DE2526380A1

DE2526380A1 - Verfahren zur herstellung von 1-aminomethyl-6-phenyl-triazolobenzodiazepin-verbindungen

Info

Publication number: DE2526380A1
Application number: DE19752526380
Authority: DE
Inventors: Martin Gall; Jun Jackson Boling Hester
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-06-19
Filing date: 1975-06-13
Publication date: 1976-01-08
Also published as: FR2275467A1; NL7507295A; JPS6242910B2; JPS5116695A; FR2275467B1; GB1475459A; AU8156575A; BE830430A; CH613206A5; GB1475460A; CA1055490A; DE2526380C2

Description

BECHJSANWAIfE

Ok. JUR. DlHL-CHEM. WALTER BEIL « ο ι,,_.

ALFRED HOtPPENER ' ^L ^JUni

DR. JUR. OiPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. hASiTS CHR. BEIL

623 FRANKFURT AM MAlN-HoCHSf 2526380

Unsere Nr. 19 869

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A,

Verfahren zur Herstelleng von 1~Areinoaeth.yl--6~phen.yl·

triazolohenzodiazepin-Verbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 1«Aminomethyl-6~phenyl-4H-s~triazolo/4>3-a7~

und dabei anfallenden Zwischenprodukten.

Das neue Verfahren oder die Produkte können wie folgt dargestellt werden:

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-λ-

509882/0957

I Il

IV

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-— /f _u

In obigen Formeln bedeuten k' und R' ' Alkylreste mit 1 bis

Kohlenstoffatomen oder zusammen als -NCr₁I ι ^en Pyrrolidino-, Piperidino-,' 4-luethylpiperazino- oder llorpholinorest. Die Hinge." A und B können unüubstituiert oder durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro oder Trifluornethyl ein- oder mehrfach substituiert sein.

Die Erfindung beinhaltet außer dein Verfahren I-* II-» III-?· IV-) V die neuen Zwischenprodukte der Formeln II und IV.

Die bevorzugteren Zwischenprodukte vom Typ II besitzen die Formel HA:

I IA

worin R.. Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Tri~ fluormethylgruppe, Rp Wasserstoff, Fluor oder Chlor und h.-. Wasserstoff oder Fluor, falls Rp ebenfalls Fluor bedeutet, darstellen.

Die am meisten bevorzugten Zwischenprodukte vom Typ II besitzen die Formel HB:

5 0 9 8 8 2/0957

V=O

I IB

worin R¹- und E*₂ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

Die bevorzugteren Produkte der .Formel IV zeigen die .Formel IVA

R^H(

IVA

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worin R'₍₎ und R¹'₀ Alkylreste nit 1 bis 3 Koh^lenstoffatomen, R. Wasserstoff, Fluor, Chlor, J3roin, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe, R„ Wasserstoff, Fluor oder Chlor und R_v Wasserstoff oder Fluor, falls Kp ebenfalls Fluor bedeutet, darstellen.

Die am meisten bevorzugten Zwischenprodukte vom Typ IV besitzen die Formel IVB:

CH₃
CH₃

VB

worin R^f.. und R*₂ Wasserstoff oder Chlor bedeuten.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Äquivalent der Verbindung I mit z\vei Äquivalenten Of Phthalimidoacetylchlorid oder -bromid in einem inerten orga-. nischen Lösungsmittel zur Verbindung II umsetzt, die Verbindung II mit Srifluoressigsäure behandelt unter Bildung der Verbindung III, die Verbindung III mit einem Dialkylmethylenammoniumchlorid oder -bromid behandelt unter Bildung der Verbindung IV und diese mit Hydrazin in Äthanol zur Verbindung V umsetzt.

Beispiele für niedere Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind der foethyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylrest.

Die Endprodukte der Formel V 3ind bekannte Verbindungen, die als Tranquilizer, angstlösende und antidepressive Mitte3. wir-

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ken und zur Behandlung von Säugetieren und Vögeln eingesetzt werden können φ Einzelne Dosiseiniaeiten mit zwischen 0,02 und 1 mg/kg werden verwendet, wie eingehend in der US-PS (US-Patentanmeldung 332 293 vom 14.2e1973) beschrieben.

Gegenstand der Erfindung sind ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel V und die dabei auftretenden neuen Zwischenprodukte II und IV.

Einige der Ausgangsverbindungen der Formel I wurden bereits von Derieg et al., J« Org. Chem. 36, 783 (1971) beschrieben. Andere substituierte Verbindungen der Formel I können nach der. gleichen Verfahren unter Verwendung bekannter und verfügbarer substituierter 2-Aminobenzophenone VI hergestellt werden:

H₂

Ameisen-O säure

/Hydrazi m in Äthanol

V! I

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In obigen .Formeln sind die Ringe A und B unsubstituiert oder wie vorstehend beschrieben substituiert.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein 3~Amino~2,4-dihydro~4~hydroxy-4~phenylchinazolin der Formel I in einem inerten organischen Lösungsmittel, zum Beispiel Äthy= lendichlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, 'x'etrahydrofu= ran, Dioxan oder dergleichen in Gegenwart einer organischen Base suspendiert. Zu dieser Suspension wird Qf-Phthalimidoacetyl= Chlorid oder -bromid /ß. Ainsworth et al., J. Am. Chem. Soc. 76, 5651 (I95427^zu£^ese'^tz'^t· Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung erfolgt die Umsetzung in Ötickstoffatmosphäre mit 2 bis 2,5 Mol-äquivalenten Pyridin als Base, und eine, ähnliche kengeoi. -Phthalimidoacetylhalogenid in einem inerten organischen Lösungsmittel wird im Verlauf von 1/2 bis 3 Stunden zugetropft. Die bevorzugte Temperatur während der Reaktion liegt bei -5 bis 15°C. Nachdem der Zusatz des Reagenses beendet ist, wird das Gemisch 1/2 bis 2 Stunden bei -5 bis 15⁰C und schließlich 1 bis 24 Stunden bei Raumtemperatur (22 bis 28⁰C) stehengelassen. Nach beendeter Umsetzung wird das Produkt II in konventioneller Weise isoliert, das heißt durch Zu-

satz von Wasser und Extraktion mit einem organischen, mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel wie zum Beispiel Chloroform oder Methylenchlorid. Das Produkt wird in konventioneller Weise gereinigt, im allgemeinen durch Kristallisation*

Die Verbindung der Formel II wird in eine Verbindung III überführt, indem man eine Lösung der Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel mit einer halogenierten Essigsäure, zum Beispiel Chloressigsäure, Dichloressigsäure, Monofluoressigsäure, Difluoressigsäure oder Trifluoressigsäure umsetzt, wobei Trifluoressigsäure bevorzugt wird. Ulan arbeitet in Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol oder Chlorbenzol. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird die Lösung der Verbindung II mit der Trifluoressigsäure bei 'i'em-

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peraturen zwischen 80 und 125⁰G 1/2 bis 4 Stunden umgesetzt. Dann wird da/s Produkt III in konventioneller Weise isoliert und gereinigt durch Einengen des Reaktionsgemische, Zusatz von Wasser, Neutralisieren der Säure, Extraktion mit einem mit wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, Chromatographieren und/oder Kristallisieren.

