AT395154B - Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen - Google Patents

Description

AT 395 154 B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung ναι pharmakologisch aktiven Imidazo[l,5-a][l,4]diazepinverbindungen da allgemeinen Formel

worin R j Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, Rß Wasserstoff oder nieder-Alkyl und Rg Phenyl, durch Halogenatome und/oder Nitrogruppen mono- oder di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder durch Halogenatome oder Nitrogruppen

eine der Gruppen mono-substituiertes Pyridyl bedeuten und

c) d) a) b) bedeuten, worin Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluoimethyl, nieder- Alkyl, substituiertes Amino, Amino,

Hydroxy-nieder-alkyl, nieder-Alkanoyl oder die Gruppe R20-^ x 0 - X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, T Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R2q Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welche gegebenenfalls eine Struktur haben, in welcher da Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, und von deien optisch aktiven Formen.

In diesa Beschreibung bedeutet der Ausdruck „nieder-Alkyl“ gaadkettige oder verzweigte Cj-Cy-Kohlen-wassostoffireste, vorzugsweise C j-C^-Kohlenwassastoffreste, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl u. dgl. Der Ausdruck „nieder-Alkyl“ bedeutet auch cyclische Kohlenwasserstoffreste, wie Cyclopropyl.

Der Ausdruck „nieder-Alkanoyl“ bedeutet den Säuroest einer Cj-Cy-, vorzugsweise Cj-C^-, Alkansäure, z. B. Acetyl, Propionyl, Butyryl u. dgl., d. h. Reste der Formel -COR^.

Der Ausdruck „Halogen“ bezeichnet die 4 Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod.

Der Rg-Phenylrest kann mono- oder in da 2,3-, 2,5- oda vorzugsweise 2,6-Stellung disubstituiert sein. Geeignete Monosubstituenten sind Halogen und Nitro und stehen vorzugsweise in der 2-Stellung des Phenylrestes. Geeignete Disubstituenten sind 2,6- oder 2,5-Dihalogen und 2,6- oder 2,5-Halogen-Nitro. Im Fall von monosubstituiertem Pyridyl sind Halogen und Nitro geeignete Substituenten.

Im Falle, daß R3 nieder-Alkyl bedeutet, tritt optische Isomerie auf und solche optische Antipoden und Racemate werden von der vorliegenden Erfindung umfaßt. -2-

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Der Ausdruck „substituiertes Amino“ bedeutet eine -Nt^-Gruppe, welche durch nieder-Alkyl mono· oder disubstituiert sein kann, z. B. Methylamino- oder Dimethylaminogruppen, und eine nieder-Alkanoylaminogruppe, z. B. Acetylamino, welche am Stickstoffatom durch eine nieder-Alkylgruppe, z. B. Methyl, substituiert sein kann. Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel

.OB) worin R 2' Wasserstoff oder nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Wasserstoff, Nitro oder Halogen, vorzugsweise

Chlor, welches in einer besonders bevorzugten Ausführungsform in 8-Stellung des annelierten Benzolringes des Imidazobenzodiazepins sitzt und Rg' Phenyl oder durch Halogen, Nitro oder nieder-Alkyl substituiertes Phenyl, vorzugsweise Halophenyl, insbesondere Fluorphenyl, wobei das Fluoratom vorzugsweise in 2-Stellung des Phenylrestes sitzt, bedeuten.

Eine andere bevorzugte Klasse von Verbindungen sind jene der allgemeinen Formel

worin R^’, R^' und Rg die in Formel IB angegebene Bedeutung haben, und R^ nieder-Alkyl, vorzugsweise Methyl, bedeutet

Verbindungen derFormel IC und ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze zeigen optische Isomerie. Eine solche Verbindung kann in ihre optischen Enantiomeren aufgetrennt werden durch ein Verfahren, welches im in Advanced Organic Chemistry, L. Fieser und M. Fieser, 1961, Seiten 85-88, Reinholt Publishing Co., beschriebenen ähnlich ist Sowohl die optischen Isomeren als auch die racemische Form der Verbindungen IC zeigen pharmakologische Aktivität Beispielsweise ist im Falle des Tartratsalzes von Verbindungen derFormel IC das (+)-Isomere beträchtlich wirksamer als das (-)-Isomere. Das weniger wirksame Q-Isomete kann erwiinschtenfalls in die aktive racemische Form umgewandelt werden, z. B. durch Behandlung mit ein«- nichtwässerigen Base, z. B. Natrium-tbutoxyd, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, in welchem das Isomere löslich ist

Eine weitere bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind diejenigen der Formel I, worin eine 8-Chlor- phenyl- oder 8-Chlorthieno[3,2-f]-Gruppe, R j Wasserstoff oder Methyl, Rg 2'-Fluor- oder 2'-Chlorphenyl und R^ Wasserstoff bedeuten.

Der Ausdruck „pharmazeutisch verwendbare Salze“ umfaßt Salze sowohl mit anorganischen als auch mit organischen pharmazeutisch verwendbaren Säuren wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäuie, Salpetersäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bemsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u. dgl. Solche Salze können ohne weiteres nach üblichen Methoden hergestellt werden. -3-

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Erfindungsgemäß können auch Verbindungen herstellt werden, welche durch Ringöffnung von Verbindungen

der Formel I, worin A die Gruppe -C(Rg)=N- und che Verbindungen haben die allgemeine Formel die Gruppe R^-Phenyl bedeuten, erhalten werden. Sol-

in welcher Υθ das Anion einer organischen oder anorganischen Säure ist und Rj, R2, R3, R4 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung haben.

