle einer Mischung der Butylester kann man auch die gemäss Beispiel 4 erhaltenen Methylester oder eine Mischung davon einsetzen.
    • Beispiel 7:
  • Man gibt 9,5 ml (41 mmol) einer 4,3M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol tropfenweise zu einer Lösung von 8,0 g (22,6 mmol) einer Mischung von 8-Chlor-1-phenyl-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-phenyl-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 6,5 g (62,4 mmol) Formamidinacetat in 70 ml Äthanol, rührt nach beendeter Zugabe noch während 30 min bei Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und extrahiert die Mischung mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man einen gelben Festkörper, den man aus einer Mischung von Äther und Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 9-Chlor-4a,11b-dihydro-7-phenyl-5-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on (kristallisiert mit % mol Wasser) als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 150-155°.
  • Die Mutterlaugen werden unter vermindertem Druck eingedampft. Den erhaltenen Rückstand reinigt man mittels Filtration durch Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid und erhält 8-Chlor-1-phenyl-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester (eines der beiden Ausgangsstoffe), das im Dünnschichtchromatogramm den gleichen Rf-Wert aufweist wie eine authentische Probe.
    • Beispiel 8:
  • Eine Mischung von 20,0 g (230 mmol) aktiviertem Mangandioxid und 5,3 g (14,8 mmol) 9-Chlor-4a,11b-dihydro-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on in 500 ml Tetrahydrofuran wird während 2 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert durch Kieselgur, um das Mangandioxid zu entfernen, und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on als hellgelben Festkörper vom Schmelzpunkt 245-248°. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 248-249°.
    • Beispiel 9:
  • 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl-3-methyl-5H -pyri- mido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on wird auf die gleiche Weise hergestellt wie 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on. Man erhält hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 262-264°.
    • Beispiel 10:
  • In einer Portion gibt man 6,0 ml (24 mmol) einer 4,OM-Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu 4,35 g (11,2 mmol) einer Mischung von 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-5H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 2,5 g (26 mmol) Acetamidinhydrochlorid in 50 ml Äthanol, erhitzt die Mischung während 6 h unter Rückfluss zum Sieden und verdünnt mit Wasser. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und mit Äther gewaschen, wobei man einen amorphen bräunlichen Festkörper erhält.
  • Eine Mischung dieses bräunlichen Festkörpers mit 6,0 g aktiviertem Mangandioxid in 100 ml Tetrahydrofuran wird während 4 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert anschliessend durch Kieselgur, um das Mangandioxid zu entfernen, und dampft das Filtrat anschliessend unter vermindertem Druck ein. Umkristallisieren des erhaltenen cremefarbenen Festkörpers aus Essigester liefert 9-Chlor-7-(2-chlorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1(2H)-on alsfarblose Kristalle vom Schmelzpunkt 277-279°.
    • Beispiel 11:
  • Eine Mischung von 2,2 g (6,8 mmol) 9-Chlor-4a,11b-dihydro-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on und 10 g (110 mmol) aktiviertem Mangandioxid in 100 ml Tetrahydrofuran wird während 18 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen filtriert man durch Kieselgur, um das Mangandioxid zu entfernen, und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel unter Eluieren mit 20% Äther in Methylenchlorid und mit 50% Essigester in Methylenchlorid und erhält 9-Chlor-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d] - [2] -benzazepin-1(2H)-on als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 226-229°.
    • Beispiel 12:
  • In einer Portion gibt man 5,0 ml (22 mmol) einer 4,34M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol zu einer Mischung von 5,0 g (13,5 mmol) einer Mischung von 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-5H-2- benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 8-Chlor-1-(2-fluorphenyl)-3H-2-benzazepin-5-carbonsäurebutylester und 5,0 g (27,7 mmol) Guanidincarbonat in 100 ml Äthanol, erhitzt die Mischung während 1 h unter Rückfluss zum Sieden und verdünnt mit Wasser. Das ausgefallene Material wird abfiltriert und mit Äther gewaschen; man erhält einen braunen Festkörper.
  • Eine Mischung dieses braunen Festkörpers und 5,0 g aktiviertem Mangandioxid in 175 ml Dimethylformamid wird während 2 h auf 100° erhitzt. Man filtriert durch Kieselgur, um das Mangandioxid zu entfernen, und verteilt das Filtrat zwischen Methylenchlorid und Wasser. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem bräunlichen Festkörper eingedampft. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran erhält man 3-Amino-9-chlor-7-(2-fluorphenyl)-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 331-332°.
