SE449098B - Fenyl-/2-(5-hydroxi-1-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat till anvendning som mellanprodukter for framstellning av imidazo/1,5-a//1,4/bensodiazepinderivat - Google Patents

Description

449 098 fosfortribromid i ett inert organiskt lösningsmedel, t.ex. di- klormetan, vid ungefär -10 till 25°C (fastän temperaturen inte är kritisk) och därefter efterföljande behandling in situ med ammoniak, företrädesvis flytande ammoniak, som får uppvärmas till rumstemperatur.

Föreningar med formeln II och deras farmaceutiskt acceptabla syraadditionssalter är användbara muskelrelaxerande medel, sedativa och antikonvulsiva medel, och många är särskilt an- vändbara när de användes i intravenösa och intramuskulära be- redningar på grund av syraadditionssalternas löslighet i vattenlösning.

Uttrycket "halogen" avser de fyra formerna klor, brom, fluor och jod.

Föreningar med formeln I ovan kan framställas enligt följande nya förfaranden.

Föreningarna med formeln I ovan kan framställas genom nitro- sering av en förening med formeln: NHcH3 iii vari A' är -¥=N- eller -C=N; och R4 och R6 har den vid formeln R O 6 6 I angivna betydelsen, för framställning av en förening med formeln ïH3 N-NO . ....-_*-_._......:_.__..._.....__.. . . ... 1%! i)- 449 098 vari A', R4 och R har ovan angiven betydelse. 6 En sådan nitrosering kan utföras med "in situ-bildad" salpe- tersyrlighet. Reagens som kan användas omfattar (l) alkali- metallnitriter, t.ex. natriumnitrit, i närvaro av organiska eller oorganiska syror, t.ex. isättika, och vattenhaltiga eller ej vattenhaltiga lösningsmedel; (2) alkylnitriter, t.ex. metylnitrit, i närvaro av ett inert lösningmedel såsom en alkohol, ett klorerat kolväte eller t.ex. dimetylformamid; och (3) en nitrosylkloridgashaltig lösning i ett inert lösnings- medel och i närvaro av en syraacceptor såsom pyridin. En sådan nitroseringsreaktion bör utföras vid, omkring eller under rumstemperatur, dvs. i området -20 till 25°C.

Nitrosoalkylamingruppen i 2-ställning, t.ex. -N-NO, utgör en "lämnande grupp". Ekvivalenta lämnande grupper som kan använ- das som substituenter i 2-ställning omfattar grupper såsom alkoxi, t.ex. -OCH alkyltio, t.ex. -SCH3; halogen, t.ex. 3; klor, cyano, dvs. -CN, och fosfat, t.ex.

/./\ ~O~P0 Ä Q \~ 2 Reaktioner som ger alkoxid- och alkyltio-substituenter i 2-ställning är tidigare välkända; se t.ex. G.A. Archer och L.H. Sternbach, Journal of Organic Chemistry, 22, 231 (l964) samt amerikanska patentskriften 3 681 341.

Föreningarna med formeln IV kan sedan kondenseras med en nitroalkan till en ny mellanprodukt med formeln: "N02 . H ~ k v 4_^\ , _ A _. 449 098 vari A' och R4 har ovan angiven betydelse.

Kondensationsreaktionen utföres med en nitroalkan, (CH3-N02) dvs. nitrometan, etc., i närvaro av en bas som är tillräckligt stark för att åstadkomma en nitroalkananjon. Lämpliga baser omfattar alkalimetall- eller jordalkalimctallalkoxider, t.ex. kalium-tert.-butoxid, -amider, t.ex. litiumamid, eller -hydri- der, t.ex. natriumhydrid. Reaktionen utföres företrädesvis i ett inert lösningsmedel, såsom dimetylformamid, dimetylsulf- oxid eller en eter, t.ex. THF, vid temperaturer under eller över rumstemperatur, dvs. i området -50 till l50°C, före- trädesvis ungefär rumstemperatur.

Föreningar med formeln V kan sedan hydreras katalytiskt, exem- pelvis med Raney~nickel, i närvaro av väte eller med andra re- duktionsmedel såsom litiumaluminiumhydrid (med begränsningen att A' inte är N-oxid) för framställning av en förening med formeln: VI vari A är -$=N- och R4 och R6 har ovan angiven betydelse.

Re Lämpliga lösningsmedel för hydreringen med Raney-nickel omfat- tar alkoholer, t.ex. etanol, etrar, t.ex. THF, dietyleter, etc., kolvätelösningsmedel, t.ex. toluen, och dimetylformamid.

Reaktionstemperaturen kan ligga över eller under rumstempera- tur, dvs. från -50 till l50°C, och reaktionen kan utföras med eller utan tryck, dvs. tryck av en atmosfär eller högre.

Lämpliga lösningsmedel för hydrering med användning av reduk- tionsmedel såsom'litiumaluminiumhydrid omfattar etrar, t.ex. j!! 449 098 THF, dioxan, dietyleter och blandningar av etrar och kolväte- lösningsmedel, t.ex. THF och bensen. Reaktionen kan utföras från under rumstemperatur till återflödestemperatur, dvs. företrädesvis i området -50 till 60°C.