Es wurde gefunden, daß sich bestimmte Verbindungen der Formel I in Lösung zu den entsprechenden Verbindungen der Formel ID öffnen. Solche offenen Verbindungen stehen in Lösung in einem pH-abhängigenGleichgewicht mit Verbindungen der Formel I, d. h. ihren entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen. Die Verbindungen der Formel ID können als Säureadditionssalze durch Behandlung ihrer entsprechenden geschlossenen Ringverbindungen mit einer wässerigen Mineralsäure und anschließender Verdampfung des Lösungsmittels isoliert werden. Diese isolierten Salze zeigen pharmakologische Wirksamkeit, welche derjenigen ihrer entsprechenden ringgeschlossenen Verbindungen vergleichbar ist

DieImidazo[l,5-a][l,4]diazepine der Formel I, die pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze und die optisch aktiven Formen dieser Verbindungen können erfindungsgemäß hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel

haltene racemische Verbindung der Formel I in ihre optischen Enantiomere auftrennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt

Verbindungen der Formel I werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel XVIII mit oder ohne Katalysator und mit oder ohne Lösungsmittel gebildet Diese Decarboxylierung wird zweckmäßigerweise durch Anwendung von Wärme, z. B. einer Temperatur zwischen etwa 100 und 350 °C, vorzugsweise etwa 150 und 230°C, ausgeführt. Lösungsmittel, welche in dieser Reaktionsstufe verwendet werden können, sind Kohlenwasserstoffe, z. B. Mineralöl, chlorierte Kohlenwasserstoffe, Äther, Alkohole, z. B. Äthylenglykol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid. Brauchbare Katalysatoren sindz. B. Metalle, wie Kupferpulver, oder Metallsalze, wie Cu+- oder Ag+-Salze.

Das folgende allgemeine Reaktionsschema A illustriert einige der Reaktionen, welche zur Herstellung des -4-

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Ausgangsmaterials der Formel XVOI brauchbar sind. In diesem Reaktionsschema bedeuten A' die Gruppe -C(Rg)=N- oder -C(Rg)=N —> O undR nieder-Alkyl und haben A, Rj, Rj, R4 und Rg die in Formel I angegebene Bedeutung, falls nichts anderes angegeben ist. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß bestimmte Substituenten während den angegebenen Reaktionen angegriffen werden können, daß aber solche angreifbare Gruppen vor oder nach solchen Reaktionen modifiziert werden können. Die Reaktionen gemäß Schema A können auch mit den entsprechenden N-Oxyden durchgeführt werden, aber jeder in den Verbindungen der Formel VI vorliegende N-Oxydrest wird während der Umwandlung VI —> VII entfernt werden.

-5- (XVIII)

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Stufen—>m

Verbindungen der Formel ΠΙ werden durch Nitrosierung von Verbindungen der Formel Π hergestellt. Eine solche Nitrosierung kann durch in situ gebildete salpetrige Säure bewirkt werden. Reagenzien, welche verwendet werden können, sind (1) Alkalimetallnitrite, z. B. Natriumnitrit, in Gegenwart von organischen oder anorganischen Säuren, z. B. Eisessig, und wässerigen oder nicht wässerigen Lösungsmitteln; (2) Alkylnitrite, z. B. Methylnitrit, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie eines Alkohols, chlorierten Kohlenwasserstoffes, oder beispielsweise Dimethylformamid; und (3) eine Nitrosylchlorid enthaltende Lösung in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Pyridin. Eine solche Nitrosierungsreaktion sollte bei oder unterhalb Raumtemperatur, d. h. im Bereich von -20 bis 25 °C durchgeführt werden. Eine in dem Molekül vorhandene Aminogruppe oder Alkylaminogruppe kann während der Nitrosierungsreaktion geschützt werden, z. B. durch Acylierung. Eine solche Schutzgruppe kann in einer entsprechenden späteren Stufe der Reaktionsfolge entfernt werden.

Stufe vm—> IX

Verbindungen der Formel IX können durch Umsetzen der Verbindungen der Formel VIII mit Dimorpholinophosphinylchlorid hergestellt werden. Das Umsetzen von Verbindungen der Formel Vm mit dem Phosporylierungsmittel wird in Gegenwart einer Baseausgefühit, welche stark genug ist, die Verbindung der Formel Vm in das entsprechende Anion überzuführen. Geeignete Basen sind Alkalimetallalkoxide, wie Kalium-tert-butoxyd oder Natriummethoxid, Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid, und Alkyllithium-Verbindungen, wie n-Butyllithium. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 100 °C und die Reaktion wird vorzugsweise in einem aprotischen polaren inerten Lösungsmittel, d. h. einem Lösungsmittel, welches die umgebenden Salze der Verbindungen derFormel Vin vollkommen oder zumindest teilweise löst, durchgefiihrt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Äther, z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder tert.-Amide, z. B. Dimethylformamid.

Es ist klar, daß jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in dieser Reaktionsstufe in geschützter Form vorliegen sollte und die Schutzgruppe nachher in einer geeigneten Stufe, z. B. nach der Bildung der Verbindung der Formel ΧΠ, entfernt werden kann.

Stufe m oder IX—>IV

Verbindungen der Formel ΙΠ oder IX können mit dem Anion, das sich vom Malonsäureester der Formel e

OOR

CH

OOR ableitet, worin R nieder-Alkyl bedeutet, kondensiert werden, um Verbindungen der Formel IV herzustellen. Das Anion wird durch Deprotonierung von Malonsäureester mit einer geeigneten starken Base wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxiden, Hydriden oder Amiden gebildet. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel III oder IX mit dem Malonsäureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z. B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw. bei ein»' Temperatur im Bereich unterhalb von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgefühlt.

Stufe IV—> V

Verbindungen derFormel V werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel IV durch Umsetzen der Verbindung der Formel IV mit einem Alkalimetallhydroxid, wie NaOH oder KOH, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthem oder DMSO, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur, vorzugsweise 60 bis 100 °C, hergestellt.

