DE2159242A1 - Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Triazolbenzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2159242A1
DE2159242A1 DE19712159242 DE2159242A DE2159242A1 DE 2159242 A1 DE2159242 A1 DE 2159242A1 DE 19712159242 DE19712159242 DE 19712159242 DE 2159242 A DE2159242 A DE 2159242A DE 2159242 A1 DE2159242 A1 DE 2159242A1
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Description

PATENTANWÄLTE
DR.-ING. VON KRFISLER DR.-IMG. SCKÖUWALD. 215924-2 DRYING. TH. MEYER DR. FUES DiPL-CHFiM. ALEK VQU KREISLEß DIPL-CHKM. CAROLA KELLER DR.-1NG. KLÖPSCt-i D5PL.-ING, SELYlNG
5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 24.11.1971 Kl/Ax/iiz
Takeda Chemical Industries, Ltd>,
?"(, Doshornachj. 2-ehorne, Higashi-ku, Osaka (Japan),
Verfahrenzu ihrer
Herstellung
Die Erfindung betrifft neue und pharmazeutisch wertvolle Triazolbeneodlazepinderiv-ate der allgemeinen Formel
V5N -
R,
(D
in der Rz1 und Rg £'ür V/asser stoff atome oder einen im substi tuierten oder'substituierten Alkylrest stehen und mit dem benachbarten Stickstoffatom eine imsuhütituierte oder üubst tuierte cyclische Aminogruppe bilden können, die Ringe A und 13 imKubsLitaio.et oder mit Halo^oiitibumeri, Ni t ro gruppe n Tri fluor nie thy Ire s ten, Alkyl res ben oder Allroxyrositen einfach odor mehrfach öubη-t;itliiert ,sind und clyr. ßbickstori;-utoiii in der 5-^fcollurit, in Form.von ίί-Oxyd vorliiogcn kann., Die Erfind imp; innffiüt ferner phariuaKeutiscJi unboilnnk"! :'> cla>
209050/116
BAP OBIOiNAt
Salse dieser Derivate, Zwischenprodukte dieser· Derivate sowie ein Verfahren zur Herstellung d.er Triap.olbenzodiazepinderivate der allgemeinen Formel (I) und iir.-uj.· Zwischenprodukte.
Bisher sind zahlreiche Arten von 1,4-Ben^odiazepindOx'ivaü-en hergestellt worden. Einige diesel" Derivate werden in der Praxis als Sedativa und Tranquilizer vervendei;. Die meisten dieser bekannten 1 ,4—Benzodiazepindex'iva1;e haben jedoch zwangsläufig gleichzeitig eine muskelex*schlaffende Wirkung neben der gewünschten beruhigenden und sedierenöen Wirkung, .und durch diese muskelerschlaffende I7irkung v/erden gewisse unerwünschte Nebenwirkungen hervorgerufen. Es ist daher seit langem erwünscht, die Yiirkung als Muskelrelaxantien bei Tranquilizern oder Sedativa auszuschalten oder zu verringern.
In dem Bemühen, wirksame Benzodiazepinderivate zu entwikrkeln, die den oben genannten Nachteil nicht aufweisen, gelang die Synthetisierung der neuen Triazolbeuzodiazepin^ derivate der allgemeinen Formel (I), die frei von diesem Mangel sind.
Durch Einführung der Aminomethylgruppe der1 Formel
^.'N-OHp- (worin E^ und Rg &i-e oben genanntem Bedeatungen K2 haben) in die 1-Stellung der TriazolZl-^r-a/ZT,^- benzodiazepinstruktur wird die Wirkung als Muskelrelaxans stark verringert, ohne daß die gewünschten Wix*km gen als. Sedativa, rsychor-sedativa, Antikonvulsive., Tranquilizer und Hypnobika verr-clilecütcrt werden, ΰοχ- Srfdiidunj; lie-;;n;i diese Feststellungen zugrund e.
Gegenstand dc3.' Erfindung sind demgemäß die oben ficnav!iiten neuen -i-riar-'.olboii'/.odiar-'.cpiriderivatc, die v.-ortv<»ll nlr. wirkr.aiiie und vorbor-r.cvbe SedaLiva, Tranquilizer, Ai vulsiva und Ilypno Lika .'- 'Lud , sovvif: 7λ:Ί r.(;ht:aprciiukti· fi'<:r· di (:,'■;(; Vcrhj |u! UlVf [CMl. IUt: El1 f i lii'i u ti[-, tli-lfi.'L'l. Γι fii --C CU'! Vf·
fahren :"u.r Herste] lung dieser Verbindungen und ihrer Zwischenprodukte.
