CH615435A5 - - Google Patents
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- CH615435A5 CH615435A5 CH1232274A CH1232274A CH615435A5 CH 615435 A5 CH615435 A5 CH 615435A5 CH 1232274 A CH1232274 A CH 1232274A CH 1232274 A CH1232274 A CH 1232274A CH 615435 A5 CH615435 A5 CH 615435A5
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen und wertvollen Benzazepinderiva-35 ten der folgenden Formel:
40
worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist und R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeutet, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:
(Ic)
herstellt und letztere mit einem Alkylierungsmittel, welches den Rest R einzuführen vermag, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkylierungsmittel eine Verbindung der folgenden Formel:
(RO2SO4
worin R die obige Bedeutung hat, oder eine Verbindung der Formel:
(I)
45 worin der Ring A unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist und das Symbol X das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom bedeutet. Auch die Herstellung pharmazeutisch zulässiger Salze dieser Verbindungen ist Gegenstand der Erfindung. Es hat sich so herausgestellt, dass diese neuen Verbindungen hervorragende pharmakologische Eigenschaften aufweisen; so sind sie beispielsweise ausgezeichnete Analgetika und Muskelrelaxantien.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen (I) können durch Alkylierung in 2-(R )-Verbindungen der Formel:
60
(I')
RZ
worin R die obige Bedeutung und Z ein Halogenatom darstellt, verwendet.
wobei R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest bedeu-65 tet, oder durch Reduktion in entsprechende 5,6-Dihydroderi-vate übergeführt werden.
Als Halogensubstituent am Ring A der Formel I kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage. Der am Ring A substitu-
ierte Alkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl. Der am Ring A gegebenenfalls substituierte Alkoxyrest ist vorzugsweise ein solcher mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy.
Als durch R' in der Formel F wiedergegebene Alkylreste kann man u. a. geradkettige oder verzweigte oder cyclische Alkylreste mit ungefähr 1 bis 6 Kohlenstoffatomen nennen, wobei es sich vorteilhafterweise um niedere Alkylreste mit ungefähr 1 bis 3 Kohlenstoffatomen handeln wird. Typische Beispiele für solche Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, usw. Sofern ein solcher Alkylrest weiter substituiert ist, kommt als solcher Substituent bzw. kommen als solche Substituenten beispielsweise Hydroxy, Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, usw., Mono-oder Dialkylamino, z. B. Dimethylamino, Methylamino, Diäthylamino, Äthylamino, Dipropylamino, Propylamino, Isopropylamino usw., unsubstituiertes Mercapto oder durch Alkyl, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, usw., substituiertes Mercapto, gegebenenfalls durch Halogen, z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, substituiertes Aryl und/oder Niederalkoxy, z. B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy, tert.-Butoxy, usw., Cycloalkyl, z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl usw., und 5- bis 6-gliedrige Heterocyclen, welche 1 oder 2 Heteroatome, z. B. Stickstoff und/oder Sauerstoff, enthalten, z. B. 1-Pyrrolidinyl, Morpholino, Piperidino, Piperazinyl, 4-substituiertes Piperazinyl usw., in Frage. In den gewünschten Stellungen des Alkylrestes R' kann eine bestimmte und beliebige Zahl solcher Substituenten zugegen sein.
Der solche Substituenten tragende Alkylrest R' kann beispielsweise Cyclohexylmethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Dimethoxyäthyl, Diäthoxyäthyl, Mercaptoäthyl, Methylmercaptoäthyl, Äthylmercaptoäthyl, Mercaptopropyl, Methylmercaptopropyl, Äthylmercaptopro-pyl, Methylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, Methylamino-propyl, Dimethylaminopropyl, Äthylaminoäthyl, Diäthylami-noäthyl, Äthylaminopropyl, Diäthylaminopropyl, Morpholino-äthyl, (l-Pyrrolidinyl)-äthyl, Morpholinopropyl, Piperidino-äthyl, Piperazinyläthyl, 4-Methylpiperazinyläthyl, 4-Methylpi-perazinylpropyl, 4-Hydroxyäthylpiperazinyläthyl, 4-Hydroxy-äthylpiperazinylpropyl, Benzyl, Phenyläthyl, p-Chlorphenyl-äthyl, p-Methoxyphenyläthyl, usw. sein.
Vor dem Zeitpunkt der vorliegenden Erfindung waren keine Verbindungen bekannt, in welchen das Benzazepingerüst und ein Triazolring zu einem neuen Ringsystem, wie in der bereits gegebenen Formel I, zusammengefügt sind.