    • Beispiel 13:
  • Eine Lösung von 3,5 g (10,4 mmol) 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] - benzazepin-1 (2H)-on und 22 ml Phosphoroxychlorid in 100 ml Methylenchlorid wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung untervermindertem Druck wird der erhaltene feste Rückstand zwischen eiskalter gesättigter Natriumcarbonatlösung und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem gelben Rückstand eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an 40 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid/ Äther (10:1) liefert 1,9-Dichlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin als hellgelben Festkörper vom Schmelzpunkt 190-192°. Eine Probe dieses Materials wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert und liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 191-1930.
    • Beispiel 14:
  • Eine Mischung von 3,3 g (9,3 mmol) 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on und 20 ml Phosphoroxychlorid in 90 ml Methylenchlorid wird während 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eindampfen der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck wird der Rückstand zwischen wässerigem Natriumcarbonat und Methylenchlorid verteilt. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Den erhaltenen Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographiean 40g Kieselgel unter Eluieren mit 1 0% Äther in Methylenchlorid und erhält 1,9-Dichlor-7-(2- fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin als gelbes Öl.
  • Das entsprechende Hydrochlorid erhält man, indem man ein Äquivalent einer 1,4M-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Lösung von 1,9-Dichlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin in Äther gibt und das ausgefallene Material abfiltriert. Durch Umkristallisieren von 1,9-Dichlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benza- zepinhydrochlorid aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 178-182°.
    • Beispiel 15:
  • Eine Lösung von 1,0 g (2,8 mmol) 1,9-Dichlor-3-methy)-7-pheny)-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2] - benzazepin und 1,0 ml einer 4,2M-Lösung von Natriummethoxid in Methanol in 20 ml einer 1:1-Mischung von Methanol und Tetrahydrofuran wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und behandelt den Rückstand mit Wasser. Durch Umkristallisieren des erhaltenen weisslichen Festkörpers aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man 9-Chlor-1-methoxy-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 185-187°.
    • Beispiel 16:
  • 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-1-methoxy-3-methyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin wird auf die gleiche Weise hergestellt wie 9-Chlor-1-methoxy-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin. Man erhält hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 188-189°.
    • Beispiel 17:
  • In einer Portion gibt man 1,0 g (2,8 mmol) 1,9-Dichlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin zu einer Lösung von 150 mg (3,1 mmol) Natriumhydrid (50%ig. Dispersion in Mineralöl) und einem Überschuss an Methylmercaptan (3,1 mmol) in 25 ml Dimethylformamid. Man rührt die Mischung während 30 min bei Raumtemperatur, verdünnt anschliessend mit Wasser und filtriert den erhaltenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren des gelben Festkörpers aus einer Mischung von Äther und Methylenchlorid erhält man 9-Chlor-3-methyl-1-(methytthio)-7-pheny)-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 181 -183°.
    • Beispiel 18:
  • Eine Lösung von 1,0 g (2,8 mmol) 1,9-Dichlor-3-methy)-7-pheny)-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2] - benzazepin und 1 ml Dimethylaminopropylamin in 25 ml Dimethylformamid wird während 16 h auf 65° erhitzt. Man giesst die Mischung anschliessend auf Eiswasser und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Durch Umkristallisieren des bräunlichen Festkörpers aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man N-(9-Chlor-3-methy)-7-pheny)-5-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1-y))-N',N'-dimethy)-1,3-propan- diamin (kristallisiert mit1/3 mol Wasser) als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 124-127°.
  • Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man ein Äquivalent einer 1,4M-Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol zu einer Lösung von N-(9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1-yl)-N',N'-dimethyl-1,3-propandiamin in Methanol gibt und das entstandene Salz durch Zugabe von Äther ausfällt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man N-(9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1-yl)-N',N'-dimethyl-1,3-propandiaminhydrochlo- rid als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 190-194°.