Stufe V—> VI

Verbindungen der Formel VI werden durch die Nitrosierung von Verbindungen der Formel V durch Reaktion derselben mit salpetriger Säure, die z. B. aus einem Alkalimetallnitrit, Alkylnitrit oder Nitrosylchlorid durch Reaktion mit organischer oder anorganischer Säure erzeugt wird, hergestellt. Geeignete Lösungsmittel für die Nitrosierungsreaktion sind Äther, Alkohole, Wasser, Säuren, z. B. Essigsäure, DMF, DMSO und chlorierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei Raumtemperatur ausgeführt werden, obwohl die Temperatur nicht kritisch ist. -6-

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Stufe VI—>VII

Verbindungen der Formel VII werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel VI, z. B. mitRaneynickel und Wasserstoff oder mit Zink und Essigsäure, hergestellt. Diese Reduktion liefert hauptsächlich Verbindungen der Formel VII und gleichzeitig kleine Mengen verschiedener möglicher Isomerer, d. h. Verbindungen der Formel

Es wird daraufhingewiesen, daß in obiger Reduktionsstufe angreifbare Gruppen reduziert werden, wie z. B. eine NO2- oder CN-Gruppe in 7-Stellung. Diese Gruppen können in bekannter Weise und wie im folgenden angegeben, entfernt werden.

Stufe Vn—>XII

Verbindungen der Formel ΧΠ werden dann durch Reaktion von Verbindungen der Formel VII mit einem Alkansäureorthoester der Formel R}C(OR)3 . worin R die obige Bedeutung hat und Rj Wasserstoff oder nieder-Alkyl bedeutet, hergestellt, zweckmäßig in Gegenwart eines Säurekatalysators, z. B. einer organischen oder anorganischen Säure, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Phosphorsäure usw., und bei Raumtemperatur oder einer Temperatur darüber, d. h. 25 bis 150 °C, unter welchen Umständen die Cyclisierung zur Verbindung ΧΠ spontan eintritt, gebildet. Technische Äquivalente des Orthoesters sindOrthoamide,z. B. dasDimethylacetal vonN,N-Dimethylformamid;N,N,hW,N",hr-Hexamethylmethantriamin; Nitrile, z. B. Acetonitril; Iminoester, z. B. CH3-C(=NH)-OC2H5.

Es ist klar, daß jede vorhandene Amino- oder Alky lam inogruppe während dieser Reaktion geschützt werden muß.

Stufe VII—>XI

Verbindungen der Formel XI können durch Acylierung von Verbindungen der Formel VH mit einer Verbindung da* Formel

RjCOX oder (RjCO^O , worin X Halogen bedeutet und Rj die obige Bedeutung besitzt, hergestellt werden. Lösungsmittel für diese Verfahrensstufe sind Methylenchlorid, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw., vorzugsweise in Kombination mit einem Säureakzeptor, wie einer organischen oder anorganischen Base, z. B. Triäthylamin, Pyridin oder einem Alkalimetallcarbonat. Die Reaktion kann oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur ausgeführt werden, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Verbindungen der Formel XI sind isomer, d. h. sie können die stereochemischen Strukturen zeigen.

(XIA)

-7

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StofeXI—>XH

Veibindungen der Formel XII können auch durch Dehydratisierung von Verbindungen der Formel XI oder Isomeren davon unter gleichzeitiger Cyclisierung durch Erhitzen gebildet werden. Diese Reaktionsstufe kann mit oder ohne Lösungsmittel, z. B. DMF, Äthylenglykol, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei einer Temperatur im Bereich von 100 bis 300 °C, vorzugsweise 150 bis 250 °C, z. B. 200 °C, mit oder ohne Katalysator und Wasserbindemitteln, durchgefuhrt werden.

Stofe IX—>X

Verbindungen der Formel X können durch Kondensationsreaktion einer Verbindung der Formel IX mit dem Anion, das sich vom Acylaminomalonsäureester der Formel

,COOR Θ

/ C-NHCOR^OOR 1 ableitet, worin R und Rj die obige Bedeutung besitzen, hergestellt werden. Das Anion wird durch Deprotonierung von Acylaminomalonsäureester mit einer geeigneten starken Base, wie Alkalimetall- oder Erdalkalimetallalkoxiden, Hydriden oder Amiden, gebildet. Die Reaktion der Verbindungen der Formel IX mit dem Acylaminomalon-säureesteranion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Hexan, einem Äther, z. B. Dioxan, THF, Diäthyläther, DMF, DMSO usw., bei einer Temperatur im Bereich von unterhalb von Raumtemperatur bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C, bevorzugt Raumtemperatur, durchgeführt.

Stufe X—>XI

Verbindungen der Formel XI und Isomere davon werden durch Decarboxylierung von Verbindungen der Formel X mit einem Alkalimetallalkoxid in einem Lösungsmittel, wie einem Äther, einem Alkohol, DMSO, DMF usw., oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur, gebildet. Veibindungen der Formeln X und XI brauchen nicht isoliert zu werden, sondern können in situ in Verbindungen der Formel ΧΠ übergeführt werden.

Stufe Vn—> XIII

Verbindungen der Formel ΧΙΠ werden durch Umsetzen von Verbindungen der Formel VH mit einem Aldehyd der Formel RjCHO, worin R j die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten, wobei jede Amino- oder substituierte Aminogruppe in geschützter Form vorliegen sollte. Die Schutzgruppe kann später, z. B. nach der Bildung einer Verbindung der Formel ΧΠ, entfernt werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktionsstufe sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Alkohole, Äther, chlorierte Kohlenwasserstoffe, DMF, DMSO usw. Die Reaktion kann mit oder ohne Wasserbindemittel, z. B. Molekularsieb, oberhalb oder unterhalb von Raumtemperatur, vorzugsweise von Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, durchgeführt werden.

Stufe xm—>XII

Verbindungen der Formel XIII können durch Oxydation in situ mit einem Oxydationsmittel, wie Mangandioxid, Luft, Sauerstoff usw., in Verbindungen der Formel ΧΠ übergeführt werden.