Föreningarna med formeln VI kan sedan acyleras med ett acyle- ringsmedel såsom en syrahalogenid eller syraanhydrid, dvs. en grupp med formeln (RlCO)20, vari Rl har den i formeln I angiv- na betydelsen, t.ex. ättiksyraanhydrid eller acetylklorid, för framställning av en förening med formeln: . H Rice/N VII vari A, Rl, R4 och R6 har ovan angiven betydelse och Y betecknar väte eller -CORI.

Vid acylering av föreningarna med formeln VI till föreningar med formeln VII kan det föreligga en blandning av den domine- rande monoacylerade produkten, dvs. där NH2-gruppen i VI (2- ställning) överförts till NHCORI och den diacylerade produk- ten, där både NH2 i VI (2-ställning) och kvävet i l-ställning acylerats. Utbytet av den diacylerade produkten kan ökas genom att utsätta föreningarna med formeln V för strängare betingel- ser, dvs, överskott av acyleringsmedel och ökad reaktionstid.

Acyleringen utföres företrädesvis i närvaro av ett vattenhal- tigt eller ej vattenhaltigt lösningsmedel, t.ex. vatten, mety- lenklorid, bensen, kloroform, etc. och företrädesvis med en syraacceptor såsom en organisk eller oorganisk bas, t.ex. tri- etylamin, pyridin eller ett alkalimetallkarbonat. Föreningarna med formeln VII kan sedan ringslutas till nya föreningar med formeln I ovan, . ..,,.........-.-..........._.v.. _ V.. .............__.......«..__......_... ...___-_ __, _ _, . 449 098 VIII vari A, Rl, R4 och R6 har ovan angiven betydelse.

Ringslutningsreaktionen utföres med ett dehydratiseringsmedel såsom fosforpentoxid, polyfosforsyra eller andra lämpliga syrakatalysatorer, dvs. organiska eller oorganiskaïsyror, t.ex. koncentrerad svavelsyra. Något lösningsmedel hehövs inte, men ett lösningmsdel såsom ett aromatiskt kolvätelös- ningsmedel, t.ex. toluen eller xylen, kan användas. Reaktio- nen utföres vid en temperatur i området från ungefär 100 till 200°C.

Föreningarna med formeln VIII kan sedan dehydrogeneras till motsvarande omättade föreningar.

Föredragna reaktanter för dehydreringen omfattar mangandioxid och palladium på kol, även om kaliumpermanganat också kan an- vändas. Lösningsmedel som kan användas omfattar klorerade kol- väten, aromatiska kolväten, dimetylformamid, etc. Dehydre- ringen utföres vid rumstemperatur eller däröver, dvs. i området från ungefär 25 till 200°C.

Man har även funnit att föreningarna med formlerna V, VI, VII och VIII kan uppvisa både optisk och geometrisk isomeri.

I lösning öppnas de omättade föreningarna som erhålles på ovan angivet sätt till föreningar med formeln: m 449 098 7 w" N RI' NH? ; ID Rs Ye vari Y är anjonen av en organisk eller oorganisk syra och Rl, R4 och R6 har den i formeln I angivna betydelsen.

Sådana öppna föreningar föreligger i en pH-beroende jämvikt i lösning med deras motsvarande ringslutna föreningar. Före- ningarna med formeln ID kan isoleras som syraadditionssalter genom behandling av motsvarande slutna ringföreningar med en vattenhaltig mineralsyra åtföljt av indunstning av lösnings- medlet.

Föreningarna med formeln I vari X betecknar hydroxi kan bildas genom reaktion av en förening med formeln ID med natriumnit- rit i närvaro av ett förenligt lösningsmedel såsom vatten eller utspädd mineralsyra. Reaktionstemperaturen kan vara -l0°C till rumstemperatur. Reaktionen mellan de så erhållna föreningarna med fosfortríbromid, företrädesvis i ett inert organiskt lösningsmedel såsom diklormetan vid ungefär rums- temperatur även om denna temperatur inte är kritisk, leder till föreningar med formeln I vari X är brom.

Följande exempel är belysande men inte begränsande för upp- finningen. Alla temperaturer anges i Celsius-grader.

Exempel l En lösning av 200 g (0,695 mol) 7-klor-1,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-ZH-l,4-bensodiazepin-2-on i 2 liter tetrahydrofuran och 250 ml bensen mättades med metylamin under kylning på ett is- bad. En lösning av 190 g (1 mol) titantetraklorid i 250 ml bensen tillsattes genom en dropptratt under loppet av 15 minu- ter. Efter tillsatsen omrördes blandningen och återloppskoka- 449 098 des i 3 timmar. Vatten (600 ml) tillsattes långsamt till den kylda reaktionsblandningen. Det oorganiska materialet avskil- des genom filtrering och tvättades väl med tetrahydrofuran.