    • Beispiel 19:
  • Man gibt 13,2 ml (18,5 mmol) einer 1,4M-Lösung von Methyllithium in Äther tropfenweise zu einer auf 0° gekühlten Suspension von 1,7 g (8,9 mmol) Kupfer(1)jodid in 50 ml Äther. Die erhaltene Ätherlösung von Lithiumdimethylcuprat wird auf -25° abgekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 0,8 g (2,2 mmol) 1,9-Dichlor-3-methy)-7-pheny)-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin in 30 ml Äther versetzt. Man rührt die Mischung während 1 h bei -25°, erwärmt auf Raumtemperatur, verdünnt mit Wasser und sättigt mit Schwefelwasserstoff. Man filtriert durch Kieselgur, um das ausgefallene Material zu entfernen, und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie an 10 g Kieselgel unter Eluieren mit 20% Äther in Methylenchlorid und erhält ein Öl, das man aus einer Mischung von Äther und Petroläther kristallisiert. Man erhält 9-Chlor-1,3-dimethyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d] - [2] - benzazepin (kristallisiert mit ¼ mol Äther) als weissliche Nadeln vom Schmelzpunkt 121-124°.
    • Beispiel 20:
  • Eine Mischung von 2,0 g (5 mmol) 1-2-Benzoyl-(4-chlorphenyl)-3-phthalimidopropin und 0,1 g 10%ig. Palladium auf Bariumsulfat (vorhydriert) in 50 ml Tetrahydrofuran wird so lange bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert, bis 85 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind. Man filtriert vom Katalysator ab und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockene ein. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus Äther erhält man einen weissen Festkörper vom Schmelzpunkt 70-72°. Umkristallisieren aus Äther liefert 1 -2-Benzoyt-(4-ch)orphenyl)-3-phthal- imidopropen als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 70-72°.
    • Beispiel 21:
  • Eine Mischung von 6 g (15 mmol) 1-2-Benzoyl-(4-chlorphenyl)-3-phthalimidopropen, 0,9 g (18 mmol) 85%ig. Hydrazinhydrat und 70 ml 95%ig. Äthanol wird während 2,5 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Man filtriert, um unlösliche Anteile zu entfernen, stellt das Filtrat mit eiskalter verdünnter Salzsäure sauer und extrahiert mit Äther. Die wässerige Phase wird abgetrennt, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Man trocknet die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, stellt mit methanolischem Chlorwasserstoff sauer, verdünnt mit Isopropanol und engt unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein. Das ausgefallene rohe 8-Chlor-1-phenyl-3H-2-benzazepinhydrochlorid wird abfiltriert. Man erhält bräunliche Prismen vom Schmelzpunkt 223-225° (Zersetzung).
    • Beispiel 22:
  • Eine Lösung von 2,8 g (8,3 mmol) 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on und 2,5 g (11,5 mmol) 85%ig. m-Chlorperbenzoesäure in 110 ml Methylenchlorid wird während 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man wäscht die Reaktionsmischung mit gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft im Vakuum zu einem gelben Festkörper ein. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimi- do-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on-6-oxid als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 219-221°.
    • Beispiel 23:
  • Eine Mischung von 0,5 g (1,4 mmol) 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2] - benzazepin-1(2H)-on-6-oxid und 10 ml Essigsäureanhydrid wird auf einem Dampfbad während 3 h erwärmt. Man dampft unter vermindertem Druck ein und kristallisiert den erhaltenen kristallinen Festkörper aus Methylenchlorid um. Man erhält 5-(Acetyloxyloxy)-9-chlor-3-methyl-7-phenyl-5H -pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1 (2H)-on als cremefarbene Kristalle vom Schmelzpunkt >320°.
    • Beispiel 24:
  • Eine Mischung von 2,1 g (5,3 mmol) 5-(Acetyloxy)-9-chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1(2H)-on und 50 ml 3N-Natronlauge wird während 5 min auf einem Dampfbad erhitzt. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit 200 ml Eiswasser und 50 ml Äther, neutralisiert die Natronlauge mit Essigsäure und rührt die erhaltene Mischung während 30 min bei Raumtemperatur. Das ausgefallene Material wird abfiltriert. Durch Umkristallisieren des weisslichen Festkörpers aus Tetrahydrofuran erhält man 9-Chlor-5-hydroxy-3-methyl-7-phenyl-5H-pyri- mido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 253-255° (Zersetzung).