Die Verbindung III wird in die Verbindung IV überführt, indem man die Verbindung der Pormel III mit einem substituierten Hethylenammoniumhalogenid umsetzt, das nach H. Böhme et al., Cher.. Ber. $3, 1305 (1960) oder J. Schreiber et al., Angew. Chem., int. Ausgabe J_-O, 330 (1971) hergestellt worden ist. Anstelle der vorgängigen Herstellung und dem Zusatz zur Reaktion kann das Dialkylmethylenammoniurrihalogenid auch in situ zubereitet werden. Gemäß der bevorzugten Ausführungsform dieser Reaktion wird ein N,N,N¹,N'-Tetraalkyldiaminomethan in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Diäthylformamid, Dimethyl- oder Diäthylacetamid oder dergleichen bei -5 bis 15 0 in Stickstoffatmosphäre mit einem Acylhalogenid, gewöhnlich Acetylchlorid, behandelt. Dann läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur (ca. 25°C) erwärmen, anschließend läßt man 1/2 bis 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Zu diesem Gemisch wird die Verbindung III zugesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch 10 bis Stunden bei Temperaturen zwischen 25 und 10O⁰C reagieren läßt. Anschließend wird das Gemisch in Wasser gegossen und neutralisiert und das ausgefällte Produkt IV wird isoliert. Es wird in konventioneller Weise, zum Beispiel durch Umkristallisieren oder Chromatographieren, gereinigt.

Die Verbindung der i?ormel IV wird in die Verbindung V überführt durch Behandlung mit Hydrazin, gewöhnlich als Hydrat, in einem niederen Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bei TeE-peraturen zwischen 25 und 100⁰C. Anstelle des Hydrazins können auch L'ethylamin, Äthylamin, Propylamin oder Butylamin und

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Lösungsmittel wie l'etrahydrofuran oder Uethylenchlorid verwendet werden, Gemäß der bevorzugten Ausführungsrorm verwendet ran Hydrazinhydr'at in Äthanol bei etwa liückflußteniperatur während
1 bis 4 Stunden» Das x^vrodukt wird in konventioneller Weise isoliert und gereinigt, nämlich durch Filtration, Extraktion, Cfrrcmatographieren, Kristallisation und dergleichen.

Beispiel 1 1,3~Dioxo-2~isoindolinessigsäure~/~/K-(2~benzoyl-4~chlorphenyl)-1,3-dioxo-2-isoindolinacetainicU)7~
methylen7hydrazid

Ein Gemisch aus 2,74 g (0,01 Mol) 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phen£lchinazolin in 150 ml trockenem xetrahyärofuran v/ird in einem Eisbad gekühlt und in Stickstoffatmosphäre
unter itühren mit 1,77 ml (1,22 Mol) Pyridin behandelt. Zu diesem Gemisch wird dann im Verlauf einer Stunde eine Lösung von
4,92 g (0,22 Mol)/in 25 ml 'j-'etrahydrofuran zugetropft. Las Gemisch wird 1 Stunde im Eisbad und 4 Stunden bei itaumteixperatur (25⁰G) gehalten und dann in Eiswasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt v/ird mit Natriuinchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der feste Rückstand v/ird in Äthylacetat suspendiert, abfiltriert, mit Ä'thylacetat gewaschen und getrocknet, v/obei nan 5> 36 g 1,3-'l)ioxo-2-isoindolinessigsäure-/""/ir-(2-benzoyl-4--chlorphenyl )-1, 3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7i^rie"^fchyle_in7^ltiyd^razivom F. 167 - 172,5⁰C (Zersetzung) erhält. Eine zweite Fraktion von 0,517 g vom 5¹. 164,5 - 167°C (Zersetzung) wird beim Einengen des Äthylacetat-Filtrats erhalten. Die Analysenprobe wird aus Liethylenchlorid/Äthylacetat umkristallisiert, F. 196,5 198,5⁰C.

Anal. Ser. für C₅₄H₂₂ClN₅O₇:

C: 63,02; H: 3,42; Cl: 5,47; N: 10,81.
Gef.: C: 63,10; H: 3,59; Cl: 5,50; N: 10,97.

/~Λ -Phthalimidoacetylchlorid

509882/0957 BAD ORiGlNAt'

Beispiel 2 1, 3-Moxo-2~isoindolinerisigüäure~^~/n-_i/2~( o-

chlorbenzo,yl)-/i-ch.lorphenyl_i7~1, jj-dioxo-2-.isoindcIiriace t amidjo/nie t hyl en/hy d ra ζ id

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 3-Amino-6-chlor~3>, 4-dihydro~4~hydroxy-4-(o-chlorpheny] )chinazolin in Pyridin. axt Q[-Phthalimidoacetylchlorid umgesetzt, wobei nan die Xitelverbindung erhält.

Beispiel 3 1,3-Dioxo-2~isoindolinessigsäure-/~/N"~/2~(o-chior~ benzoyl)-4-nitrophenyl)~1,3-dioxo-2-isoindolinacetainido/methylen/hydrazid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 3-Amino~6-nitro->,A-dihydro-4~hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Pyridin mit Oi -Phthalimidoacetylchlorid umgesetzt, wobei man die i'itel-verbindung erhält.

Beispiel 4 1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/~/f?-/2-(2,G-

difluorbenzoyl)-4-chlorphenyl7~1,3-dioxo-2~isoin=

razid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 vrird 3-Amino-6-chlor-3»A-dihydro-4~hydroxy-4-(2,6-d.ifluorphenyl)chinazolin in Pyridin mit tt-Phthalinidoacetylchlorid umgesetzt, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 5 1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/""_i/fT-_//2'-(o-chlor= benzoyl)-4-fIuorphenyl7~1,3-dioxo-2-isoindolin-

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 3-Amino-6-fluor-3»4-dihydro-4-hydroxy-4-(o-chlorphenyl)chinazolin in Pyridin mit (X -Phthalimidoacetylchlorid umgesetzt, v/obei man die l'itelverbindung erhält.