Die oben definierten Benzazepinderivate werden erfin-dungsgemäss nach den folgenden Verfahren A, B und/oder C erhalten.
Verfahren A
Die Benzazepinderivate der oben gegebenen Formel I werden durch Cyclisieren unter Erhitzen von Verbindungen der Formel:
— N
worin der Ring A und X die obigen Bedeutungen haben und
615 435
Ri ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, hergestellt.
In der Formel II kann der Kohlenwasserstoffrest Ri u. a. Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten. Der Alkylrest wird vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl. Der Arylrest ist vorzugsweise der Phenylrest, ein substituierter Phenylrest, z. B. ein niederalkyl-substituierter Phenylrest, z. B. der Tolyl- und Xylylrest, ein halogensubstituierter Phenylrest, z. B. der Chlorphenylrest, oder der Naphthylrest sein. Der Aralkylrest ist vorzugsweise ein solcher mit bis zu ungefähr 8 Kohlenstoffatomen, z. B. der Benzylrest oder der Phenyläthylrest.
Die Cyclisierungsreaktion der Verbindung der Formel II kann leicht beispielsweise so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf ungefähr bis zu deren Schmelzpunkt erhitzt oder aber eine Verbindung der Formel II in einem geeigneten Lösungsmittel auf ungefähr Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels erhitzt. Die zum Erhitzen der Verbindungen der Formel II bei dieser Cyclisierung verwendete Temperatur schwankt je nach dem Schmelzpunkt der Verbindung der Formel II oder je nach dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Gewöhnlich liegt aber die Temperatur im Bereiche von ungefähr 50°C bis ungefähr 300"C. Verwendet man bei dieser Cyclisierung ein Lösungsmittel, so wird man mit Vorteil ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die Cyclisierungsreaktion nicht beeinträchtigt. Im allgemeinen gelten als besvorzugte Beispiele solcher Lösungsmittel aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol usw., aromatische Amine, z. B. Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform und Dichlormethan, Äther, z. B. Diäthyl-äther, Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid, Biphenyl, Dimethylsulfoxyd, usw.
Verfahren B
Die Benzazepinderivate der Formel I':
N-R
worin der Ring A die obige Bedeutung hat und R' einen gegebenenfalls substituierten Alkylrest darstellt, werden dadurch erhalten, dass man Benzazepinderivate der Formel:
0
worin der Ring A die obige Bedeutung hat, mit einem Alkylierungsmittel, welches den besagten Rest R' einzuführen vermag, umsetzt.
Das bei dieser Alkylierungsmethode zu verwendende Alkylierungsmittel kann ein beliebiges Reaktionsmittel sein, welches den Alkylrest R' am Stickstoffatom in der 2-Stellung der Verbindungen der Formel Ic einzuführen in der Lage ist. Bevorzugte Beispiele solcher Alkylierungsmittel sind üblicherweise Dialkylsulfate der Formel:
(RO2SO4
3
5
10
IS
20
25
3«
35
40
45
50
55
60
65
615435
4
worin R' die obige Bedeutung hat, sowie Alkylhalogenide der Formel:
R'Z
worin R' die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, z. B. Chlor, Brom, Jod oder Fluor, bedeutet.
Bei dieser Alkylierungsstufe ist die Verwendung eines Lösungsmittels dann nicht erforderlich, wenn das Alkylierungsmittel im Überschuss verwendet wird. Die Umsetzung kann aber gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, z. B. Methanol, Äthanol, usw., in einem Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, usw., in Dime-thylformamid, in Dimethylsulfoxyd, usw. durchgeführt werden. Bei der Durchführung der Alkylierung erzielt man im allgemeinen ein besseres Resultat, wenn das Stickstoffatom in der 2-Stellung der Verbindungen der Formel Ic zuvor in ein Alkalimetallsalz übergeführt und hierauf die vorzunehmende Alkylierung veranlasst wird. Ein solches Alkalimetallsalz kann unter Verwendung üblicher Alkalimetallhydroxyde, z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd usw., unter Verwendung von üblichen Alkalimetallalkoxyden, z. B. Natriummethoxyd, Kaliummethoxyd, Natriumäthoxyd, Kaliumäthoxyd, Kalium-tert.-butoxyd usw., von üblichen Alkalimetallamide, z. B. Natriumamid, Kaliumamid usw., oder von üblichen Alkalimetallhydriden, z. B. Natriumhydrid, Lithiumhydrid usw., gebildet werden. Gewöhnlich liegt die Menge solcher salzbildender Reaktionsmittel bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel Ic. Der wünschenswerte Mengenanteil an Alkylierungsmittel liegt gewöhnlich bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindungen der Formel Ic.