    • Beispiel 25:
  • Eine Mischung von 4,6 g (15 mmol) 3-Amino-1-[2-(2-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl]-propin und 0,1 g Palladium auf Bariumsulfat (vorhydriert) in 30 ml Tetrahydrofuran wird so lange bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert, bis 355 ml Wasserstoff aufgenommen worden sind. Man filtriert, um den Katalysator zu entfernen, und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-2-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin als cremefarbenen Festkörper vom Schmelzpunkt 113-115°. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 117-118°.
  • Das Methansulfonat von 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin wird hergestellt, indem man eine Lösung dieses Stoffes in Methanol mit überschüssiger 1M-Lösung von Methansulfonsäure in Methanol versetzt und das entstandene Salz durch Zugabe von Äther ausfällt. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 8-Chlor-1- (2-chlorphenyl)-3H -2-benzazepinmethansulfonat als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 201 -202°.
    • Beispiel 26:
  • 8-Chlor-1- (2-fluörphenyl)-3H-2-benzazepin- hydrochlorid wird auf die gleiche Weise hergestellt wie 8-Chlor-2-(2-chlorphenyl)-3H-2-benzazepin. Man erhält weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 210-212° (Zersetzung).
    • Beispiel 27:
  • Tropfenweise gibt man 200 ml (0,18 mol) einer 5%ig. Lösung von Brom in Methylenchlorid zu 26,5 g (0,1 mol) 8-Chlor-1-phenyl-3H-2-benzazepin in 300 ml Methylenchlorid. Man rührt die Mischung während 1 h bei Raumtemperatur, verdünnt mit einem Überschuss an gesättigter wässeriger Natriumcarbonatlösung und rührt während 15 min bei Raumtemperatur. Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und mit einem Überschuss an methanolischem Chlorwasserstoff verdünnt. Man engt unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen ein und fällt das Salz durch Zugabe von Äther aus. Man erhält 4,5-Dibrom-8-chlor-4,5-dihydro-1 -pheny)-3H-2-benzazepin als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 164-165° (Zersetzung) Diese Verbindung besitzt bei 172-173° (Zersetzung) einen zweiten Schmelzpunkt.
  • Eine Lösung des obigen Salzes in Methanol wird mit verdünnter wässeriger Natronlauge neutralisiert. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 4,5-Dibrom-8-chlor-4,5-dihydro-1-phenyl-3H-2-benzazepin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 113-115°.
    • Beispiel 28:
  • 4,5-Dibrom-8-chlor-1-(2-fluorphenyl)-4,5-dihydro-3H-2-benzazepin wird auf die gleiche Weise hergestellt wie 4,5-Dibrom-8-chlor-4,5-dihydro-1-phenyl-3H-2-benzazepin. Man erhält 4,5-Dibrom-8-chlor-1-(2-fluorphenyl)-4,5-dihydro-3H-2-benzazepinhydrochlorid als farblosen Festkörper vom Schmelzpunkt 158-159° (Zersetzung) und die freie Base als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 102-103°.
    • Beispiel 29:
  • 4,5-Dibrom-8-chlor-1-(2-chlorphenyl)-4,5-dihydro-3H-2-benzazepin wird auf die gleiche Weise hergestellt wie 4,5-Dibrom-8-chlor-4,5-dihydro-1-phenyl-3H-2-benzazepin. Man erhält hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 139° (Zersetzung).
    • Beispiel 30:
  • Eine Lösung von 24 g (53 mmol) 4,5-Dibrom-8-chlor-4,5-dihydro-1-phenyl-3H-2-benzaze- pinhydrochlorid in 1 I Methanol und 180 ml 10%ig. wässerige Natronlauge wird während 45 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Mischung im Vakuum auf ein kleines Volumen wird der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit einem Überschuss an methanolischem Chlorwasserstoff verdünnt und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Durch Kristallisieren des Rückstandes aus einer Mischung von Isopropanol und Äther erhält man 5-Brom-8-chlor-1-phenyl-3H-2-benzaze- pinhydrochlorid als weisslichen Festkörper vom Schmelzpunkt 229-230°. Umkristallisieren aus Methylenchlorid liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 230-235° (Zersetzung).