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BAD ORIGINAL

Beispiel 6 1, 3-Moxo-2-isoindolinessigsäure-/~^iT~/2-(o-chlor= benzoyl)-4-(trifluormethyl)phenyl7--1, 3-dioxo-2~ 'isoindolinacetamido/methylen/liydrazid

Nach der Vorschrift von Beispiel 1 wird 3-Amino~6-trifluor= methyl-3,4-dihydro-4-hydroxy-4~(o-chlorphenyl)chinazolin in Pyridin mit Of -Phthalimidoacetylchlorid umgesetzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift der obigen BeispieLe können andere Verbindungen der Formel II synthetisiert werden, zum Beispiel:

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/""/N*-^-(o-fluorbenzoyl)~4-chlorphenyl7-1> 3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7methylen7hydrazidi

1 ₎3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-_i/""_i/^-/5-benzoyl-4-nitrophenyl_:7-

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/"/I7-/2-benzoyl-4-(trifluor= methyl)phenyl7~1 »3-diox©-2-isoindolinacetamid_-o7ffi^e'^thylen7hydra= zid,

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/""/S'-_ij/2"-benzoyl-4-fluorphenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7methylejl7hydrazid,

1,3-3)ioxo-2-isoindolinessigsäure-_i/""/H-/2*-benzoyl-3-nitrophenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7πlethylen7hydrazid,

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/"*/fT-/2*-(m-brombenzoyl)-4-chlorphenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid_<o7ni^e'thylen7 hydra= zid,

1,3-Dioxo-2--isoindölinessigsäure-/~_i/i?-_i/5-(o-brombenzoyl)-5-nitrophenyl7-l, 3-dioxo-2-isoinäolinacetamido7methylen/^rhydra= zid,

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/""/H-/2*-(p-brombenzoyl)-6-fluorphenyl7~1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7methylen7hydra= zid, *

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. η.

1, 3~Dioxo-2~isoindolinessigsäure-/~/H~/£~(2,6--difluorben3oyl)·-- 5-bromphenyi7"-1 > 3~dioxo-2-iaoindolinHcetamid£7ffi^ethylen7hy= drazid,

1,3~Moxo-2-isoindolinessigsäure~/~/~N-/2~(p~chlorben2oyl)--3~nitrophenyl7-1»3-dioxo-2-isoindolinacetamido7methylen7hydrazide

1,3-Dioxo-"2-isoindolinessigsäure-/""/I7-/2^<-(in-fluorbenzoyl)-* 3-fluorphenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid^7methylen7-hydrazid,

1,3-Dioxo-2-i3Oindolinessigsäure~/"*/^-,(2-benzoyl-3-chlor= phenyl)-1,3-dioxo-2-isoindclinacetamido7niethylen7b.ydrasid,

1,3-Iiiogo-2'-iGOindolinessigsäure-/~_i(/!l~/2-(o~chlorbenzoyl)~ 5-(trifluormethyl)pb.enyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido_i7·-' methyleri7hydrazid,

1,3-Dioxo-2-i8oindolinessigsäure-/'"/I7~₍/5-(o~Gb.lorbenzoyl)-· 6-chlorphenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid27κ2ethyletl7-tiydrazid,

1,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/""_</fT-(2-benzoyl-4-broinphe= nyl)—1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7ia^e"^thyle£7^ydi"azid,

1, 3-Dioxo~2-isoindolinessigsäure-/""/i7-(2-benzoylplienyl)-1, 3-dioxo-2-isoindolinacetaiaid£7methylen7b.ydrazid und dergleichen.

Beispiel 7 5~Chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H~1,2, 4-triazol-4-yl7t)enzophenon

Ein Gemisch aus 8,0 g (0,0123 Mol) 1,3-Dioxo-2-isoindolines~ sigsäure-_//""/fr-(2-benzoyl-4-chlorphenyl)~1,3-dioxo-2~isoindo= linacetamidjo/ciethylen/h-ydrazid und 200 ml i'oluol wird unter Hühren mit 0,9 ml ü'rifluoressigsäure behandelt und 1,5 Stunden auf 100 bis 110⁰C erhitzt. Dann wird das Gemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird mit kaltem Wasser und Chloroform vermischt und mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisca ge-

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stellt. Das Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 'getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird, an 4-00 g Silikagel mit 1, 5# Methanol/98,5> Chloroform chromatographiert. Das so erhaltene Produkt v/ird aus Methylenehlο rid/ Methanol kristallisiert, wobei man 2,54 g 5~Chlor-2~/5~ (phthalimidomethyl)-4II-1 »2, 4-triazol-4-yl7^^enzoP'^{leriol:1 vori} ^· 228 - 228,5°C und 0,361 g vom F. 229 - 23O°C (53# Ausbeute) erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 229,5 bis 230,5°C.

Anal. Ber. für C₀ .H_ic-C1.0,:
24 15 4 3

C; 65,09; H: 3,41; Cl: 8,00; N: 12,65. Gef.: C:65,O1; H: 3,67; Cl: 8,0;; N: 12,84.

Beispiel 8 2¹,5-Dichlor-2-_//3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 1,3-Dioxo-2-isoindolin= essigsäure-/~/ff-/2-(o-chlorbenzoyl)-4-chlorphenyl7-1,3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7ffiethylen7hydrazid mit Trifluoressigsäure auf 100 bin 110⁰C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält .

Beispiel 9 2'~Chlor~5~nitro-2-/3~(phthaliraidomethyl)~4H~ 1,2, 4-triazol-4-y3-7benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 1^- essigsäure-/~/N^~/5~(o~chlorbenzoyl)-4~nitrophenyl7~1»3-dioxo-2-isoindolinacetamido7inethyle_in7hydrazid mit Trifluoressigsäure auf 100 bis 110 C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 10 2¹,6^!-Difluor-5-chlor-2-/5~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7t>enzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 1,3-Dioxo-2-isoindolin

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essigsäure-/ /ß-/2-(2,6-difluorbenzoyl)-4-chlorphenyl7-1, 3-dioxe· 2-isoindolinacetamido7methylen7hydrazid mit Trifluoressigsäure auf 100.bis 11O°C erhitzt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 11 2^l-Chloi>-5-fluor-2-^5-(plithaliinidoinethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7^<Den^zoPhenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 wird 1,3-Dioxo-2-iooindolinessigsäure~/~/fI~/2-(o-chlorbenzoyl)-4~fluorphenyl7~1»3-dioxo-2-isoindolinacetainido7methyleri7hydrazid mit Trifluoressigsäure auf 100 bis 110⁰G erhitzt, wobei rcan die ^jjtelverbindung erhält.