Wenngleich diese Umsetzung im allgemeinen bei Zimmertemperatur oder bei einer niedrigeren Temperatur durchgeführt werden kann, mag es doch nötigenfalls von Vorteil sein, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten, um auf diese Weise die Umsetzung zu beschleunigen.
Verfahren C
Die Benzazepinderivate der Formel:
0
NH
worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, werden dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:
worin der Ring A die obige Bedeutung hat, reduziert.
Die bei dieser Arbeitsweise verwendeten Benzazepinderivate der Formel Ie fallen unter die oben erwähnte Formel Ic. Auch die erhaltenen, in 2-Stellung durch R substituierte Verbindungen können entsprechend reduziert werden. Die Reduktion kann in beliebiger Weise durchgeführt werden,
d. h. in solcher Weise, dass die Doppelbindung am Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 selektiv hydriert wird. Dies kann durch katalytische Hydrierung geschehen. Die Reduktion unter Anwendung von Natriumamalgam und die katalytische Reduktion werden bevorzugt.
Der für die katalytische Hydrierung zu verwendende Katalysator kann ein Katalysator beliebiger Art sein, vorausgesetzt, dass er in der Lage ist, die Doppelbindung am Kohlenstoff 5 und Kohlenstoff 6 selektiv zu reduzieren. Beispiele hierfür sind Palladium, Rhodium, Nickel usw. Aus praktischen Erwägungen heraus bewähren sich Palladiumkatalysatoren z. B. Palladium-Schwarz, Palladium-auf-Kohle usw., besonders gut. Im allgemeinen erfolgt diese Umsetzung in Gegenwart eines Lösungsmittels. Bevorzugte Beispiele von Lösungsmitteln hierfür sind Alkohole, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, usw., und Fettsäuren und deren Ester, z. B. Essigsäure, Methylacetat, Äthylacetat usw. Um die Umsetzung leichter und zufriedenstellender zu bewirken, kann man dem Reaktionssystem eine organische Säure, z. B. Essigsäure, oder eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure usw., zusetzen, sofern dies nötig ist. Wenn auch diese Umsetzung im allgemeinen bei Atmosphärentemperatur und bei Atmosphärendruck vor sich geht, kann man sie trotzdem zur Beschleunigung der Umsetzung unter adequatem Erhitzen entweder in der Nähe oder oberhalb des Siedepunktes des verwendeten Lösungsmittels und/oder bei erhöhtem Druck durchführen.
Die so erhaltenen Benzazepinderivate können durch übliche bekannte Trennungs- und Reinigungsmethoden, z. B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisieren usw., im möglichst reinem Zustande isoliert werden.
Da die Benzazepinderivate ein basisches Stickstoffatom im Molekül enthalten, ergeben sie bei der Zugabe einer Säure Säureadditionssalze.
Als solche Säuren kann man beispielsweise Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., ferner organische Säuren, z. B. Essigsäure, Oxalsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfan-säure, Äthansulfonsäure usw., nennen.
Die Benzazepinderivate und deren Salze besitzen analgetische Wirkungen, muskelerschlaffende Wirkungen usw. und sind daher als Arzneimittel, z. B. als Analgetika, Muskelrela-xantien usw., wertvoll. Werden die Benzazepinderivate oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze als Analgetika verwendet, so können diese Benzazepinderivate oder deren pharmazeutisch zulässigen Salze entweder oral oder parenteral an Säugetieren, einschliesslich Menschen, entweder als solche oder in Beimischung mit mindestens einem pharmazeutisch zulässigen, inerten Trägermittel verabreicht werden. Geeignete pharmazeutische Präparate können in Form von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Supposi-torien usw. vorliegen.
Mindestens ein Benzazepinderivat oder mindestens ein Salz davon enthaltende pharmazeutische Präparate können nach für die Herstellung von Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Injektionslösungen, Suppositorien usw. üblichen Methoden hergestellt werden. Die Wahl der Trägermittel kann je nach der Art der Verabreichung, je nach der Art der Löslichkeit der Benzazepinderivate und deren Salze usw. bestimmt werden.