Die Alkylreste ICi und Rp in der allgemeinen Formel (I) können "beliebige, geradlrettige, verzweigte oder cyclische Reste lait bis su 6 C-Atomen und in beliebiger Stellung mit einer Hydroxylgruppe substituiert sein. Typische Beispiele S3Oleber Reste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyls Isohutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Cyc3pentyl, Cyclohexyl, Hydroxyäthyl, Hydroxypropyl, Hydroyyisopropyl und Hyclroxycyclohexyl. Als cyclische Aminogruppen, die durch Rx, und Rp zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom gebildet werden, kommen 3- bis Ggliedrige, zweckmäßig 5— bis 6gliedrige Aminogruppen in Frage, die in beliebiger Stellung mit einem Alkylrest oder llydroxyalkylrest substituiert sein können. Als substituierende Alkyl- und Bialkylreste kommen die gleichen Reste in Frage, für die R^ und Rp stehen, v/ob ei niedere Reste mit 1 bis 3 C-Atomen bevorzugt warden. Als typische Beispiele von cyclischen Aminogruppen sind Ä'thylenimino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Piperazino, N-sbustituiertes Piperazino (z.B. N-(2-Hydroxyäthyl)piperazin, IT-(3-Hydroxypropyl)piperazin, N-Kethylpiperazin und N-Äthylpiperazin) zu nennen. Die Ringe A und B können mit gleichen oder verschiedenen Halogenatomen, Nitrogruppen, Trilfuormethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten in beliebigen Stellungen einfach oder mehrfach substituiert sein. Als Halogenatome kommen Chlor, Brom, Jod und Fluor in Frage. Die Alkylreste sind vorzugsweise niedere Reste mit bis zu 3 C-Atomen, z.B. Methyl, Äthyl, Pi'opyl und Isopropyl, während die Alkoxyreste vorzugsweise niedere Reste mit bis zu 3 C-Atomen, z.B. Methoxy, Ithoxy, Propoxy und Isopropoxy, sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Forml (I) können hergestellt- v/erden, indem man zunächst eine Verbindung der ollgewoänen Formel
'" 2098B0/1168 BAD ORIQtNAt
'MI
(II)
in der die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4—-Stellung in Form von N-Oxyd vorlieger, kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
)3 (III)
in der X ein Halogenatom und R, ein niederer Alkylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
X-CH
(IV)
umsetzt, in der X und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 5-Stel±VLD.g in Form von N-Oxyd vorliegen kann (Stufe A), und dann die Verbindung (IV) mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Ainin umsetze, das der Amino gruppe der Formel
N-- entspricht, worin IL· und Rp die oben genannten
R2 Bedeutungen haben (Stufe B).
In den allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) ist das Halogenatom, für das X steht, ein Ohloratoia, Bromatom oder Jod atom, und als niederer Alli.ylrest, für den R^ steht, . 209850/1168
BAD ORIGlNAi-
kommen die gleichen. Reste wie für die Substituenten der Ringe A und B in Frage.
Stufe A
Die Reaktion der Stufe A wird bei Raumtemperatur oder unter Kühlung mit Eis vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und eines geeigneten sauren Katalysators durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind beispielsweise·Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol), organische Amine (z.B. Pyridin), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform und Dichlormethan) und Säureamide (z.B. Dimethylformamid). Als saure Katalysatoren eignen sich beispielsweise anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. Essigsäure, Monochloressigsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Verbindung (III) wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Menge des sauren Katalysators beträgt im allgemeinen etwa 1 bis 5 Mol pro Mol der Verbindung (II). Es wird angenommen, daß bei der Reaktion dieser Stufe die Verbindung (IV) über eine Zwischenverbindung der allgemeinen Formel
.CH0-X
•w=cr ά
N)R,
(T)
in der X, R, und die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4—Stellung in Form von N-Oxyd vorliegen kann, gebildet wird.