Eine Verbindung der Formel ΧΠ, worin R4 Amino bedeutet, kann in eine entsprechende Verbindung, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, mittels einer Sandmeyer-Reaktion übergeführt werden.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel XII, worin R4 Nitro oder Cyano bedeutet, geht von einer entsprechenden Verbindung der Formel VH aus. Die letztgenannte Verbindung kann durch Umsetzen einer entsprechenden Verbindung der Formel IX mit einem geschützten Aminomaionsäureester der Formel

o -8-

AT 395 154 B worin R die obige Bedeutung besitzt und Z Benzyloxycarbonyl bedeutet, Überführen der so erhaltenen Verbindung da1 Formel X, worin Rj Benzyloxy und R4 Nitro oder Cyano bedeuten, zu einer entsprechenden Verbindung der Formel XI entsprechend der obigen Stufe X —> XI und Behandeln da so erhaltenen Verbindung mit Bromwasserstoff in Eisessig hergestellt werden. Die Zwischenprodukte der Formel X und XI brauchen nicht isoliert zu S werden. Die so erhaltene Verbindung da Formel XII Formel VII wird weita in die Verbindung der über die oben beschriebenen Reaktionsstufen VII —> ΧΙΠ und ΧΙΠ —> ΧΠ übageführt.

Stufe ΧΠ—> XVIII

Verbindungen der Formel XVm werden durch Hydrolyse von Verbindungen der Formel ΧΠ zu den entsprechen-10 den Säuren gebildet, vorzugsweise mit Alkalimetallhydroxiden, z. B. NaOH oder KOH. Diese Hydrolyse wird zweckmäßigerweise in einem inoten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Äther, z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, in Kombination mit Wasser. Vorzugsweise wird diese Reaktionsstufe bei eina Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung durchgeführt. 15 Jede Verbindung der Formel ΧΠ, worin R4 Hydroxyalkyl bedeutet, sollte während dieser Halogenierungs- reaktionsstufe, z. B. in Farn ihres Tetrahydropyranyläthaderivates, geschützt werden.

In Verbindungen der Formel I, in denen eine Ketalgruppe, z. B. eine Äthylendioxygruppe, in einem Imidazobenzodiazepin vorhanden ist, kann eine solche Ketalgruppe zum entsprechenden Keton übergeführt werden, indem die Ketalgruppe einer milden Säurehydrolyse unterworfen wird. Das Keton kann dann in einen sekundären 20 oda tertiären Alkohol übergeführt waden, welcher racemisch ist. Die Reaktionsbedingungen für die obigen zwei

Stufen sind in der US-PS 3,846,410 beschrieben.

Verbindungen der Formeln I und ID und ihre pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze sind nützlich als Muskelrelaxantien, Sedativa und Antikonvulsiva und viele sind besonders nützlich, wenn sie in intravenösen und intramuskulösenPräparaten verwendet werden, im Hinblick auf dieLöslichkeitder Säureadditionssalzein wässeriger 25 Lösung.

Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können inpharmazeutische Dosierungsformen eingearbeitet werden, welche 0,1 bis 40 mg, vorzugsweise 1 bis 40 mg, Wirkstoff enthalten, wobei die Dosis da Spezies und den individuellen Bedürfnissen anzupassen ist Die neuen Verbindungen der Formeln I und ID und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können systemisch, beispielsweise parentoal oda enteral, in gebräuchlichen 30 Dosierungsformen verabreicht werden. Beispielsweise können sie zur Hostellung von Tabletten, Elixieren, Kapseln, Lösungen, Emulsionen u. dgl. nach in da Pharmazie anerkannten Methoden in gebräuchliche flüssige oda feste Träga eingearbeitet werden, wie Wasser, Gelatine, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle u. dgl.

Die folgenden Beispiele voanschaulichen die Erfindung. Alle Tempoaturangaben sind in Celsiusgraden angegeben. 35

Beispiel 1:

Eine Suspension von 1,5 g 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazol[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäurein 10 ml Mineralöl wird für 5 min auf 230° erwärmt Das Reaktionsgemisch wird zwischen IN Salzsäure und Ätha verteilt Die wässerigelbase wird mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert DieExtrakte 40 werden getrocknet und eingedampft, und der Rückstand wird an 60 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 25%ige Lösung von Methylenchlorid in Essigester als Fließmittel vowendet wird. Das weniga polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-6H-imidazol[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin kristallisiert aus Essigesta und liefat farblose Kristalle vom Fp. 195-196°.

Die stärker polare Komponente wird aus Ätha kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-45 [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin vom Fp. 150-151°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt waden:

Eine Lösung von 200 g (0,695 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluOTphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 21 Tetrahydrofuran und250ml Benzol wird unter Kühlen in einem Eisbad mit Methylamin gesättigt. Eine Lösung von 190 g (1 M) Titantetrachlorid in 250 ml Benzol wird während 15 min durch einen Tropfkanal zugegeben. Nach 50 beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 3 h auf Rückfluß erhitzt. Zum gekühlten Reaktionsgemisch wird langsam Wasser (600 ml) gegeben. Das anorganische Material wird durch Filtrieren entfernt und gut mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die wässoigePhase wird abgetrennt, und dieorganischePhase wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand bestehend aus 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin wird gesammelt; Fp. 204-206°. Eine analytische Probe wird aus Methylenchlorid/Äthanol 55 umkristallisiert und zeigt den Fp. 204-206°. -9-

AT395 154 B A) 8,63 g (0,125 M) Natriumnitrit wird während 15 min in drei Portionen zu einer Lösung von 30,15 g (0,1 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-methylamino-3H-l,4-benzodiazepin in 150 ml Eisessig gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet 5 und eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Man erhält 29 g rohes 7-Chlor-5-(2-fhiorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-l,4-benzodiazepin als gelbes Öl. B) 27,6 g (0,4 M) Natriumnitrit werden während einer Zeit von 30 min portionenweise zu einer Lösung von 90,45 g (03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-meüiylamino-3H-l,4-benzodiazepin in400ml Eisessig gegeben. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 11 Wasser verdünnt und 10 mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden zweimal mit Wasser und dann mit 10%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft und liefert rohes 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-2-(N-nitrosomethylamino)-3H-1,4-benzodiazepin als gelbes Öl.