Die Dosierungsmenge der Benzazepinderivate oder deren Salze hängt von der bestimmten Art der Verbindung bzw. des Salzes, von den zu behandelnden Symptomen, von dem Ernst der Erkrankung usw. ab. Für orale Zwecke sind gewöhnlich tägliche Dosierungen von ungefähr 10 mg bis 250 mg bei Erwachsenen angezeigt.
Einige Beispiele von praktischen Rezepten, in welchen die erfindungsgemäss erhältlichen Benzazepinderivate als Analgetika verwendet werden können, finden sich nachfolgend:
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
SS
60
65
615435
Tablette:
2,ll-Dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]-benzazepin-3-on
Lactose
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
Tablette:
2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-
benzazepin-3-on
Lactose
Maisstärke
Gelatine
Magnesiumstearat
5 mg 60 mg 33,5 mg 1 mg 0,5 mg
100 mg pro Tablette l«
10 mg 60 mg 28,5 mg 1 mg 0,5 mg
35
100 mg pro Tablette 20
Typische Beispiele von Benzazepinderivaten finden sich nachstehend. Die Angaben A, B und/oder C, welche sich nach den jeweiligen Namen der Verbindungen in Klammern befinden, geben die oben erwähnten Verfahren A, B und/oder C 25 an, mit welchen die entsprechenden Verbindungen hergestellt werden können.
2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [A] 2,11 -Dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b]
[3]benzazepin-3-thion [A] 2,11 -Dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo[3,4-b] [3]benzazepin-3-thion [A] 7-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b] [3]benzazepin-3-on [A]
2,ll-Dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo[3,4-b]
[3]benzazepin-3-on [A]
7-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b]
[3]benzazepin-3-thion [A]
10-Chlor-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b]-
[3]benzazepin-3-on [A]
10-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b]-
[3]benzazepin-3-thion [A]
2,1 l-Dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo[3,4-b]-
[3]benzazepin-3-on [A]
2,ll-Dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo[3,4-b]-
[3]benzazepin-3-thion [A]
2-Äthyl-2,1 l-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b]-
[3]benzazepin-3-on [B]
2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
10-Chlor-2,11 -dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2,8,9-trimethyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Äthyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2,11 -Dihydro-2-propyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2-isopropyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Butyl-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2-hexyl-3H-s-triazolo-
50
55
60
65
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Cyclohexyl-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,11 -Dihydro-2-phenethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Cyclopropylmethyl-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on [B]
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2-(3-Diäthylaminoäthyl)-2,1 l-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(3-Dimethylaminopropyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,ll-Dihydro-2-morpholinoäthyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,ll-Dihydro-2-piperidinoäthyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 2,11 -Dihydro-2-piperazinoäthyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2-(4-methylpiperazinoäthyl)-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,1 l-Dihydro-2-[4-(2-hydroxyäthyl)piperazinoäthyl]-3H-
s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2-(2-hydroxyäthyl)-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,1 l-Dihydro-2-(2-methoxyäthyl)-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(3-Brompropyl)-2,1 l-dihydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(2-Äthylmercaptoäthyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,5,6,11 -Tetrahydro-2-propyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Benzyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-
triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2,5,6,ll-Tetrahydro-2-(2-methoxyäthyl)-3H-s-triazolo-
[3,4-b]f3]benzazepin-3-on [B oder C]
7-Chlor-2,1 l-dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
8-Chlor-2,11 -dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
9-Chlor-2,11 -dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
7-Chlor-2-äthyl-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
10-Chlor-2-äthyl-2,1 l-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Butyl-7-chlor-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Benzyl-10-chlor-2,11 -dihydro-3H-s-triazolo-f3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
10-Chlor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 10-Chlor-2,ll-dihydro-2-(2-methoxyäthyl)-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B] 7-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
10-Chlor-2,5,6,11 -tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 7-Chlor-2-äthyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 10-Chlor-2-äthyl-2,5,6,1 l-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-Butyl-7-chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 10-Chlor-2-hexyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-
615435
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-BenzyI-10-chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazoIo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
10-ChIor-2-(2-dimethylaminoäthyl)-2,5,6,ll-tetrahydro-
3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
10-Chlor-2,5,6,11 -tetrahydro-2-(2-methoxyäthyl)-3H-s-
triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Äthyl-2,l 1 -dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Butyl-2,11 -dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Benzyl-2,11 -dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Cyclopropylmethyl-2,11 -dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-
triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,ll-dihydro-8,9-dimethoxy-