Baispiel 12 2^l-Chlor-5-trifluormethyl-2-/3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon

Nach der Vorschrift von .Beispiel 7 wird 1,3-I⁾ioxo-2-isoindoline s sigsäure-/*"/R-/2-(o-chlorbenzoyl)-4-(trif luormet hyl)pb.enyl7-1, 3-dioxo-2-isoindolinacetamid£7i^tiethylen7hydrazid mit Trif luoressigsäure auf 100 bis 110⁰C erhitzt, wobei man die 'iitelverbin-r dung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 7 können andere 2-/5-(Phthal= imidoir.ethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenone der Formel III synthetisiert werden, zum Beispiel:

5-Chlor~2^l~fluor-2~/3~(phthalimidomethyl)-4H~1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

5-Nitro-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7*" benzophenon,

5-ⁱi^lrifluornethyl-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

5-Fluor-2-/3-(phthalimidociethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon,

6-Nitro-2-_//3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon,

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3^!~Brom~5-chlor-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-

2^l-Brom~4~nitro~2-/3--(phthaliinidomethyl)-4H~1,2,4-triazol-4~yl7benzophenon,

4'-Brom-3-fluor~2-/3~(phthaiimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl/benzophenon,

2« , 6'-Difluor-4-brom-2-/3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-ylT'benzophenon,

4^l-Ghlor-6-nitro-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7b^enzophenon,

3^f-Pluor-6-fluor-2-_i/3-(pb.thalimidomethyl)-4H~1,2, 4-triazol-4-yl7benzophenon,

6-Chlor-2-/3-(phithalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzoplienon,

2'-Chlor-4-trifluormethyl-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H~1,2,4-triazol-4-yi7benzophenon,

2'-Ghlor-3-chlor-2-/3-(phthaliinidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzoptienon,

5-Brom-2-/5-(phthalimidomethyl)-4K-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon,

2-/5-(Phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon und dergleichen.

Beispiel 13 5-Chlor-2-/3-Z"*(^dine'^tl:iy^lamino)^IIie'^fcl:iyi7^l"*5-·

(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4~triazol-4-yl7-benzophenon

Eine Lösung von 1,531 g. (0,015 Mol) N,N,N',N¹-Tetramethyl= diamino-methsrn in 45 i&l trockenem Dimethylformamid wird in einem Eisbad gekühlt und in Stickstoffatmosphäre werden unter Hühren 1,06 ml (0,015 Liol) frisch destilliertes Acetylchlorid zugetropft. 1,1 aη läßt die resultierende Suspension sich auf

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25°O erwärmen, dann wird sie etwa 2 Stunden stehengelassen. Sodann werden 4,429 g (0,01 Mol) 5~Chlor-2-/3~(phfchalimidoirethyl)-4H*-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon zugegeben und das resultierende Gemisch wird 25 Stunden bei 50 bis 54°C gehalten, sodann abgekühlt und in kaltes Y/asser gegossen. Die resultierende Lösung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert. Das sich abscheidende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Methylenchlorid gelöst. Die I,iethylenchloridlö3ung wird init Wasser und Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der itückatand wird aus Methylenchlorid/Methanol kristallisiert und mit Aktivkohle (Darco) entfärbt, wobei man 4,02 g 5-Chlor~2-_</3-₄/~(dimethyl= amino)methyl7~5-(ph'thalimidomethyl)-4H-1»2,4-triazol-4-yl7~ benzophenon vom P. 206 - 207,5⁰CJ und 0,224 g vom i'. 206 ~ 208,5⁰C erhält. Die Analysenprobe schmolz bei 206,5 bis 208,5⁰C

Anal. Ber. für C_or7H_ooClN_K0,:
dl dd Oj

C: 64,87; H: 4,44; Cl: 7,09; N: 14,01. Gef.: C: 64,51; H: 4,59; Cl: 7,17; N: 13,90.

Beispiel 14 2',5-Dichlor-2-/3~/~(dimethylamine)methyl7-

5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4~triazol-4~yl/-benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 werden Ν,Ν,Ν¹,N'-Tetrame= thyldiaminomethan und Acetylchlorid in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man eine Suspension von Dimethylmethylenammonium= Chlorid erhält. Diese Suspension wird mit 2',5-Dichior-2-/5-(phthalimidouiethyl)-4H-1,2,4-triazol~4-yl7benzophenon unter Bildung der Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 15 2^l-Chlor-5~nitro-2-/3-/~(dimethylamino)methyl7~ 5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl7-benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 werden Ν,Ν,Ν',N¹-Tetra=

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methyldiaminomethan und Acetylchlorid in Dimethylformamid um gesetzt unter Bildung einer Suspension von Dimethylmethylen=

Diese Suspension wird mit 2'-Chlor-5-nitro-2-/3*--(phthalimido= methyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7betizophenon zur ülitelverbindung umgesetzt.

Beispiel 16 2' ,6'-Difluor-5-chlor~2-/3-Z~(diroethylamino)-

methyl7-5-(phthalimidomethyl)~4H-1,2,4~triazol~ 4-yl/benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 15 werden N,N,N¹ ,li'-i'etra« methyldiarcinomethan und Acetylchlorid in Dimethylformamid umgesetzt unter Bildung einer Suspension von Dimethylmethylenammoniumchlorid.

Diese Suspension wird mit 2¹,6'-Difluor-5-chlor~2-/3-(phthalimidoKeth_rl)~4H-1, 2,4-triazol-4-y2J^;r""t)enzophenon zur iitelverbindung umgesetzt.

Beispiel 17 2 ^l-Chlor-5-fluor-2-_i/3-_//*"(dimethylamino)-methyl7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7~ benzophenon

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 v/erden N₁N,N*,N'-Tetra= methyldiairiinomethan und Acetylchlorid in Dimethylformamid umgesetzt unter Bildung einer Suspension von Dimethylmethylen= ammoniumchlorid.

Diese Suspension wird mit 2^t-Chlor-5-fluor-2-/3-(phthalimido= methyl)*-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon zur Titelverbindung umgesetzt.