  • Die rohen Mutterlaugen werden mit verdünnter wässeriger Natronlauge basisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Reinigung des Rückstandes durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid und anschliessend mit Äther liefert nach Eindampfen der Ätherfraktionen ein farbloses Öl. Man nimmt dieses Öl in einer Lösung von Methansulfonsäure in Methanol auf und fällt das entstandene Salz durch Zugabe von Äther aus. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äther erhält man 8-Chlor-3-methoxy-1-phenyl-3H-2-benzazepinmethansulfonat als weissliche Prismen vom Schmelzpunkt 139-140°.
    • Beispiel 31 :
  • Eine Mischung von 21 g (45 mmol) 4,5-Dibrom-8-ch)or-1-(2-ftuorphenyt)-4,5-dihydro-3H-2-benzazepinhydrochlorid, 40 ml Dioxan, 360 ml Methanol und 40 ml einer 10%ig. wässerigen Natronlauge wird während 5 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt. Man verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Isopropanol und einem Überschuss an methanolischem Chlorwasserstoff verdünnt und unter vermindertem Druck zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man erhält 5-Brom-8-chlor-1 -(2-fluorphenyl)-3H-2- benzazepinhydrochlorid als farblosen Festkörper vom Schmelzpunkt 231-232°. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Methylenchlorid und Äther erhält man farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 233-234° (Zersetzung). Das Methansulfonatsalz des Nebenproduktes wird nicht isoliert.
    • Beispiel 32:
  • Eine Lösung von 60,0 g (0,134 mol) 4,5-Dibrom-8-ch)or-1(2-chlorphenyl-4,5-dihydro-3H-2-benzazepin und 75 ml 40%ig. wässeriger Natriumlauge in einer Mischung von 300 ml Dioxan und 900 ml Methanol wird während 4 h bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man extrahiert den Rückstand mit Methylenchlorid,trocknet die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat, verdünnt mit einem Überschuss an methanolischem Chlorwasserstoff und Isopropanol und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Den Rückstand kristallisiert man aus einer Mischung von Isopropanol in Äther, wobei man einen weissen Festkörper erhält, den man zwischen Methylenchlorid und wässerigem Natriumbicarbonat verteilt. Die Methylenchloridphase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft. Reinigung durch Säulenchromatographie an 250 g Kieselgel unter Eluieren mit Methylenchlorid liefert 5-Brom-8-chlor-1-(2- chlorphenyl)-3H-2-benzazepin als farblose Prismen vom Schmelzpunkt 125-127°.
  • Die rohen Mutterlaugen verteilt man zwischen Methylenchlorid und wässerigem Ammoniak, trocknet die Methylenchloridlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Durch Behandeln des Rückstandes mit einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man 8-Chlor-1-(2-chlorphenyl)-3-methoxy-3H-2-benzazepin als bräunlichen Festkörper. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Äther und Petroläther erhält man cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 83-85°.
    • Beispiel 33:
  • Eine Mischung aus 76 g (1,1 mol) Natriumnitrit und 450 ml Schwefelsäure wird auf dem Dampfbad auf ca. 80° erwärmt, bis vollständige Lösung eintritt. Nach Abkühlen auf 30° werden 232 g (1,0 mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon unter Rühren portionenweise so zugegeben, dass die Temperatur zwischen 30 und 40° bleibt. Nach 1 h wird die Mischung langsam zu 31 Eiswasser gegeben und durch Kieselgur filtriert. Das Filtrat wird unter Rühren langsam mit einer Lösung von 200 g (1,83 mol) Natriumtetrafluoroborat in 800 ml Wasser versetzt. Der dabei entstehende Niederschlag wird abfiltriert und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen.
  • Das feuchte 2-Benzoyl-4-chlorbenzoldiazo- niumtetrafluoroborat wird in 3 I Wasser suspendiert und tropfenweise mit einer Lösung von 332 g (2 mol) Kaliumjodid in 1 I Wasser versetzt. Die Mischung wird während 4 h bei Raumtemperatur gerührt; anschliessend filtriert man das Rohprodukt ab und gibt es zu 1 siedendem Äther. Nach Filtrieren und Trocknen über Natriumsulfat wird die ätherische Lösung auf 500 ml eingeengt. Durch Zugeben von 100 ml Petroläther erhält man 5-Chlor-2-jodbenzophenon. Eine Probe dieses Materials wird aus einer Mischung von Äther und Petroläther umkristallisiert und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 80-82°.