209850/1168
Die in der beschriebenen V/eise gebildeten Verbindungen (IV) können als freie Basen oder geeignete Säuresalze in beliebiger Reinheit nach bekannten Verfahren isoliert werden, z.B. durch Neutralisation mit einer geeigneten basischen Substanz (z.B. Natriumcarbonat und Natriumbίο arbonat) und durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Chloroform, Dichloride than und Äthylacetat) .
Stufe B
Die Reaktion der Stufe B wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, jedoch verläuft die Reaktion auch unter Kühlung. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Ester (z.B. Äthylacetat) und die Lösungsmittel, die vorstehend im ZusammenL&Dg mit der Reaktion der Stufe A genannt wurden. Das primäre oder sekundäre Amin, das der Aminogruppe der
Formel "^H- (worin R^ und R2 die oben genannten Bedeutungen haben) entspricht, wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung (IV) verwendet. We/tn jedoch Ammoniak in die Reaktion eingesetzt wird, wird es vorzugsweise in großem Überschuß verwendet.
Um die zu verwendende Aminmenge gering zu halten, wird vorzugsweise ein geeigneter Säureakzeptor dem Reaktionssystem zugesetzt, um den.gebildeten Ilalogenwasserstoff zu entfernen. Als Säureakzeptoren eignen sich beispielsweise organische Amine (z.B. Pyridin imd Triäthylaniin), Alkalicarbonate oder--bicarbonate (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbo"nat und Kaliumbicarbonat). In Fällen, in denen die Verbindung (IV)' in Form eines Säureadditionssalzes verwendet wird, lcariri'däK Säuresalz vorher durch Verwendung eines Säureakzeptors in die freie Form
209850/1168
BAD
umgewandelt werden. Auch in diesel· Weise kann eine i.ieriive dos zu •yerwcijclendon. Amins eingespart werden.
Bei Verwendung einer Verbindung der Formel (IV), in der X ein Chlo3?3.tom oder Bromatom ist, kann die Reaktion der Stufe B zuweilen vorteilhafter nach "einem Verfahren durch,-. geführt werden, bei dem man zunächst die Verbindung, in der X ein Chloratom od^r Bromatom ist, mit einem Alkalijodid, z»B. Natriumiodid oder Kaliumiodid, behandelt oder das Jodid im Reaktionssystem beläßt, wodurch die Verbindung der Formel (IV), in duv X ein Chloratom oder B'roiaatom ist, in die Verbindung (IV) umgewandelt wird, in der X ein Jodid ist, worauf d.i e so umgewandelte Verbindung (IV) in die Reaktion der Stufe B eingesetzt wird«
Die,Reaktionen A und B können kontinuierlich durchgeführt werden, indem Ammoniak oder das primäre oder sekundäre Ainin gegebenenfalls zusammen mit dem oben genannten Säureakzeptor direkt dem Reaktionsgemisch der Stufe A ohne Isolierung der Zwischenverbindung (IV) nach Beendigung der RePk+xon der Stufe A zugesetzt wird.
Die in der beschriebenen Weise hergestellten Verbindungen (l) können in beliebiger Reinheit nach üblichen Verfahren isoliert werden, z.B. durch Destillation, Extraktion mit einem der oben in Verbindung mit der Extraktion der Verbindungen (IV) genannten Lösungsmittel und durch Umkristallisation.
Wenn die Verbindunren (I) in Form von freien Basen anfallen, können sie nach üblichen Ve !'fahren unter Verwendung geeigneter Säuren in die .Säureaddition «salze umgewandelt werde.n. Geeignet als -Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure) und organische Säuren (z.B. p-ToruolBulfonsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure. Weinsäure und Apfelsäure). .
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In Fällen, in denen das Stickstoffatom an der 5-Stellung der Verbindungen (I) in Form des N-Oxyds vorliegt, k**.nn das Sauerstoffatom gegebenenfalls durch. Reduktion /nit einem geeigneten Desoxydationsmittel, z.B. einem Phosphortrihalogenid (z.B. Phosphortrichlorid) oder durch katalytisclie Hydrierung unter Verwendung von Raney-Fickel oder chemischen Äquivalenten von Raney-Nickel entfernt werden.