3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-8,9-dimethoxy-2-(2-methoxyäthyl)-
3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,5,6, ll-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-3H-s-
triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Äthyl-2,5,6,11 -tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-s-
triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Äthyl-2,ll-dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Butyl-2,ll-dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Benzyl-2,11 -dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-Cyclopropylmethyl-2,ll-dihydro-8,9-dimethyl-3H-s-
triazolo(3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2-(2-DimethyIaminoäthyl)-2,ll-dihydro-8,9-dimethyl-
3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,11 -Dihydro-2-(2-methoxyäthyl)-8,9-dimethyl-
3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B]
2,5,6,1 l-Tetrahydro-2,8,9-trimethyl-3H-s-triazolo-
f3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Äthyl-2,5,6,ll-tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-
triazoIo[3,4-b]f3]benzazepin-3-on [B oder C]
2-Butyl-2,5,6,ll-tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-
triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2,5,6, ll-Tetrahydro-8,9-dimethyl-2-
(2-dimethylaminoäthyl)-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
2,5,6,11 -Tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
2,5,6,11 -Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-
[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C] 2-Hexyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-Benzyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-5 [3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,1 l-Tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
2-Cyclopropylmethyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] io 2-(3-DiäthylaminoäthyI)-2,5,6,1 l-tetrahydro-3H-s-triazoIo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-(3-Dimethylaminopropyl)-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-(2-morpholinoäthyl)-3H-s-îs triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-(2-piperidinoäthyl)-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-(2-piperazinyläthyl)-3H-s-triazoIo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
20 2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-[2-(4-methylpiperazinyl)äthyl]-3H-s-triazolo[3,4-b]f3]benzazepin-3-on [B oder C] 2,5,6,11 -Tetrahydro-2- {2-[4-(2-hydroxyäthyl)-piperazinyl]-äthyl}-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
25 2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-(2-hydroxyäthyl)-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C] 2-(2-Äthylmercaptoäthyl)-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
7-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-30 [3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
8-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazoIo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
8-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
35 9-Chlor-2,5,6,11 -tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
9-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [B oder C]
10-Chlor-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-4o [3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
2,5,6, ll-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-s-tri azolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C] 2,5,6,11 -Tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazoIo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on [C]
45
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise nach dem folgenden Reaktionsschema erhalten werden:
Stufe 1
(III)
Stufe 3
flHNH,
Stufe 2
NHoNHCNHR,
di ti X
ec cu)
NHI'JHCNHR-X
7
615435
worin der Ring A, das Symbol X und das Symbol Ri die obigen Bedeutungen haben.
Die Stufen 1 bis 3 werden nachstehend näher erläutert:
Stufe 1
Die Arbeitsstufe 1 besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel III mit Hydrazin umsetzt. Hydrazin wird gewöhnlich in Form von Hydrazinhydrat verwendet, deren Menge üblicherweise bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III liegt. Diese Reaktionsstufe erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol usw., doch kann man auch andere Lösungsmittel verwenden, soweit dieselben die in Frage kommende Reaktion nicht beeinträchtigen. Typische Beispiele solcher anderer Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Dichlormethan, Dimethylform-amid usw. Die Reaktionstemperatur bei dieser Arbeitsstufe liegt in einem Bereich von ungefähr -10°C bis 100°C, doch wird man die Umsetzung vorzugsweise bei ungefähr Zimmertemperatur durchführen. Die Reaktion dieser Stufe verläuft
überdies wesentlich besser in Gegenwart eines sauren Katalysators. Als saurer Katalysator kann man organische Säuren, z. B. niedere aliphatische Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., organische Sulfonsäuren, z. B. p-Toluolsul-5 fonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, usw., und Mineralsäuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., nennen.
Bei Anwendung eines solchen sauren Katalysators bei dieser Umsetzung kann man die Säure dem Reaktionssystem als io solche zusetzen oder aber in Form eines Säureaddititionssalzes mit einer Verbindung der Formel III oder Hydrazin zugeben. Die Menge eines solchen sauren Katalysators liegt bei ungefähr 1 bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel IV können 15 nach an sich bekannten Trennungs- und Reinigungsverfahren, z. B. durch Konzentrieren, Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisieren usw., äusserst rein erhalten werden.
Die Verbindungen der Formel III können beispielsweise nach der in Journal of Heterocyclic Chemistry, 2, 26 (1965) 20 beschriebenen Methode oder durch die nachfolgend wiedergegebene, an und für sich analoge Methode erhalten werden.
worin W ein Halogenatom bedeutet und der Ring A die oben erwähnte Bedeutung hat.