Beispiel 18 2^f-Chlor-^-trifluormethyl-2-₍/3-Z""(dimethylamino)-methyl7~5~(phthalimidOEethyl)-4H-1» 2, 4-triazol-4-yl7benzophenon

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Nach der Vorschrift von Beispiel 13 werden ΙΤ,Ν,Ν¹ ,Ii'-Tetra= methyldiaminomethan und Acetylchlorid in Dimethylformamid umgesetzt unter Bildung einer Suspension von Dimethyli'ethylen= ammoniumchlorid.

Diese Suspension v/ird mit 2'-Chlor-5-trifluormethyl-2-/5-(phthalimidomethyl)~4H-1, 2, 4-triazol-4~yl7benzophenon zur Titelverbindung umgesetzt.

Nach der Vorschrift von Beispiel'könen andere 2-/5-/""(Dine= thylamino)methy3L7~5-(phthalimidomethyl)-4H~1,2,4-triazol-4-yl/benzophenone der Formel IV synthetisiert v/erden, zum Beispiel die Verbindungen:

5-Chlor-2 ^f-fluor-2-/3-/diniethylamino)methyl7-5-(phthalimido= methyl)-4H-1,2,4-triazol-4*-yl7benzophenon,

5~Nitro-2-_i/5-_</""(dimethylamino)methyl7-5-(phthalimidoKethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

domethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

5-Fluor-2-/5-/~(dimethylamino)methy]J7-5-(phthaiimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

6-Nit ro-2-_//3-/"*( dime thy lamino) met hyl/~5-( pht hai imi dorne thyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

3^l-Brom-5-chlor-2-/3-/*"(dimethylamino)methyl7-5-(phthalimi= domethyl)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl7benziiphenon,

2^l~Brom-2-nitro-2-/3-/""(dimethylamino)methy]_i/-5-(phthalimi= domethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7¹benzophenon,

4'-Brom-3-f luo r-2-/3-/""(dimet hy lamino )methy^-5~( pht hai imi do= methyl)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl7benzophenon,

2¹ ,6'-Difluor-/l-broir.-2-_i/3~/""(dimethylamino)methyl7-5-(phthal= imidoinethyl)-4H-1,2, 4-triazol-4-y3_:7benzophenon,

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4^l-Chlor-6-nitro-2-/5~Z*"(dimethylamino)methyl7-5-(phthalimido= methyl)-4H~1,2,4-triazol~4~yl7benzaphenon,

^l-Pluor-6-fluor-2-/5/*"(dimethylamino)methyl7~5-(piithalimido= methyl )·~4Η-1, 2, 4-triazol-4~yl7benzophenon,

6-Chlor-2-/3-Z" (dime thylamino) met hyl7-5-(pht hai imidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4~yl7benzophenon,

2^l-Chlor-4-trifluori!_iethyl-2-/3-Z"'(dimethylamino)methy.l7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2, 4-triazol-4-yl7benzophenon,

2'-Chlor-3-chlor~2-/[3-_i/"(dimethylamino)methyl7-5-(phthaliinido= methyl)-4H-1,2, 4-triazol~4-yl7kenzophenon,

5-Brom-2-/5-Z~(dimethylamino)methyl7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon,

2-/5-/""(Dimethylamino)methyl7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4~yl7benzoph.enoji und dergleichen.

Beispiel 19 5-Chlor-2-/3-_i/"( diät hylamino)methyl7-5-(pht hai= imidomethyl)-4H-1, 2, 4-triazol-4-yl7^benzoP^tlenon

Ν,Ν,Ν¹,N'-Tetjaäthyldiaminomethan und AcetylChlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt unter Bildung einer Suspension von NjN-Diäthylmethylenammoniumchlorid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 5-Chlor-2-_i/3-(phthal= imidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiere wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 20 2»,5-Dichlor~2~/3~Z~(äthylmethylamino)methyl7-

5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol~4~yl7-benzophenon

NjN'Dimethyl-NtN'-diäthyldiaminomethan und Acetylchlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt unter Bildung einer Suspension

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von N-Methyl-H-äthyl-methylenararoniumchlorid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2¹,5~Dichlor~2-/3~ (phthaliinidomethyl)~4H~1, 2, 4-tria3oi-4~yl7k^enzophenon mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei man die l'itelverbindung erhält.

Beispiel 21 5~Chlor-2-/3-/~(dipropylamino)methyl7~5-(phthai= imidomethyl)-4H-1,2,4~triazol-4-yl7benzophenon

N,N,N¹,N'-Tetrapropyldiaininomethan und Acetylchlorid werden in Dimethylforrr.amid umgesetzt unter Bildung einer Suspension von N,N-Dipropylmethylenasir.oniuE:chlorid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 5-Chlor-2~/3-(phthai= imidcmethyl)-4K-1,2,4-triazol-4~yl7benzophenon mit dieser Suspension umgesetzt, dannvv'ird mit KatriumbicarbonatL^neutralisiert, wobei man die Titelverbinoung erhält.

Beispiel 22 2' , 3

5~(phthaliffiidoEieth;yl)~4H~1,2, 4-triazoi-4-yl7~ benzophenon

N,N,IJ·,N'-xetraisopropyldianinomethan und Acetchlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt unter Eildung einer Suspension von Diisopropylmethylenammoniumchlorid.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2*,5-Dichior-2-/3-(phthalinidoirethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei man die 'l'itelverbindung erhält.

Beispiel 23 2'-0hlor-5-nitro~2-/5~(pyrrolidinomethyl)-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol~4-yl7~ benzophenon

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Dipyrrolidinomethan und Acetylchlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man eine Suspension von 1—Methylen= pyrrolidiumchlorid erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2'~Chlor-5-nitro-2~ /3-(phthalimidomethyl)-4H-1, 2, 4~triazol-4-yl_>7benzophep.on mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit Hatriumbicarbonat neutralisiert, v/o bei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel 24 2'-Chlor-5-trifluormethyl-2-/3-(piperidino-

methyl)-5-(phthalimidomethyl)-4H~1»2,4-triazoi-4-yl7benzophenon

Dipiperidinomethan und Acetylchlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man eine Suspension von 1-Liethylenpipe= ridiniumchlorid erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2'-Chlor-5-trifluor~ methyl-2-_</3~(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7^benzo= phenon mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit KatriuK bicarbonat neutralisiert, wobei man die i'itelverbindung erhält.