Die in der beschriebenen V/eise hergestellten Verbindungen (I) und ihre Säureadditionssalze sind neue Verbindungen mit geringer Wirkung als Muskelrelaxantien und verhältnismäßig starker sedierender, beruhigender, psychosedativer, antikonvulsiver und hypnotischer Wirkung. Diese Verbindungen sind somit wertvolle Medikamente, a.B. Sedativa, Tranquilizer, Antikonvulsiva und Hypnotika, die nur eine geringe Nebenwirkung durch die muskelerschlaffende Wirkung haben.
Diese Verbindungen können oral oder parenteral als solche oder, falls gewünscht, -in Form geeigneter pharmazeutischer Zubereitungen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten und Injektionsflüssigkeiten in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägern verabreicht werden. Die Säureadditionssalze der Verbindungen (I) sind im allgemeinen wasserlöslich und können vorteilhaft in Form von Injektionslösungen oder Sirupen verwendet werden.
Die Dosierung der Verbindungen variiert mit der Art der Verbindungen, dem Krankheitsbild usw. Im allgemeinen beträgt die Dosis bei oraler Verabreichung etwa 1 bis 7JO mg und bei parenteraler Verabreichung etwa 1 bis 20 mg/Tag für den Erwachsenen.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter ex'läutert. In diesen Beispielen verstehen sich die Teile als Gewichtsteile, falls anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
209850/1168 —< «
BAD ORIGIWAL
Beispiel 1
Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen y-Chlor^-hydrazin- 5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4~oxyd, 5»6 Teilen Äthylorthobromacetat und 25 Kaumteilen Äthylalkohol werden 0,5 Raumteile Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren gegeben, worauf weitere 30 Minuten gerührt wird. Die abgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Dirnethylformamid-Wasser umkristallisiert, wobei 1-Brommethyl-8-chlor-6-phenyl~4H~s--triazole, 3-a7Z^ ,4/benzodiazepin-5-oxyd in Form von farblosen Flocken vom Schmelz-
punko 249 bis 251°C (Zers.) erhalten wird. . (|
' Beispiel 2
Die gleiche Verbindung wie in Beispiel 1 kann auch unter Verwendung von.Methylorthobromacetat an Stelle von Äthylorthobromacetat hergestellt werden. Schmelzpunkt 249 2510C (Zers.).
Beispiel 3
Zu einer Lösung von 3»34 Teilen 2-Hydrazin-5~Phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxyd"und 8,0 Teilen Methylorthobromacetat in 40 Raumteilen Chloroform werden 3,8 Teile p-Toluolsulfonsäurehydrat portionsweise unter Rühren und unter Kühlung mit Eis gegeben. Das Gemisch wird 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt, worauf 3Ö Raumteile einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonat lösung dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Nachdem einige Minuten gerührt worden ist, wird das ausgefällte Produkt abfiltriert und mit Wasser und Chloroform gewaschen. Durch Umkristaliisation aus Chloroform wird 1-Brommethyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazol/4,3-a7Z5,47-benzodiazepin-5-oxyd in Form von farblosen Plättchen erhalten, die 1 Mol Kristallchloroform enthalten. Schmelzpunkt 185 "bis 2100C(Schwärzung).
In der gleichen Weise, wie in den Beispielen 1 bis 3 beschrieben, werden die folgenden Verbindungen aus den
2 0 9850/1T68 _
BADORIOiNAt
■ entsprechenden 2~-Hydrazin-1 ,^--bensodiazepiii-A-oxyden hergestellt:
'l-Brommethyl-8-chlor-6--(4-clilorplienyl)-J'fH-s-triazol-/4·,3-§7Ζ^ i zi;7benzodiazepin-5-oxyd; farblose Nadeln (aus Linie thylformamid-Wasser), Schmelzpunkt 26zl- bis (Zers.)·
i-Brommethyl-S-nitro-ö-phenyl-'HI-s-triazol/i-,3-q benzodiazepin-5-oxyd; gel"be Prismen (aus Dimethylformamid-Wasser), Schmelzpunkt 266 bis 269°C (Zers.).