Stufe 2
Die Stufe 2 besteht in der Umsetzung einer Verbindung der 40 Formel IV mit einer Verbindung der Formel V.
Die Verbindungen der Formel V werden gewöhnlich in einer Menge von ungefähr 1 bis 2 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel IV verwendet. Die Umsetzung bei dieser Arbeitsstufe erfolgt gewöhnlich in einem geeigneten Lösungs- 45 mittel. Als solches Lösungsmittel kann man ein beliebiges Lösungsmittel verwenden, welches die in Frage kommende Umsetzung nicht beeinträchtigt. An und für sich bevorzugte Beispiele solcher Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Toluol usw., aromatische Amine, z. B. so Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Chloroform oder Dichlormethan, Äther, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofu-ran oder Dioxan, Dimethylformamid usw. Die Reaktionstemperatur in dieser Arbeitsstufe liegt gewöhnlich in einem Bereiche von ungefähr -10°C bis ungefähr 50°C. 55
Stufe 3
Die Stufe besteht in der Umsetzung einer Verbindung der Formel III mit einer Verbindung der Formel VI. 60
In diesem Falle liegt die Menge der Verbindung der Formel VI gewöhnlich bei ungefähr 1 bis 5 Mol pro Mol einer Verbindung der Formel III, wobei die Umsetzung in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart eines sauren Katalysators ähnlicher Art wie in der Stufe 1 durchgeführt wird.
Die Reaktionstemperatur liegt gewöhnlich im Bereiche von ungefähr -10°C bis ungefähr 100°C.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise, z. B. durch Einengen, Extrahieren, Chromatographie, Umkristallisieren usw., isoliert und gereinigt werden, wobei man Produkte von gutem Reinheitsgrad erhält. Die Isolierung und die Reinigung ist nicht durchwegs wesentlich. Das erhaltene Reaktionsgemisch kann als solches der im Verfahren A erwähnten Cyclisierungsreaktion unterworfen werden.
Die nachstehenden Beispiele für die Herstellung der Ausgangsmaterialien und die übrigen Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern.
In den nachstehenden Beispielen und in den Ansprüchen bedeuten «°C», «n» und «mg» «Grad Celsius», «normal» und «Milligramm». Die Teile sind jeweils Gewichtsteile, sofern nichts anderes ausgesagt wird. Das Verhältnis zwischen Teilen und Volumenteilen entspricht jenen zwischen g und ml.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A
Eine Lösung von 9,55 Teilen 2-Amino-lH-3-benzazepinhy-drobromid in 120 Vol.-Teilen Methanol wird tropfenweise mit 8,1 Vol.-Teilen 100%igem Hydrazinhydrat unter Rühren zugesetzt. Nach dem Rühren während 15 Minuten wird das Gemisch zu Wasser hinzugegeben und mit Chloroform extrahiert.
Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand durch Filtrieren gesammelt, mit n-Hexan gewaschen und getrocknet, worauf man 2-Hydrazino-lH-3-benzazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Chloroform erhält man farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis 151°C.
65
615435
8
Elementaranalyse für C10H11N2:
C H N
Berechnet: 69,34% 6,40% 24,26%
Gefunden: 68,99% 6,42% 24,56%
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie im obigen Beispiel A, so gelangt man zu den folgenden Verbindungen: 2-Hydrazino-7,8-dimethoxy-lH-3-benzazepin, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Äther umkristallisiert), Schmelzpunkt 165 bis 168°C (unter Erweichen), 212 bis 215°C;
6-Chlor-2-hydrazino- lH-3-benzazepin ; 9-Chlor-2-hydrazino-lH-3-benzazepin; und 7,8-Dimethyl-2-hydrazino-lH-3-benzazepin.
Beispiel B
In einer Lösung von 1,7 Teilen 2-Hydrazino-lH-3-benzaze-pin in 30 Vol.-Teilen Pyridin werden 0,6 Vol.-Teil Methyliso-cyanat unter Eiskühlung eingerührt. Nach dem Rühren während 20 Minuten wird das Gemisch einem Gemisch von 100 Vol.-Teilen Wasser und 25 Vol.-Teilen Essigsäure hinzugegeben und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Das Chloroform wird abdestilliert und der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, worauf man 2-(4-Methylsemicarba-zido)-lH-3-benzazepin in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 200 bis 201°C.