Dieses Produkt wird in 300 ml Dimethylformamid gelöst und einem Gemisch von 150 ml Dimethylmalonat, 40,4 g Kalium-t-butoxyd und 500 ml Dimethylformamid, welches vorher während 10 min bei Raumtemperatur 15 gerührt wurde, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, durch

Zugabe von 50 ml Eisessig angesäuert, mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden mit Wasser und wässeriger Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol erhält man 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxy-malonyliden)-5-(2-fluorphenyl-2H-l,4-benzodiazepin als farblose Kristalle vom Fp. 170-172°. Für analytische 20 Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Äthanol umkristallisiert und zeigt einen unveränderten Schmelzpunkt.

Ein Gemisch von 20 g (0,05 M) 7-Chlor-l,3-dihydro-2-(dimethoxymalonyliden)-5-(2-fluorphenyl)-2H-l,4-benzodiazepin, 400 ml Methanol und 3,3 g (0,059 M) Kaliumhydroxyd wird während 5 h unter Stickstoff auf Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen der Hauptmenge an Lösungsmittel wird der Rückstand graduell mit Wasser 25 verdünnt, worauf die ausgeschiedenen Kristalle gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet werden. Man erhält 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-2-(dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin vom Fp. 158-160°. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 161-162°. 30 8,8 g (0,125 M) Natriumnitrit werden zu einer Lösung von 28 g (0,08 M) 7-Chlor-l ,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)- 2- (dimethoxycarbonylmethylen)-2H-l,4-benzodiazepin in 250 ml Eisessig gegeben. Das Gemisch wird während 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 250 ml Wasser verdünnt Das kristalline Produkt wird abfiltriert, mitWasser, Methanol undÄther gewaschen und getrocknet Man erhält7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester als gelbe Kristalle vom Fp. 238-241° (Zersetzung). 35 11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-l,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester wird unter Erwärmen in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von 20 g Raney-Nickel wird das Reaktionsgemisch während 4 h bei Atmosphärendruck hydriert Der Katalysator wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wird eingedampft, wobei zum Schluß noch azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol gelöst Nach Zugabe von 10 ml Triäthylorthoformat und 5 ml 40 äthanolischer Salzsäure (5%ig) wird das Reaktionsgemisch während 10 min auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und gesättigter Natriumbicarbonatlösung verteilt Die Methylenchloridphase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester, welcher nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Äther/Hexan den Fp. 179-181° zeigt 45 Ein Gemisch von 1,48 g (0,004 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3- carbonsäure-methylester, 0,5 g (0,009M) Kaliumhydroxyd, 50 ml Methanol und 2 ml Wasser wird während 3 h unter Stickstoffatmosphäre auf Rückfluß erhitzt Das Methanol wird z. T. eingeengt, worauf der Rückstand mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt wird. Die ausgeschiedenen Kristalle werden nach Kühlen in Eiswasser gesammelt und im Vakuum getrocknet. Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-4H-imidazo-50 [ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Fp. 245-247° (Zersetzung).

Beispiel 2:

Eine Lösung von 03 g (0,00129M) 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin- 3- carbonsäure-äthylester in 100 ml Äthanol und 10 ml Wasser wird mit 0,14 g (0,0026 M) Kaliumhydroxyd 55 behandelt. Nach 30-minütigem Rückflußerhitzen wird das Reaktionsgemisch eingedampft und mit 10 ml Wasser versetzt Hierauf wird mit Essigsäure angesäuert, filtriert und mit 20 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte werden abgetrennt getrocknet und eingedampft. Ungefähr 0,2 g hydrolysiertes Produkt werden durch die Filtration -10-

AT 395 154 B erhalten und ungefähr dieselbe Menge aus den Extrakten. Dieses Material wird zu 3 ml trockenem Hexamethylphosphoramid gegeben, worauf man während 30 min unter Stickstoff auf 200-205° erwärmt Nach Kühlen werden 50 ml Eiswasser und 1 ml Ammoniumhydroxyd zugegeben. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat wird mit 25 ml Dichlormethan extrahiert Die Dichlormethanextrakte werden eingedampft und getrocknet. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung wird filtriert Die vereinigten Niederschläge werden in Dichlormethan gelöst und an 2 Silicageldickschichtplatten mit einer Lösung von Essigester, enthaltend 15 % Methanol, entwickelt Das Produkt vom Rf-Wert 4-5 wird abgekratzt mit Methanol gerührt und filtriert Durch Kristallisation aus ein»: Mischung von Isopropanol und Äther erhält man 8-Cyano-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin als weißliche Prismen vom Fp. 198-203°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

EineLösungvon 10g(0,0358 M)7-Cyano-2,3-dihydro-5-(2-fluorphenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-2-on in 150ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff mit 2,4 g (0,0537 M) 54%igem Natriumhydrid behandelt worauf das Reaktionsgemisch während 1 h unter Rühren auf Rückfluß erhitzt wird. Nach Abkühlen auf 0° werden 13,7 g (0,0537 M) Phosphordimorpholidchlorid zugegeben. Nach 18 h wird das Reaktionsgemisch filtriert, auf ein kleines Volumen eingeengt und mit Äther versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Ätherumkristallisiert. Man eriiält7-Cyano-5-(2-fhiorphenyl)-2-bis(moipholino)-phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin als weiße Stäbchen vom Fp. 194-197°.

Zu 100 ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid werden unter Rühren und Stickstoff 1,6 g (0,036 M) 54%iges Natriumhydrid und 8,3 g (0,038 M) Acetamidodiäthylmalonat gegeben. Nach 30 min werden 10 g (0,02 M) 7-Cyano-5-(2-fluorphenyl)-2-bis(morpholino)phosphinyloxy-3H-l,4-benzodiazepin zugegeben. Nach 64 h wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, welches 4 ml Essigsäure enthält, gegossen. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und der Feststoff wird in 100 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem kleinen Volumen eingeengt. Man chromatographiert an einer Florisilkolonne (Florisisl=Mg-silicatgel) und eluiert mit 21 Dichlormethan, welche verworfen werden. Danach wird mit 11 eines Gemisches von Dichlormethan und Äther (10:1) und dann mit 21 Äther eluiert Die Ätherfraktionen werden eingedampft, und der Rückstand zweimal aus einem Gemisch von Dichlormethan und Ätherumkristallisiert, wobei man (Acetylamino) [7-cyano-5-(2-fluorphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-yl]-malonsäure-diäthylälher als weiße Prismen vom Fp. 138-140° erhält

Die Kolonne wird mit 1,5 1 eines Gemisches von Essigester und Methanol (10:1) eluiert. Das Eluat wird konzentriert, und derRückstand aus Äther kristallisiert DurchUmkristallisieren aus einem Gemisch von Dichlormethan undÄthererhältman8-Cyano-6-(2-fluor-phenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-benzodiazepin-3-catbonsäure-äthylester als weißliche Prismen vom Fp. 272-274°.