Beispiel 4
Zu. einer Suspension von 2,0 Teilen 1—Brommethyl--8~chlor-6-phenyl~4H-s-triasol/2l··, 3-a//i ,^/benzödiazepin-^-oxyd in 20 Räumte ilen Dimethylformaiaid werden 5 Räumt ei Ie einer 4-0-%igen wässrigen Dimethylasiinlösung unter Rühren gegeben. Die gebildete Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der kristalline Rückstand aus Äthylalkohol umlcristdillisiert, wob ei 8-Chlor-1 -dime thylaminomethyl-6-phenyl-4-H-s-tri azol-,3-a7Z.1 ,V'benzodiazepin^-oxyd-in Poi'm von farblosen
Prismen vom Schmelzpunkt 217 bis 219°C erhalten wird.
Auf die in Beispiel 4 beschriebene Weise werden diefolgenden Verbindungen hergestellt:
- (4~ chlorphenyl) -1 -dimethylaminome thyl-4H-s-
-a/Z^i^benzodiazepin^-oxyd; farblose Prismen (aus Dime thylf ormamid-Wasser), !Schmelzpunkt 260 ,)is
i-Dimethylarainomethyl-ö-phenyl-S-trifluormethyl-^fi-striazol//4,3~a7/i ,^Zoonzodiazepiri—5-oxyd; farblose Plättchen (aus Aceton-Isopropyläther), Schmelzpunkt 188 bis 1900C.
1 -Dirne thylaminomethyl-8~nltra-6-phenyl-4-H-s-triazol-Z^»3-8/Z71,47benzodiazepin-5~oxyä» gelbe Plättchen (aus Äthanol), Schmelzpunkt 228 bis 23O°C.
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BAD ORIGINAL
Beispiel_J?
Zu einem Gemisch von 2,05 Teilen ?~Chlor-2-hydrazin-5~ pbenyl-3H-1,4—benzodiazepin, 6,0 Teilen Metbylorthobrom=- acetat und 50 Rauiateilen Äthylalkohol werden tropfsnweice 1,2 Raumteile Schwefelsäure unter -Rühren gegeben, worauf weitere. 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt· wird. Hierbei wird 1-Bromine thyl--8-chlor-6-pheiiyl~4H-s-tri azG 1-ZZft3-^7/!?5Zt7l'ensodiazepin gebildet. Zum Reaktionsgemisch werden dann 20 RäumteiIe einer 4-0%igen wässrigen Dime thy 1-aminlöcung gegeben., während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch zunächst 30 Minuten unter Kühlung mit Eis und ίεαιη 1 weitere Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird» Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wird Wasser gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Nach Entfernung des Chloroforms wird die erhaltene ölige Substanz mit Athylather behandelt, wobei Kristalle gebildet werden. Durch Umkristaliisation aus Äthylacetat wird 8-GhlQr-i-dimethylaminome thyl-ö-phenyl-^-H-s-tri azo 1/5,3-&7ΖΪ 147b enz odi a ζ epii.. in Form von farblosen. Stäbchen vom Schmelzpunkt; 168 bis 169,5°C erhalten. . .. .
Beispiel. 6
Zu einem Gemisch von 2,85 Teilen 7-0hlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 6,0 Teilen Methylorthobrom» acetat und 50 Raumteilen Äthylalkohol werden tropfenweise unter Rühren 1,2 Raumteile Schwefelsäure gegeben, worauf weitere 30 Minuten "bei Raumtemperatur gerührt wird. Hierbei wird 1-Brommethyl-S-chlor-e-phenyl-^H-s-tri ε ζol-Z^-?3-a7Z.1 ,^Tbenzodiazepin erhalten. Dem Reaktionsgemisch weixLen dann tropfenweise 6 Raumteile Triethylamin zugesetzt, während gerührt und die Temperatur durch Kühlen mit Eis unter 10°0 gehalten wird, worauf 5 Teile K-Methy1-piperazin zugesetzt werden. Das Gemisch wird 30 Minuten unter Kühlung mit Eis und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand s*it Wasser versetzt. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert und mit Wasser und Äthyläther gewaschen. Durch Umkristall!sation aus Aceton wird
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1-(4—meth.ylpiperazin)methyl-6-phenyl-4H-s-triazol-Z^»3-a7/1i.^7benzodiazepin in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 20J bis 2060C erhalten.
Auf die in den Beispielen 5 uncL 6 beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Chlor-1-methylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-triazol-Z4,3~§7 /1,4/benzodiazepiri; farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 166 bis 168°G.