Elementaranalyse für C12H14N4O:
C H N
Berechnet: 62,59% 6,13% 24,33%
Gefunden: 62,49% 5,78% 24,04%
Die obige Umsetzung verläuft ebenfalls glatt, wenn man anstelle von Pyridin Dichlormethan oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet.
Arbeitet man nach dem obigen Beispiel B, so kann man auch die folgenden Verbindungen herstellen:
2-(4-Äthylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
2-(4-Phenylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
2-(4-Benzylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
2-(4-Methylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin
2-(4-Phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin
2-Chlor-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
6-Chlor-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin
9-ChIor-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
9-Chlor-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin
7,8-Dimethyl-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
7,8-Dimethyl-2-(4-phenylthiosemicarbazido)-lH-3-benzazepin
7,8-Dimethoxy-2-(4-methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin
7,8-Dimethoxy-2-(4-phenylthiosemi-
carbazido)-! H-3-benzazepin.
Beispiel 1
Zu einer Lösung von 17,3 Teilen 2-Hydrazino-lH-3-benza-zepin in 3 Vol.-Teilen trockenem Pyridin gibt man tropfenweise 6 Teile Methylisocyanat hinzu.
Das Gemisch wird dann während 30 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen, worauf man mit 300 Vol.-Teilen
Dimethylformamid versetzt. Nach dem Erhitzen des Gemisches während 6 Stunden unter Rückfluss wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Äthylacetat behandelt, wobei man 2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 209 bis 210°C.
Elementaranalyse für C11H9N3O:
C H N
Berechnet: 66.32% 4,55% 21,10%
Gefunden: 66,21% 4,73% 20,74%
Beispiel 2
Eine Lösung von 46 Teilen 2-(4-Methylsemicarbazido)-lH-3-benzazepin in einer Mischung von 600 Vol.-Teilen Dimethylformamid und 600 Vol.-Teilen Pyridin wird während 7 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, worauf man die Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,11-Dihydro-3H-s-triazoIo[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 208 bis 210°C erhält.
Dieses Produkt ist mit dem Produkt gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 3
Unter Eiskühlung und unter Rühren werden 12 Vol.-Teile Phenylisothiocyanat tropfenweise einer Lösung von 17,3 Teilen 2-Hydrazino-lH-3-benzazepin in 300 Vol.-Teilen trockenem Pyridin zugegeben. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und hierauf während 2 Stunden unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, worauf man 2,11-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-thion in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 231°C.
Elementaranalyse für C11H9N2S:
C H N
Berechnet: 61,37% 4,21% 19,52%
Gefunden: 61,33% 3,97% 19,36%
Beispiel 4
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1, so erhält man das folgende Benzazepinderivat: 2,ll-Dihydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]benzazepin-3-on, farblose Nadeln (umkristallisiert aus einer Mischung von Chloroform und Methanol), Smp. 273 bis 274°C.
Beispiel 5
Eine Lösung von 8 Teilen 2,ll-Dihydro-3H-s-triazoIo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in 80 Vol.-Teilen Dimethylformamid wird mit 9 Vol.-Teilen einer wässrigen 5n-Natriumhydro-xydlösung und hierauf tropfenweise unter Rühren mit 3 Vol.-Teilen Methyljodid versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2,ll-Dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-011 in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
615435
Isopropyläther erhält man hellbraune Nadeln vom Schmelzpunkt 123 bis 124°C.
Elementaranalyse für C12H11N3O:
C H N
Berechnet: 67,59% 5,20% 19,71%
Gefunden: 67,79% 5,13% 19,63%
Beispiel 6
Einer Lösung von 20 Teilen 2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in 300 Vol.-Teilen Dimethylform-amid werden 5,5 Teile einer 55%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann mit 13 Vol.-Teilen Benzylbromid tropfenweise versetzt. Nach dem Rühren während 1 Stunde werden die Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei man 2-Benzyl-2-,ll-dihy-dro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol erhält man farblose Platten vom Schmelzpunkt 133 bis 134°C.