Beispiel 3:

Eine Suspension von 1,5 g (3,48 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 20 ml Mineralöl wird unter heftigem Rühren während 11/2 h auf 190° erwärmt. Die dunkle Suspension wird mit Hexan verrührt und zweimal mit IN Salzsäure extrahiert. Die wäßrige saure Phase wird einmal mitHexan gewaschen unddannmit5%igerwässeriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert Das ausgefallene Produkt wird gesammelt und an der Luft getrocknet. Durch Einengen des Filtrates gewinnt man zusätzliches 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin als weißlichen Feststoff. Eine analytische Probe wird durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Essigester als Fließmittel erhalten. Fp. 241-243°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

EineLösung von 3,75 g (0,01 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester in 300 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Methanol wird in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-Nickel während 11/2 h unter Atmosphärendruck hydriert Der Katalysator wird durch Filtrieren durch Celit (= Kieselgur) entfernt, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Der Rückstand wird in 20 ml Pyridin gelöst und mit 4 ml Benzoylchlorid behandelt. Nach 15-minütigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zwischen Methylenchlorid und IN Natriumhydroxydlösung verteilt Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft wobei zum Schluß azeotrop mit Toluol eingedampft wird. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther erhält man 2- [Benzoylamino)-methoxycarbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-13*dihydro-2H-l,4-benzodiazepinvomFp.210-213°.Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 217-219° (Sintern ab 150-160°).

Eine Lösung von 1,15 g (2,5 mMol) 2-[(Benzoylamino)methoxycatbonylmethylen]-7-chlor-5-(2-fluorphenyl)-13-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 10 min auf Rückfluß erhitzL Das dunkle Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Äther/Methylenchlorid verteilt Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und -11-

AT395 154 B durch aktiviertes Aluminiumoxyd mit Essigester filtriert. Das Filtrat wird eingedampft, und der Rückstand wird an 20 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 10%ige Lösung von Essigester in Methylenchlorid als Fließmittel verwendet wird. Durch Kristallisation der vereinigten klaren Fraktionen aus Äther/Hexan erhält man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a][ 1,4]benzodiazepin-3-carbonsäuremethylester vom Fp. 208-209°. 5 Zu einer auf Rückfluß gekochten Lösung von 2,66 g (5,77 mMol) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-phenyl-4H- imidazo[l ,5-a][l ,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester in 50 ml Methanol wird eine Lösung von 755 mg (11,5 mMol) Kaliumhydroxyd in 10 ml Wasser gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 21/2 h auf Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml heißer Essigsäure gelöst und die Lösung wird dann auf 100 ml kaltes Wasser gegossen. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser gewaschen, an der 10 Luftgetrocknetundliefert8-Chlor-6-(2-fluorpheny)-l-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als weißlichen Feststoff. Eine analytische Probe wird aus Benzol umkristallisiert und zeigt den Fp. 267-269°.

Beispiel 4;

Eine Lösung von 13 g8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 20 ml Äthylenglykol wird während 1 h auf Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und

Methylenchlorid/Toluol verteilt Die organische Phase wird mit gesättigt»* Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Durch Kristallisation des Rückstandes aus Äther/2-Propanol »-hält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin als braune Kristalle. Eine analytische Probe wird aus Essigest»/Hexan umkristallisiert und zeigt den Fp. 189-190°. 20 Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt w»den: 11g (0,25 M) einer 45%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird unter Stickstoff portionenweise zu einer g»ührten Lösung von 63,2 g (0,2 M) 7-Brom-13-dihydro-5-(2-pyridy 1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in 11 Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 1 h auf dem Dampfbad erwärmt, auf Raumtemperatur gekühlt und portionenweise mit 56,2 g (0,3 M) Dimorpholinophosphinchlorid behandelt. Das 25 Reaktionsgemisch wird während weiteren 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Celit filtriert Durch Einengen des Filtrates im Vakuum und Kochen des dunklen Rückstandes in Äther »hält man 7-Brom-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]- 5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin als braune Kristalle. Eine Probe wird durch Lösen in 2 ml Methylenchlorid, Filtrieren, V»dünnen mit 10 ml Essigest» und Kühlen im Eisbad umkristallisiert und liefert hellbraune Plättchen vom Fp. 180-182° (Zersetzung). 30 43 g (03 M) Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 M) einer 50%igen

Natriumhydriddispersion in Mineralöl in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Argon während 1 h bei Raumtemperatur und 20 min auf dem Dampfbad gerührt. Nach Zugabe von 53,4 g (0,1M) 7-Brom-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch wied» auf Raumtemperatur gebracht Nach 1-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird nochmals 35 während 2 h auf dem Dampfbad »wärmt. Die gekühlte Lösung wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Animpfen aus Essigester/Äther kristallisiert und liefert 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo-[13-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weißliche Kristalle vom Fp. 240-243°. Die Impfkristalle werden durch Chromatographie an der 30-fachen Menge Silicagel erhalten, wobei eine 5%ige Lösung von Methanol 40 in Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Eine analytische Probe wird aus Essigester kristallisiert und zeigt den

Fp. 243-244°.