Beispiel ?3 2·,5~Dichlor-2-/5- /~(4-methylpiperazino)methyl7 5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7-benzophenon

Bis(4-methylpiperazino)methan und Acetylchlorid werden in Dimethylformamid umgesetzt, wobei man eine Suspenion von 4-Me= thyl-1-methylenpiperaziniumchlorid erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2',5-Dichior-2-/3-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4~triazol-4-yl7benzophenon mit die ser Suspension umgesetzt, dann wird mit Natriumbicarbonat neu tralisiert, wobei man die Titelverbindung erhält.

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Beispiel 26 2', 5'Dichlor-2~_i/5-(iriorpholinociettayl)-'5~(plithal= imidomethyl)-4H-1,2,4-i'riazol-4-yl7benzophenon

Dimorpholinomethan und Acetylchlorid werden in Dirnethylf orna-

inan
mid umgesetzt, wobei eine Suspension von 4-Methylenmorpholi= niumchlorid erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 13 wird 2',5-Dichiοr~2-/3-(phthalimidomethyl)~4H-1,2,4~triazol~4-yl7benzophenon mit dieser Suspension umgesetzt, dann wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei man die 'i'itelverbindung erhält.

Beispiel 27 8~Chlor-1-/~(dimethylamine)methyl7~6-phenyl·- 4H-s-triazolo/4_f 3-jB7Zi",47benzodiazepin

Eine Suspension von 1,0 g (0,002 KoI) 5-Chlor-2-/3-/"(dinethyl= amino)methyl7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazoi-4-yl7~ benzophenon in 10 ml absolutem Äthanol wird unter Hühren mit 0,145 ml (0,003 Mol) Hydrazinhydrat behandelt und in einem Bad 2 Stunden auf 70 bis 77°0 erwärmt. Mit fortschreitender Umsetzung löst sich das Auogangsmaterial und ein zweiter Peststoff fällt aus. Das Gemisch v/ird abgekühlt und filtriert, der Feststoff wird mit Äthanol und Iviethylenchlorid gewaschen und die vereinigten Filtrate werden eingeengt. Der Kückstand wird mit Wasser vennischt und mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt wird mit Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der !Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, die Lösung wird durch ein kleines Kissen aus Silikagel filtriert und dann wird aus Äthylacetat/ Skellysolve B-Hexanen kristallisiert, wobei man das 8-Chlor-1 -/~(dimet hylamino )methyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo_//4, 3^§7/.^*ύ7" benzodiazepin in 2 Fraktionen, nämlich 0,365 g vom F. 171»5 174⁰C und 0,078 g vom F. 170,5 - 174⁰C, erhält.

Beispiel 28 8-Chlor~1-./""(dimethylamino)methyl7-6-(o-chlor= phenyl )-4H-s-triazolo/_4,3-a7/T,_i47benzo dia ze pin

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Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2¹,5-Dichlor-2-/3-(dimethyl amino )methyl/~5~(pht hai iir:idomethyl)-4H--1, 2, 4-triazol-4~yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die Sitelverbindung erhält.

Beispiel 29 8-Nitro-1-Z~(dimethylamino)methyl7~6-(o~chlor= phenyl)-4H-s-triazolo/4, 3~a7_iZT>.47kenzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2^r~Chlor-5-nitro-2~ Z5~Z~ (dime t hylamino) met hyl7-5- (pht haliiai dornet hyl) -4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 30 8-Trifluormethyl-1-/~(dimethylamino)methyl7~6-(o-chlorphenyl)-4H-s-triazolo_i/4, 3-a7/T»^7*" benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2^l~Chlor~5-(tri£luor= me t hyl)-2-^3-_//""( diine t hylamino )methyl7-5-( pht hai imidoKet hyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhy= drat erwärmt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 31 8-KLuor~1-/"*(dimethylamino)methyl7~6-)o-chlor= phenyl)-4H-s-triazolo/'?, 3-a7/T,_i47ben2;odiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2'-Chlor-5-fluor-2-/3-Z""(dimethylamino)methyl-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4*r^>yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die iitelverbindung erhält.

Beispiel 32 8-Chlor-1-/~(dimethylamino)methyl7~6-(2,6-di=

fluorphenyl)-4H-s-triazolo/4» 3-j7Z^»^7^benzodiazepir

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2',6'-Difluor-5-chlor-2-/3-Z~(^diiⁿethylaniino)methyl7-5-(phthaliniidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7ben2ophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwäret,

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wobei man die Titelverbindung erhalt.

Beispiel 33 8-ühlor-1-/~(diäthylaKino)mei;hyl7~6-phenyl~4H~ s~triazolo/4, 3-a7^T,_^7benzodiai;epin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 5-ühlor~2~/3-/'"'(di-äthylamino)methyl7-5-(phthalimidoi^r.ethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobe'i man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 34 8-Chlo r~1-/""(äthylmethylamino)Kethyl7~6~(o-chlοrphenyl)-4H~s-triazolo/4,3-^7/T,ji7benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2' ,5-Dichlor~2-/3-_//'~ (ät hylme t hylamino)κethyl7-5-(phthalimidomet hyl}-4H"1,2,4-triazolo-4-yl7'öenzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 35. 3~Chlor~1-/~(dipropylarcino)methyl7~6-phenyl-4H-s-triazolo/4*, 3-a7,/T,_47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 5-C hl or-2-/3"-/"" (di= propylamino)Eethyl7-5-(phthalimidomethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 36 8-Chlor-1~/~(diisopropylamino)methyl7-6-(o-chlor= phenyl )-4H-s~triazolo/4, 3-a7/'^:i'>ii7b^en^zuöiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2',5-Dichior-2-/3-/~(diisopropylamino)methyl7~5~(phthalimidoEethyl)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärmt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 37 8-Nitro-1-(pyrrölidinomethyl)-6-(o-chlorphenyl)-4H-s~triazolo/4*, 3-a7/T,_47benzodiazepin

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Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2'-Chlor--5-nitro 2-/5- (pyrrol! ύ inoine t hyl) -5- (pht halimidone thyl) -4Ii-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrasinhydrat er v/ämt, wobei itan die i'-itelvorbindung erhält.

^S.iiü2.:;Si_23. ß-'i'rif luo rme t hyl-1 - (pipe ridinomet hyl) -6- (o~

diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2'—Chlor—5—trifluor methyl-2-/3-(piperdinomethyl)-5-(phthaliE:idomethyl)-4H-1,2 _f triazol-4"yl7'^csnzoPh-enon in. Äthanol mit Hydrazin Ii yd rat erwä v/obei K.an die 'Titelverbindung erhält.