8-Ch j or-1 -diäthylaminomethyl-G-phenyl-^-H-s-triazol-Z^»5-§7Zi»^i7benzodiazepin} farblose Prismen (aus Aceton-Äthyläther), Schmelzpunkt 1JO bis 1320C.
8-Chlor-1 - ( 2-hydroxyäthyl) aminomethyl-6-phenyl^H-striazol/^^-aZZii^benzodiazepin; farblose Prismen (aus Aceton-Benzol), Schmelzpunkt 162 bis 164-,5°C·
8-Chlor-1-,/bi E-( 2-hydroxyäthyll/aminome ^H-s-triazol/^jJ-aTZTi^t/benzodiazepin (enthaltend 0,5 Mol Kristall-Äthylacetat)j farblose feine Nadeln (aus Äthylacetat) , Schmelzpunkt 84- bis 87°C (Erweichung).
e-Chlor-i-cyclohexylamindmethyl-e-phenyl-^H-s-triazol-Z?»5-a7/!!?i\^7benzodiazepin; farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 187 bis 188°C.
e-Chlor-i-morpholinmonomethyl-e-phenyl-^-H-s-triazol-Z^t3-ä7Zii§7benzodiazepin} farblose Prismen (aus Äthyl- ■ acetate Schmelzpunkt.214 bis 0
8-Chlor-6-phenyl-1-piperinomethyl-^H-s-triazol-Zi,3-ZI ,4.7benzodiazepin; farblose Plättchen (aus Methanol), Schmelzpunkt 202 bis 203°C
8-Chlor-1-Z4-(2-hydroxyäthyl)piperazin7methyl-6-phenyl 4H-s-triazol/4,3-a7Zi ,4_7benzodiazepin (Hemihydrat) ; farblose Plättchen (aus wässrigem Methanol), Schmelzpunkt 113 bis 1180C.
209850/1168
1-Dimethylaminomethyl-6-phenyl~4H-s-triazol/4-,3-a//"i ,4·/-· benzodiazepine, farblose Prismen (aus Äthylacetat), Schmelzpunkt 181 bis 1820C.
1 -Mmethylaminomethyl-S-methyl-G-phenyl-^H-s-triazol·» /4,5-a7Zi»^7t*snzodiazepin; farblose Prismen (aus Metheaiol Äthyläther), Schmelzpunkt 154- bis 0
8-Chlor-1 -dime thylaminomethyl-6-(4—me thoxyphenyl) -A-H-striazol<A-,3-a7Zi ,4/beiizodiazepin; farblose Prismen
(aus Äthanol), Schmelzpunkt 224 bis 225°C. ,
8-Ghlor-6-(2-chlorphenyl) -1 -dimethylaminomethyl-A-H-striazol^jJ-aT/Ti^benzodiazepin; farblose Plättchen (aus Äthanol), Schmelzpunkt 203 bis 205°G.
209350/1168

Claims (2)

  1. Pat ent; an sprüclie /1 .j Verbindungen der allgemeinen j?ormel
    in der R^ und R~ fur Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder substituierte Alkylreste stehen und mit dem benachbarten Stickstoffatom eine unsubstituierte oder substituierte cyclische Aminogruppe "bilden können, die Ringe A und B unsubstituiert oder mil; Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluörmethylresten, Alkylresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der 5-Stellung in !Form von N-Oxyd vorliegen kann, und' pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.
  2. 2. 8-Chlor-1-dimethylaminomethyl-e-phenyl-^H-s-triaz ο1-
    3. 8-Chlor-6-(^-chlorphenyl)-1-dimethylamiiioDiethyl-4H-s triazol/i, 5-a7/1 ,^!/benzodiazepin-5-oxyd.
    4, 1 -Dime thylaminome thyl-6-phenyl-8-trif luormethyl -^HI- s
    ,{l/benxodiazepin-5-oxyd,
    5. 1 -Dime thylaminomethyl-B-nitro-o-pheny 1-2HI-F.-b'iazol , 5-^7/5 ,'i/benzodiazepin-^-oxyd.
    6. 8-Chlor-1 -dimethylaminoBiothyl-6-p]ienyi-4H~s~triazo 1
    7. 8-Chlor-1 -(4-methylpiperazino)nethyl-6-phenyl—'I Jl-
    /'1 ,{t/bonzodiazepin. 209850/1168
    8. 8~Chlor-1 -methylaminometliyl-6-phenyl-4H~s-triazöl ,^/benzodiazepin.