Eine Mischung von 2,15 g (5 mMol) 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäureäthylest», 50 ml Methanol, 0,84 g (15 mMol) Kaliumhydroxyd und 2,5 ml Wasser wird während 5 h auf Rückfluß erhitzt Nach Eindampfen des Hauptanteils an Methanol wird der Rückstand zwischen Wasser und Äther 45 verteilt Die wässerige Phase wird mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 8-Brom-l-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als farblose Kristalle, welche für Analysenzwecke aus Methanol umkristallisiert werden und den Fp. 245-250° (Zersetzung) mit vorhergehendem Sintern zeigen. 50

Beispiel 5:

Eine Mischung von 1,5 g 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure und 10 ml Äthylenglykol wird während 1 h auf Rückfluß »hitzt Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und Toluol und gesättigter Natriumbicarbonatlösung v»teilt Die organische Phase wird mit 55 Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 2-Propanol gelöst und mit 0,6 g Maleinsäure behandelt Durch Zugabe von Äth» zur warmen Lösung kristallisiert das Salz aus. Es wird gesammelt, mit 2-Propanol und Äther gewaschen und liefert 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo- -12-

AT 395 154 B

[l,5-a][l,4]benzodiazepin-maleat als braune Kristalle, welche aus 2-Propanol für Analysenzwecke umkristallisiert weiden und den Fp. 150-152° zeigen. Die aus diesem Salz freigesetzte Base kristallisiert aus Essigester/Hexan und zeigt den Fp. 170-173°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 43 g (0,2 NQ Diäthylacetamidomalonat wird zu einer Suspension von 10 g (0,2 NO Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Mineralöl) in 500 ml trockenem Dimethylformamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 min unter Argon auf 50° erwärmt Nach Zugabe von 53 g (0,1 NO 5-(2-Chlorphenyl)-2-[bis(morpholino)-phosphinyloxy]-7-nitio-3H-l ,4-benzodiazepin wird das Reaktionsgemisch während 1 häuf dem Dampfbad erwärmt. Das kalte Reaktionsgemisch wird zwischen Wasser und Methylenchlorid/Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an 1 kg Silicagel Chromatographien, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Äther erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylesteralsheIlgelbeKristalle vom Fp.233-234°. Eineanalytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert und zeigt den Fp. 234-235°.

Eine Mischung von4,25g(0,01 M)6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, 100 ml Methanol, 1,12g (0,02 M) Kaliumhydroxyd und 4 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 h auf Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Hauptmenge an Methanol erhaltene Rückstand wird zwischen Wasser und Äther verteilt. Die wässerige Phase wird mit Äther gewaschen, mit Essigsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid/Essigester erhält man 6-(2-Chlorphenyl)-l-methyl-8-nitro-4H-imidazo-[1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure vom Fp.272-274° (Zersetzung). Eineanaly tischeProbe wird aus Methanol/ Essigester umkristallisiert und zeigt den Fp. 274-276° (Zersetzung).

Beispiel 6:

Eine Suspension von 1,2 g l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid wird während 3 min auf Rückfluß erhitzt Die gekühlte Lösung wird zwischen Methylenchlorid/Äther und wässeriger Natriumbicarbonadösung verteilt. Die organische Phase wird mit Bicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. DerRückstand wird an 30 g Silicagel chromatographiert, wobei eine 3%ige Lösung von Äthanol in Methylenchlorid als Eluiermittel verwendet wird. Durch Kristallisation der klaren Fraktionen aus Äther/Methylenchlorid/Essigester erhält man l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin vom Fp. 168-170°. Dieses Produkt wird in das Maleatsalz übergeführt, welches nach Kristallisation aus Essigester mit 0,5 M Lösungsmittel den Fp. 125-128° (Zersetzung) zeigt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 6 g (0,125 M) Natriumhydriddispersion (50%ig in Mineralöl) wird zu einer Lösung von 28,1 g (0,1 M) l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1 -stündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 30,2 g (0,12 M) Dimorpholinophosphinchlorid zugegeben, worauf man während weiteren 4 h rührt. Das Produkt wird durch Zugabe von Wasser und Äther auskristallisiert. Der Niederschlag wird gesammelt und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Essigester kristallisiert und liefert rohes 7-Nitro-2-[bis(morpholino)phosphinyloxy]-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin vom Fp. 208-209°.

Ein Teil dieses Materials wird zu einer während 30 min auf 40° erwärmten Mischung von 8,6 g (0,04 M) Diäthylacetaminomalonat, 2 g (0,04 M) Natriumhydridsuspension (50%ig in Mineralöl) und7 5 ml Dimethylformamid gegeben. Hierauf wird das Reaktionsgemisch während 30 min auf dem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Äther verteilt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an 250 g Silicagel chromatographiert, wobei Essigester als Eluiermittel verwendet wird. Die vereinigten klaren Fraktionen werden eingedampft, undderRückstandaus Methylenchlorid/Äther kristallisiert Man erhält l-Methyl-8-mtro-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester als weißliche Kristalle vom Fp. 240-241°. Eine analytische Probe wird aus Essigester umkristallisiert.

Eine Mischung von 1,95 g (5 mMol) l-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-äthylester, SO ml Methanol, 0,56 g (0,01 M) Kaliumhydroxyd und 2 ml Wasser wird unter Stickstoff während 3 h auf Rückfluß erhitzt. Nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand mit 2 ml Eisessig angesäuert und zwischen Methylenchlorid, enthaltend 10% Äthanol, und Wasser verteilt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Essigester/Methanol erhält man 1 -Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure als strohfarbene Kristalle, welche für Analysenzwecke aus demselben Lösungsmittel umkristallisiert werden und den Fp. 240-243° (Zersetzung) zeigen. -13-

AT 395 154 B

Beispiel 7:

Eine Lösung von 185 mg 8-Chlor-6-(2-fhiorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure in 5 ml Äthylenglykol wird 1 h am Rückfluß unter Stickstoffatmosphäre erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wirdzwischen Äther/Toluol und gesättigter Bicarbonatlösung verteilt Die organischePhase wird abgetrennt getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird unter Verwendung einer 3%igen Lösung (v/v) von Äthanol in Methylenchlorid an 7 g Silicagel Chromatographien und liefert das wenig polare 8-Chlor-6-(2-fluorphenyI)-l-methyl-6H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin mit dem Fp. 177-179° und das 8-Chlor-6-(2-fluor-phenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepin mit dem 1¾). 151-153°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden: 11,25 g (0,03 M) 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-a-hydroxyimino-3H-1,4-benzodiazepin-2-essigsäure-methylester werden in einem Gemisch von 750 ml Tetrahydrofuran und 500 ml Methanol bei Atmosphärendruck mit Raney-Nickel hydriert Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Methanol und 11 ml Triäthylorthoacetat gelöst worauf 5 ml älhanolische Salzsäure (5%ig) zugegeben werden. Das Gemisch wird während 10 min auf Rückfluß erhitzt und dann eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und wässerigerNatriumbicarbonatlösung verteilt Die Methylenchloridlösung wird getrocknet und eingedampft Der Rückstand wird an300g Silicagel Chromatographien, wobei Methylenchlorid/Essigester (1:3) als Fließmittel verwendet wird. Die klaren Fraktionen werden vereinigt und eingedampft und der Rückstand wird aus Äther kristallisiert und liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester vom Fp. 162-164°. Eine analytische Probe wird aus Essigester/Hexan umkristallisiert.

Ein Gemisch von 7,7 g (0,02 M) 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure-methylester, 2,24 g (0,04 M) Kaliumhydroxyd, 200 ml Methanol und 6 ml Wasser wird während 3 1/2 h auf Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel z. T. eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Eisessig angesäuert und in der Wärme mit Wasser verdünnt Die ausgefallenen Kristalle werden gesammelt und nach Kühlen in Eiswasser getrocknet Man erhält 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [1,4]benzodiazepin-3-carbonsäure. Für analytische Zwecke wird das Produkt aus Methylenchlorid/Methanol/Essigester umkristallisiert und zeigt den Fp. 271-274° (Zersetzung).

Beispiel 8:

In analoger Weise wie in einem der Beispiele 1-7 beschrieben können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: 1 -Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin, Fp. 180-182°; 8-Äthyl-6-(2-fhiorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin, Fp. 152-154°; 8-Amino-6-(2-fluorphenyl)- l-methyl-4H-imidazo[l ,5-a] [1,4]benzodiazepin-isopropanolat, Fp. 135-145°; 8-Acetyl-l-methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepin-dipikrat,Fp. 225-230°; rac. 8-( 1 -Hydroxyäthyl)-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-dipikrat, Fp. 223-225°; 8-Acetamido-6-(2-fluorphenyl)-1 -methyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin, Fp. 326-331° (Zersetzung); 6-(2-Fluorphenyl)-1 -methy l-8-methylamino-4H-imidazo[l ,5-a] [ 1,4]benzodiazepin, Fp. 255-259°; 8-Chlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a] thieno[3,2-f] [ 1,4]diazepin, Fp. 168-170° und 1 -Methyl-6-phenyl-4H-imidazo[l ,5-a]thieno[2,3-f] [1,4]diazepin, Fp. 223-225°. -14-

Claims (10)

1. AT395 154 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazo[l,5-a][1,4]diazepinverbindungen der allgemeinen Formel

   worin Rj Wasserstoff, nieder-Alkyl, Phenyl, R3 Wasserstoff oder nieder-Alkyl und Rg Phenyl, durch Halogenatome und/oder Nitrogruppen mono- oder di-substituiertes Phenyl, Pyridyl oder durch Halogenatome oder Nitrogruppen

   eine der Gruppen mono-substituiertes Pyridyl bedeuten und

   a) b) c) d) bedeuten, worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Cyan, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, substituiertes Amino, Amino, Hydroxy-nieder-alkyl, nieder- Alkanoyl oder die Gruppe R20*C \ O -J X Wasserstoff, Chlor, Brom oder Jod, T Wasserstoff oder nieder-Alkyl und R20 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten und von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, welche gegebenenfalls eine Struktur haben, in welcher der Diazepinring durch Spaltung der C/N-Doppelbindung in der 5,6-Stellung geöffnet ist, und von deren optisch aktiven Formen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel -15- AT 395 154 B worin

   *6 ,(xvni) Rl.Rs.I^iuid^j^ die oben angegebene Bedeutung besitzen, decarboxyliert, erwünschtenfalls ei: eme er haltene racemische Verbindung da* Formel I in ihre optischen Enantiomere auf trennt und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch verwendbares Salz überführt
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor, Brom oder Jod bedeutet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVQI, worin R i Wasserstoff oder nieder-Alkyl,

   die Gruppe

   R4 Wasserstoff, Nitro oder Halogen, R3 Wasserstoff und Rg Phenyl oder halogen- oder nitro-substituiertes Phenyl bedeuten, decarboxyliert.
4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVIII, worin

   die Gruppe

   R4 Halogen und Rg 2-Halogenphenyl bedeuten, decarboxyliert.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVm, worin

   die Gruppe

   R4 Chlor und R5 2-Chlor- oder 2-Fluorphenyl bedeuten, decarboxyliert -16- AT395 154 B
6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVin, worin Rj Methyl bedeutet, decarboxyliert.
7. 7. Verfahren nach einem dm- Ansprüche 1,2,4,5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung XVm, worin R3 Methyl bedeutet, decarboxyliert.
8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1,3,4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel XVIII, worin

   Rj Wasserstoff oder Methyl, R3 Wasserstoff und Rg 2-Fluor- oder 2-Chlorphenyl bedeuten, decarboxyliert.
9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo-[1,5-a][l,4]benzodiazepin,oderdemMaleinatdavon, dadurch gekennzeichnet, daß man8-Chlor~6-(2-fluorphenyl)-l-methyl-4H-imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepin-3-carbonsäure decarboxyliert und erwünschtenfalls die erhaltene Verbindung in das Maleinat überführt.
10. 10. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,4-dimethyl-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]benzodiazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,4-dimethyl-4H-imidazo[ 1,5-a] [ 1,4]benzodiazepin-3-caibonsäure decarboxyliert. -17-