Beispiel 39 S-ChIor-1-/"*(4-methylpiperazino)cethyl7-6-(o-

diazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2¹, 5-Di chi or-2-/'5- _</~(4-ciethylpiperazino)nethyl7-5-(phthalir.iidOLaethyl)-4H-1, ?., i'-~ triazül«4~yl7benzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat er.värir.t, wobei nan die i'it elver bindung erhält.

Beispiel^ 40 8-"Chlor-1-(morpholinomethyl)-6-(o-chlori)henyl)-4H-s~triazolo/4,3-a7^/i", 47benzodiazepin

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 wird 2^f,5-Dichlor-2~/3~ (ffiorpholinomethyl)-5-(phthalimidOEiethyl)~4H~1,2,4-triazol-4-ylbenzophenon in Äthanol mit Hydrazinhydrat erwärirt, wobei tan die i'itelverbindung erhält.

Nach der Vorschrift von Beispiel 27 können andere 1-Arr.incite"criyl-6~phenyl-4H-s-triazolo^M> 3-£7Z^"'ji7^loenzodiazepine (V) aus den entsprechenden 2-/3-(Arninoineth5'"l)-5-(phthaliir.idomethyl)-4K-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenonen hergestellt werden, zur, Beispiel die Verbindungen:

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BAD ORIGINAL

r-I-/ (dimethylarnino)inethyΐ7-ό-(ο~χ!αοr triasolo/4» 3-ε;7/Τ» j/fcenzodiazepin,

8—Ni t rc-1—/""(dime thy 1 amino) ine thy.lJ7"~6~phfcnyl-4H~a-t riazolo /4, 5-a7/T, 47benzodiazepin,

S-l'rifluo rraethyl~ 1-/*"( diine thy lamino)niet hyl7~6--pheny 1-4H-Ü triazolo/4, 3-g7/T, 47benzodiazepin»

8-FIuo r-1-/""( dine thyl amino) methyl/-6-pheny-L-4H~ö-tr iazolo /4} 'i-üZ/i'ii/'henzodiazepin,

7-Nitro-1-/""(dimethylaL-iino)iGethyl/~6-pher;yl-4H~s-triazolo /4, 5-£i7/T,_47benzodiazepin,

8»Ghlor-1 -/"" (dime t hylainino) met hy}_7-6- (E-broiEphenyl>-^₁H-S-triazolo/4,3-a7/T>47benzodiazepin,

9~Nitro-1-/~(diraethylaEino)n:ethyl7-6-(o-bro^phenyl)-4H-a-

10-Pluor-1~/~(dimethj'-laraino)methyl7-6-(p-broinphenyl)-4H-striazolo/T,3-a7/T>i7^DenzodiazePⁱⁿ>

9-J3rom-1-/""( dime t hylainino) me thy l7-6-(2,6-difluorphenyl)-4H s-triazolo/^,3-a7/T,47benzodiazepin,

7-lTitro-1-/~(dimethylamine)methy27~6~(p-chlorphenyl)-4K~d-

7-Pluor-1-/~idimethylamino)methyl7-6-(m*-fluorphenyl)-4H-S-triazolo/4,3~a7/?>£7benzodiazepin,

7-Chlor~1-/'"(dimethylaiaino)niethyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a7/T,47benzodiazepin,

g-l^lrifluormethyl-1-/"(dimethylamino)methy3-7-6-(o-chlorphenyl)· 4H-s-triasolo/4»3-a7/T, 47benzodiazepin,

10-Chlar-1-/~"(dimethylamino)methy27~6-(o-chlorphenyl)-"4H-striazolo/4,3-a7/T,_47benzodiazepin,

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8-Brom~1-/"(dimethylamine )raet hy^-6~phenyl~4H-s-triaaolo-

8~Nitro~1~/~(üthylffiethylan:ino)methyj-7~6~(o-chlorphenyl)-4H-

8~Fluor--1-(pyrrolidinomethyl)-6~(o-chlorphenyl)~4H-s-triazolo- 1%, 5-_a7/T,_47benzod ia zepin,

8-T rif luo rmc t hyl-1 - (mo rpholinomet liyl) -6- (o-chlo rphenyl) -4H~ s-triazolo/?, 1>-bJ/j\ ,_4_7benzo dia zepin,

9-Brom~1-^"(4-methylpiperazino)methy27-6-(o-chlorphenyl)-4H-Q-triazolo/^i, 3~^7/T,^benzodiazepin,

9-Nitro-1»/~(diisopropylaniino)niethyl7-6-phenyl-4H-s-triazolo-

10-Pluor-i-/""(dipropylamino)methyl7~6-phenyl-4H-s-triazolo-/4,3-a7ZT, 4/benzodiazepin,

7-C hlor-i-Z^Cdiäthylaminoimethy^-ß-io-f luo rphenyl )-4H-s-

dergleichen.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der i-'ormel V:

worin Ii¹ und Ii¹ ' Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder als _v' den Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-fcethyl·

• I I

.piperazino- oder Llorpholinorest bedeuten und die fringe A

und B unsubstituiert oder durch, ein oder mehrere der Sub-

uie
stituenten Fluor, Chlor, Brom, Nitro- oder Trif luonnethy? -

gruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man (1) in einem inerten organischen Lösungsmittel 1 LoI"Äquivalent einer Verbindung der Formel 1:

HO

worin die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit 2 Mol-Äquivalenten Of -Phthalimidoacetyl· Chlorid oder -bromid in Gegenwart einer Base bei ~5 bis
+ 15⁰G behandelt unter Bildung der Verbindung II:

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N -CH

I !

worin A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) die Verbindung II in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 80 bis 125°0 mit einer halogenierien Essigsäure behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel III:

I Il

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v/crrin die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(3>) die Verbindung III in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 100 G mit einem substituierten LethylenaEKoniuinhalogenid der .p'ormel

(Hal)

worin R¹, R¹' oder -Ι·ϊ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und Hai Chlor oder Brom bezeichnet, behandelt unter Bildung der Verbindung der Forir.el IV:

IV

worin R^f, R¹¹ oder -Nv und die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und (4) die Verbindung der Formel IV in einem Alkanol mit 1

bis 4 Kohlenstoffatomen bei 25 bis 100⁰C mit Hydrazin behandelt unter Bildung der Verbindung V.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial der Formel I 3-Ainino-6-chlor-3,4-dihydro-4-hydroxy-4-phenchinazolin verwendet.