    • Beispiel 34:
  • Die Herstellung von 5-Chlor-2'-fluor-2- jodbenzophenon erfolgt auf die gleiche Weise wie die Herstellung von 5-Chlor-2-jodbenzophenon und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 78-81°.
    • Beispiel 35:
  • Die Herstellung von 2'-5-Dichlor-2-jodbenzophenon erfolgt auf die gleiche Weise wie die Herstellung von 5-Chlor-2-jodbenzophenon und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 64-66°.
    • Beispiel 36:
  • Eine Mischung von 0,71 g (4,0 mmol) Palladiumchlorid, 2,1 g (8,0 mmol) Triphenylphosphin, 0,8g (4,2mmol) Kupfer(I)jodid, 68,8 g (0,21 mol) 5-Chlor-2-jodbenzophenon, 200 ml Diäthylamin und 400 ml Methylenchlorid wird bei Raumtemperatur unter Argon gerührt, bis alles in Lösung ist. In einer Portion gibt man 40,0 g (0,22 mol) N-Propargylphthalimid hinzu und rührt die entstandene Mischung während 20 h. Nach Entfernen der flüchtigen Anteile im Vakuum wird der Rückstand mit 200 ml Isopropanol verrieben. Durch Abfiltrieren des entstandenen Niederschlages erhält man rohes 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-phthal- imidopropin. Durch Umkristallisieren aus Aceton erhält man cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 148-150°.
    • Beispiel 37:
  • Die Herstellung von 1-[4-Ch)or-2-(2-fiuorben- zoyl)phenyl]-3-phthalimidopropin erfolgt auf die gleiche Weise wie die Herstellung von 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-phthalimidopropin und liefert cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 158-161°.
    • Beispiel 38:
  • Die Herstellung von 1-[4-Chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]-3-phthalimidopropin erfolgt auf die gleiche Weise wie die Herstellung von 1-(2-Benzoyl-4-chlorphenyl)-3-phthalimidopropin und liefert cremefarbene Prismen vom Schmelzpunkt 144-1450.
    • Beispiel 39: Methode A:
  • Eine Mischung aus 50 g 1-[4-Chlor-2-(2-fluor- benzoyl)phenyl]-3-phthalimidopropin, 50 ml 40%ig. Methylaminlösung und 150 ml Dimethylformamid wird während 25 min bei Raumtempera; tur gerührt. Tropfenweise gibt man 500 ml Wasser hinzu und filtriert den entstandenen Niederschlag ab. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein schwach gelber Festkörper anfällt. Durch Umkristallisieren dieses Stoffes aus Äther erhält man 3-Amino-1-[4-chlor-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]propin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 89-91°.
    • Methode B:
  • Eine Mischung von 400 g (0,96 mol) 1-[4-Chlor-2-(2-fluorbenzoyl) phenyl] -3-phthalimi- dopropin, 1,3 I Äthanol und 300 ml 40%ig. Methylaminlösung wird bei Raumtemperatur während 2 h gerührt. Tropfenweise gibt man 2,8 I Wasser hinzu und filtriert den entstandenen Niederschlag ab, wobei ein hellgelber Festkörper vom Schmelzpunkt 79-80° anfällt. Durch Umkristallisieren aus Äther erhält man 3-Amino-1 - [4-chlor-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]propin als hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 89-91 °.
    • Beispiel 40:
  • Die Herstellung von 3-Amino-1-[4-chlor-2-(2-chlorbenzoyl)phenyl]propin erfolgt auf die gleiche Weise wie die Herstellung von 3-Amino-1-[4-chlor-2-(2-fluorbenzoyl)phenyl]propin und liefert hellgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 81-82°.
    • Beispiel 41 Herstellung von Tabletten (direkte Verpressung)
  • Figure imgb0007
    Der Wirkstoff wird mit der gleichen Menge Lactose gut vermischt. Man gibt die Bestandteile 3 und 4 und den Rest von Bestandteil 2 hinzu und vermischt erneut. Man versetzt anschliessend mit dem Magnesiumstearat, vermischt während 3 min und verpresst dann zu Tabletten geeigneter Grösse.