    9. S-Olilor-i-diathylaminome-uhyl-G-phenyl-^H-s-triazol-,3-aTZT,47benzodiazepin.
    10. 8-Chlor-1 - ( 2-hydroxyäthy 1) aainometliyl - 6-phenyl-4H-s-
    11. 8-Ghlor~1-^is-(2-hydroxyäthyl)7anuLn-omethyl-S»-phenyl-
    12. 8-Chlor-i-cyclohexylarainoBiethyl-6-phenyl-4H-s-tria^ol-
    13· e-Ghlor-i-morpholinometliyl-G-phenyl-^H-s-triazol-
    14-. 8-Ghlor-6-phenyl-1~piperidinomethyl-4H-s-triazol-/^t 3~a//1,4/benzodiazjepiii.
    15. 8-Chlor-1 -/.4-(2-liydroxyäth.yl)piperä2iii7niethyi-6-phenyl 4H-s-triazolZ4,3-a7/T,47benzodiazepin.'
    16.1-Dimethylaminomethyl-6-phenyl-4H-s-trIazolZ^t 3-a7Z^»^: benzodiazepin.
    17· 1 -
    Z?»3-^7/Jt ^Tb enzodiazepin.
    18. 8-Glilor-1-dimethylamii>ometliyl~6-(4-metlioxyphenyl)-4H-s triazol/4,3-a7Z.^ »^/benzodiazepin.
    19. 8-Ghlor-6-(2-chlorplieny 1)-1 -dimethylamiuomethyl-4H-s-
    ,4/benzodiazepin..
    20. Verbindungen der allgemeinen Formel
    209850/1168
    X ~ CH2-
    -—Ii.
    JT
    JT-
    in der X ein Halogenatom ist, die Ringe A und B unsubsti tuiert oder mit Halogenatomen, Nitrogruppen, Trifluorme thy !resten, Alk*,rlresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoffatom in der '5-Steilung in Form von N-Oxyd vorliegen kann.
    21. l
    benzodiazepin-5-oxyd.
    22. l-Bromir.echyl-o-phenyl-ß-trifluormethyl-^H-s-triazol-
    23· l-Bromniethyl-8-chlor-6-(4-chlor.phenyl)-4H-s-triazol-/F>' ~^JU-* ii7~benzodlazepin-5 -oxyd.
    24. l-Brommethyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol/jiri3-a7/T,4_7-benzodiazepin-5-öxyd.
    25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    X - 0Ή2-τ--_
    Ii-
    -K.
    L»\
    -~-r:N
    209850/11.6 8
    In der X ein Halogenatom ist und die Ringe A und B unsubstituiert oder mit Halogenatomen, ff Itrogruppen, jPrifTuormethylresten, AlkyIresten oder Alkoxyresten einfach oder mehrfach substituiert sind und das Stickstoff atom In der 5~S"tellung in Form von ΪΓ-Oxyd vorliegen kann, mit Ammoniak oder einem primärer« oder sekundären AmIn umsetzt, das der Amlnogruppe der Formel
    ^- entspricht, In der IL, und IU die oben genannten 2 Bedeutungen haben.
    26. "Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anryruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der die Ringe A und B die oben genannten Bedeutungen haben und das Stickstoffatom in der 4—Stellung in Form von F-Qxyd vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    in der X ein Halogenatom und R7 ein, niederer Alkylrest ist, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X -
    BAD 209850/1t68
    etstj in der X und die Ring,e Ä und B die oben genaim·- tjn Bedeutungen haben und das - Sticksfcoffatom in der* 5-Stellung in Form von Ε-Oxyd vorliegen kann» und das Produkt mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin umsetzt, das der Aminogruppe der Formel
    K- entspricht» in der E^ und R0. die oben genannten
    R ^
    2 Bedeutungen haben.
    27· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel
    in der die Ringe A und 3 die oben genannten Bedeutungen haben ruid das Stickstoffatom in der 4—Stellung in Form von £~0xyd vorliegen kann, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    X-GH2
    in der X die oben genannte Bedeutung hat und R^ ein niederer Alkylrest ist, umsetzt.
    ——
    ■'- BAD ORIGINAL
    203850/1168
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