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3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial der Formel I 3-Amino-6-chlor-3,4-dihydro-JJ-hydroxy-i-io-chlorphenylJchinazolin verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial der Formel I 3-Amino-3,¹i-dihydro-ⁱlhydroxy-4-phenylchinazolin verwendet.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als substituiertes Methylenammoniumhalogenid Dimethylmethylenammoniumchlorid verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als halogenierte Essigsäure Trifluoressigsäure verwendet.
7. Verbindung der Formel II

Il

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worin A und B vorstehende Bedeutung haben.
8. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel HA;

UA

worin R^ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-.oder ·Bromatom oder den Nitro- oder Trifluorraethylrest, Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratora bedeuten und R, ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet wenn Rp ebenfalls ein Fluoratom ist.
9. Verbindung nach Anspruch 7 der Formel HB

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R'i

NH

MB

worin R^ und R' ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.
10. Verbindung der Formel IV

IV

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worin R¹ und R" einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen oder

als -N,

den Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder

N-Methylpiperazinorest bedeuten und worin die Ringe A und B unsubstituiert oder durch 1 oder 2 der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, die Nitro- oder Trifluormethylgruppe substituiert sind.
11. Verbindung nach Anspruch 10 der Formel IVA

IVA

worin R*_o und R"_Q einen Alkylrest mit 1 bis 3 C-Atomen, R₁ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder den Nitro- oder Trifluormethylrest, R_ ein Wasserstoffatom-, Fluor- oder Chloratom bedeuten und R, ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet, wenn R₂ ebenfalls ein Fluoratom ist.

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12. Verbindung nach Anspruch 10 der Formel IVB

IVB

worin R' und R' ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeuten.
13. Verbindung nach Anspruch 9, worin R¹* ein Chloratom und R' ein Wasserstoffatom bedeuten, nämlich l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-jTVii-(2-benzoyl-4-chlorphenyl) -1,3-dioxo-2-isoindolinacetamido7methylen7hydrazid.
14. Verbindung nach Anspruch 9» worin R¹ . und R' ein Chloratom bedeuten, nämlich l,3-Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/~/N-72"-(o-chlorb|nzoyl)-4-chlor-phenyl7-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido7methylen7hydrazid.
15. Verbindung nach Anspruch 9> worin R¹.. und R'₂ ein Wasserstoff· atom bedeuten, nämlich l,3"Dioxo-2-isoindolinessigsäure-/~£N-(2-benzoylphenyl)-l,3-dioxo-2-isoindolinacetamido7-methylen7hydrazid.

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16. Verbindung nach Anspruch 12, worin R' ein Chloratom und R' ein Wasserst off atom bedeuten, nämlich 5 -Chlor- 2 -/3~ /TeIi methylamino)methyl7-5-(phthalimidomethy1)-4H-1,2,4-triazol-ή-ylTbenzophenon.
17· Verbindung nach Anspruch 12, worin R^ und R'_ ein Chloratom bedeuten, nämlich 2»,5-Dichlor-2-/3-/Tdimethylamino)methy17-5-(phthalimidomethy1)-4H-1,2,4-triazol-4-yl7benzophenon.
18. Verbindung nach Anspruch 12, worin R· und R' ein Wasserstoff atom bedeuten, nämlich 2-/3-_J/TDimethylamino)methyl7-5-(phthalimidomethyl J-¹IH-1,2, ^-triazol-^-ylTbenzophenon.
19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:

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worin H¹ und κ¹ ' Alkyl res te mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-

men oder als

,it¹

deri Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-

' ι I

Methylpiperazino- oder Korpholinorest bedeuten, und die Ä und B unsubstituiert oder durch ein oder mehrere

die
der Substituenten Fluor, Chlor, .Brom, Nitro- oder Trifluor= methylgruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet,

daß nan

(1) eine Verbindung der Formel II

O=T >=0

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in einem inerten organischen Lösurursnit + el bei SO bis 12ir^oC nit einer halogenieren Essigsäure behandelt unter Bildung der Verbindung der formel III

worin die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen,

(2) die Verbindung der Formel III in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 10O⁰C mit einen: substituierten luethylenan.moniumhalogenid der Formel:

K = CH.

(Hal)

worin R^f, R'¹ oder -Nv die vorstehend angegebene Be~

deutung besitzen und Hal Chlor oder Brom bezeichnet, behandelt unter Bildung einer Verbindung der Formel IV

(V

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,R¹

worin R¹, R¹¹ oder -H^ und die Ringe A und B die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, und (3) die Verbindung der Formel IV in einem inerten organi

schen Lösungsmittel bei 25 bis 100 C mit Hydrazin unter Bildung der Verbindung V behandelt.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V

worin K¹ und KM Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder als -N_x^₁, den Pyrrolidino-, Piperidino-, 4-Methyl= piperazine- oder Liorpholinorest darstellen und die Kinge A und B unsubstituiert oder durch ein oder mehrere der Substituenten Fluor, Chlor, Brom, Kitro- oder Trifluor= methylgruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der Formel III

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ORIGINAL INSPECTED

Y.'orin die Ringe Ä und B die voxyteheno angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 10O⁰C r,it einem substituierten 1.5 ethyl en air.mo=
niumhalogenid der formel

»1

N=: CH₉
(Hai)

worin R¹, it¹¹ oder -1T_V die vorstehend angegebene Bedeu-

V¹

tung besitzen und Hai Chlor oder Brom bezeichnet, behandelt unter Bildung der Verbindung der formel IV:

IV

worin R¹, R¹¹ oder -N

-N.

R¹

und die Ringe A und B die vor-

stehend angegebene Bedeutung besitzen, und
(2) die Verbindung der Formel IV in einem inerten organi schen Lösungsmittel bei 25 bis 100⁰C mit Hydrazin be handelt unter Bildung der Verbindung Y.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel V:

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worin H¹ und 1ί^Μ Alkylreste mix 1 bis 3 Kohlenstoff atomen oder als /E¹ den Pyrrolidino-, Piperidino-, 4—

-τ/

I I

Methylpiperazinc- oder Lorpholinorest darstellen und die Ringe A und B unsubstituiert oder durch ein oder mehrere

die der Subotituenten Pluor, Chlor, BroE, Nitro-oder Trifluor= Eiethylgruppe substituiert sind, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IY:

IV

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'/O2?in H^f, Ii¹¹ oder -2*.

und die Kimre A und B äie vor-

stehend angegebene Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei 25 bis 10O⁰C mit Hydrazin, behandelt unter Bildung der Verbindung V.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoojt Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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