    • Beispiel 42 Herstellung von Tabletten (Nassgranulierung)
  • Figure imgb0008
    Man vermischt die Bestandteile 1 bis 4 in einem geeigneten Mixer, granuliert mit genügend destilliertem Wasser, um eine geeignete Konsistanz zu erhalten, vermahlt und trocknet in einem geeigneten Ofen. Nach erneutem Mahlen vermischt man während 3 min mit dem Magnesiumstearat und verpresst anschliessend zu Tabletten geeigneter Grösse.
    • Beispiel 43 Herstellung von Kapseln
  • Figure imgb0009
    Man vermischt die Bestandteile 1, 2, 3 und 5 in einem geeigneten Mixer, vermahlt, versetzt mit dem Talk und vermischt gut. Die Masse wird anschliessend auf einer Kapselabfüllmaschine in Kapseln geeigneter Grösse abgefüllt.

Claims (13)

1. Pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepine der allgemeinen Formel
Figure imgb0010
worin R1 Wasserstoff, C1 - bis C7-Alkyl, Chlor, Brom, C1- bis C7-Alkoxy, Hydroxy, C1- bis C7-Alkylthio oder -NR4R5, R4 und R5 Wasserstoff, C1- bis C7-Alkyl oder di-C1- bis C7-Alkylamino-C1 - bis C7-Alkyl, R2 Wasserstoff, C1- bis C7-Alkyl oder Amino, R3 Wasserstoff, C1 - bis C6-Alkanoyl- oxy, Trifluoracetoxy, Benzoyloxy oder Hydroxy, X Halogen mit einer Ordnungszahl, welche nicht grösser als 35 ist, und Y Wasserstoff oder Halogen mit einer Ordnungszahl, welche nicht grösser als 35 ist, bedeuten, und die 6-Oxide davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet,
und pharmazeutisch annehmbare Salze davon.
2. Verbindungen gemäss dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R3 Wasserstoff und R2 Wasserstoff oder C1 - bis C7-Alkyl bedeutet, und pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
3. 9-Chlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimido-[4,5-d]-[2]-benzazepin-1 (2H)-on.
4. 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin-1 (2H) -on.
5. 1,9-Dichlor-3-methyl-7-phenyl-5H-pyrimi- do-[4,5-d]-[2]-benzazepin.
6. 9-Chlor-1,3-dimethyl-7-phenyl-5H-pyrimi- do- [4,5-d] - [2] -benzazepin.
7. 9-Chlor-7-(2-fluorphenyl)-3-methyl-1 - methoxy-5H-pyrimido- [4,5-d] - [2] -benzazepin.
8. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 als pharmazeutische Wirkstoffe.
9. Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 als anxiolytisch und sedativ wirksame Stoffe.
10. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Figure imgb0011
worin R2, X und Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
dehydriert,
oder
b) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R3 Wasserstoff und R1 Wasserstoff, C1- bis C7-Alkyl, Chlor, Brom, C1- bis C7-Alkoxy, Hydroxy oder -NR4R5 bedeuten, und R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in 6-Stellung oxydiert, oder
c) ein 6-Oxid einer Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem einen C1- bis C6-Alkanoyl-, Trifluoracetyl- oder Benzoylrest liefernden Acylierungsmittel behandelt, oder
d) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R3 C1- bis C6-Alkanoyloxy, Trifluoracetoxy oder Benzoyloxy bedeutet, einer alkalischen Hydrolyse unterwirft, oder
e) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R1 Hydroxy und R3 Wasserstoff bedeutet, chloriert oder bromiert, oder
f) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R1 Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 6-Oxid davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, mit einem einen C1- bis C7-Alkyl-, C1- bis C7-Alkylmercapto- oder C1- bis C7-Alkoxyrest, oder einem die Gruppe -NR4R5 liefernden Mittel behandelt, oder
g) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R, Chlor oder Brom bedeutet, oder ein 6-Oxid davon, wenn R3 Wasserstoff bedeutet, reduziert, oder
h) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (1), worin R1 C1- bis C7-Alkylmercapto und R3 Wasserstoff bedeuten, entschwefelt, oder
i) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I), worin R1 C1- bis C7-Alkylmercapto und R3 Wasserstoff bedeuten, mit einem Amin der Formel HNR4R5, worin R4und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, behandelt, oder
j) eine Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel (I) oder ein 6-Oxid einer Verbindung der Formel (I), worin R3 Wasserstoff bedeutet, in ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz überführt.
11. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7.
12. Anxiolytika und Sedativa, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7.
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