Elementaranalyse für C18H15N3Q:
C H N
Berechnet: 74,72% 5,23% 14,53%
Gefunden: 74,99% 5,03% 14,57%
Beispiel 7
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in einem der obigen Beispiele 5 oder 6, so kann man die folgenden Benzazepinderivate erhalten:
2-Äthyl-2,ll-dihydro-3H-s-triazoIo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (auskristallisiert aus wässrigem Alkohol), Schmelzpunkt 125 bis 126°C;
2,5,6,ll-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benza-zepin-3-on, farblose Prismen (aus Äthanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 187°C;
10-Chlor-2,ll-dihydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 199 bis 200°C;
2,ll-Dihydro-2,8,9-trimethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benza-zepin-3-on, farblose Nadeln (aus Äthanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 160 bis 161°C;
2-(2-Dimethylaminoäthyl)-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b-]-[3]-benzazepin-3-on-oxalat (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 205 bis 207°C;
2,ll-Dihydro-8,9-dimethoxy-2-methyl-3-H-s-triazolo-[3,4-b]-[3]-benzazepin-3-on (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 210 bis 211°C; und 2-Äthyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzaze-pin-3-on, farblose Prismen (aus wässrigem Äthanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 122 bis 123°C.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 20 Teilen 2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, 400 Vol.-Teilen Essigsäure und 15 Teilen 5 %igem Palladium-auf-Kohle wird bei Atmosphärendruck und bei Zimmertemperatur unter Rühren hydriert. Nachdem 2600 Vol.-Teile Wasserstoff absorbiert worden sind, wird der Katalysator durch Filtrieren beseitigt. Das Filtrat wird dann unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,5,6,11-Tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen erhält. Durch Umkristallisieren aus Äthanol gelangt man zu farblosen Platten vom Schmelzpunkt 253 bis 261°C.
Elementaranalyse für C11H11N3O:
C H N
Berechnet: 65,67% 5,51% 20,88%
Gefunden: 65,94% 5,08% 20,94%
Beispiel 9
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 8, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen:
2,5,6,1 l-Tetrahydro-2-methyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus Äthanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 187°C; 2-Äthyl-2,5,6,ll-tetrahydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Prismen (aus wässrigem Äthanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 122 bis 123°C; 2,5,6, ll-Tetrahydro-8,9-dimethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Platten (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 285 bis 292°C; 2,5,6, ll-Tetrahydro-8,9-dimethoxy-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 259 bis 263°C.
Beispiel 10
Eine Lösung von 24 Teilen 2-Amino-lH-3-benzazepinhy-drobromid, 33 Teilen Semicarbazid-hydrochlorid, 40 Teilen Kaliumacetat in 500 Vol.-Teilen Methanol wird über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Nach dem Verdünnen mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen Natri-umbicarbonatlösung neutralisiert und hierauf mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-Semicarbazido-lH-3-benzazepin in Form von Kristallen. Durch Umkristallisieren aus Methanol gelangt man zu farblosen Prismen vom Schmelzpunkt 188 bis 189°C.
Elementaranalyse für C11H12N4O:
C H N
Berechnet: 61,09% 5,59% 25,91%
Gefunden: 60,81% 5,31% 25,82%
Ein Gemisch von 65 Teilen 2-Semicarbazido-lH-3-benza-zepin und 2000 Vol.-Teilen einer Mischung von Dimethyl-formamid und Pyridin (Mischungsverhältnis 1:1) wird während 1 Stunde unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit einer Mischung von Äthanol und Diäthyläther behandelt, wobei man 2,ll-Dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on in Form von Kristallen vom Schmelzpunkt 207 bis 208°C erhält. Dieses Produkt ist mit jenem gemäss Beispiel 1 identisch.
Beispiel 11
Arbeitet man in ähnlicher Weise wie in Beispiel 10, so kann man die folgenden Verbindungen herstellen: 2,ll-Dihydro-7,8-dimethyl-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 265 bis 269°C;
10-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 290 bis 295°C; und 7-Chlor-2,ll-dihydro-3H-s-triazolo-[3,4-b][3]-benzazepin-3-on, farblose Nadeln (aus einer Mischung von Chloroform und Methanol umkristallisiert), Schmelzpunkt 280 bis 287°C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
B
Claims (5)
- 6154352PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
- 5. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:CD10worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Nitro, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist und X das Sauerstoffatom oder das Schwefelatom bedeutet, oder von is pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel:(l)•NHNHCNHR, » J-X(Id)worin der Ring A entweder unsubstituiert oder durch Halogen, Alkyl, Alkoxy oder Trifluormethyl substituiert ist, oder von pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel:20(le)worin Ri ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoff- 2s herstellt und letztere reduziert.rest darstellt, durch Erhitzen cyclisiert.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50°C und 300°C bewirkt.
- 3. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel:
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion durch katalytische Hydrierung oder mit Hilfe von Natriumamalgam durchführt.30(I1)
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