Vattenskiktet avskildes och den organiska fasen torkades över natriumsulfat och indunstades. Den kristallina återstoden av 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-1,4-bensodiazepin upp- samlades, smältpunkt 204~206°. Det analytiska provet omkri- stalliserades ur metylenklorid/etanol, smältpunkt 204-206°..

Natriumnitrit, 8,63 g (0,l25 mol) tillsattes i tre portioner under en 15-minutersperiod till en lösning av 30,15 g (0,1 mol) 7-klor-5-(2-fluorfenyl)-2-metylamino-3H-l,4-bensodiazepin i 150 ml isättika. Efter omröring i en timme vid rumstempera- tur späddes reaktionsblandningen med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med mättad natriumbi- karbonatlösning, torkades över natriumsulfat och indunstades, vid slutet azeotropt med toluen, varvid man erhöll 29 g rå 7- klor-5-(2-fluorfenyl)-2-(N-nitrosometylamino)-3H-l,4-bensodi- azepin som en gul olja. _ Detta material löstes i 100 ml dimetylformamid och sattes till en blandning av 200 ml dimetylformamid, 50 ml nitrometan och ll,l g (0,1 mol) kalium-t-butoxid, som omrörts under kväve i minuter.

Efter omröring i en timme vid rumstemperatur surgjordes bland- ningen genom tillsats av isättika, späddes med vatten och extraherades med metylenklorid. Extrakten tvättades med vat- ten, torkades över natriumsulfat och indunstades.

Kristallisation av återstoden ur eter gav 7-klor-l,3-dihydro- -(2-fluorfenyl)-2-nitrometylen-ZH-l,4-bensodiazepin, smält- punkt 170-l72°. Det analytiska provet omkristalliserades ur metylenklorid/etanol, smältpunkt 174-l76°.

En lösning av 16,5 g (0,05 mol) 7-klor-l,3-dihydro-5-(2-fluor- fenyl)-2-nitrometylen-2H-l,4-bensodiazepin i 500 ml tetrahyd- rofuran och 250 ml metanol hydrerades med 5 teskedar Raney- .Qi 449 098 nickel i 2,5 timmar vid atmosfärstryck. Frånskiljning av kata- lysatorn och indunstning gav rå 2-aminometyl-7-klor~2,3-di- hydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-1,4-bensodiazepin. Ättiksyraanhydrid (7 ml) sattes till en lösning av 6,16 g rå 2-aminometyl-7-klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,4-benso- diazepin i 200 ml metylenklorid. Lösningen skiktades med 200 ml mättat vattenhaltigt natriumbikarbonat, och blandningen om~ rördes i 20 minuter. Det organiska skiktet avskildes, tvätta- des med natriumbikarbonat, torkades över natriumsulfat och in- dunstades så att man erhöll hartsaktig 2-acetaminometyl-7- klor-2,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-lH-l,4-bensodiazepin. Detta material upphettades med 40 g polyfosforsyra vid l50° i 10 minuter. Den kylda reaktionsblandningen löstes i vatten, gjor- des alkalisk med ammoniak och is och extraherades med metylen- klorid. Extrakten torkades och indunstades och återstoden kromatograferades över 120 g kiselgel med användning av 20 % metanol i metylenklorid. De rena fraktionerna slogs samman och indunstades, varvid man erhöll hartsaktig 8-klor-3a,4-dihydro- 6-(2-fluorfenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin.

En blandning av detta material med 500 ml toluen och 30 g man- gandioxid upphettades till återflöde i l,5 timmar. Mangandi- oxiden avskildes genom filtrering över CELITE . Filtratet indunstades och återstoden kristalliserades ur eter till 8- klor-6-(2-fluorfenyl)-l~metyl-1H-imidazo/l,5-a//l,4/bensodiaze- pin, smältpunkt 152-l54°. Det analytiska provet omkristalli~ serades ur metylenklorid/hexan.

En lösning av 3 g (0,00920 mol) 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l- metyl~4H-imidazo/l,5-a//1,4/-bensodiazepin i 50 ml vatten och 0,5 ml (0,4092 mol) koncentrerad svavelsyra behandlades med 1,5 g (0,0217 mol) natriumnitrit. Efter 18 timmar tillsattes ytterligare 0,5 ml svavelsyra och 1,5 g natriumnitrit, och efter 10 minuter gjordes reaktionsblandningen basisk med 10 N natriumhydroxid. Reaktionsblandningen extraherades med 75 ml diklormetan, som torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Kristallisation av återtoden ur en blandning av etylacetat och eter gav (2-fluorfenyl)-/2-(5- 449 098 hydroximetyl-2-metyl-l-imidazolyl)-5-klorfenyl/metanon som vita prismor med smältpunkten 165-l68°.

Exempel 2 En lösning av 25 g 8-klor-6-(2-fluorfenyl)-l-mety1-4H-imidazo- /l,5-a//l,4/bensodiazepin i 50 ml vatten och 50 ml koncentre- rad saltsyra fick stå vid rumstemperatur i 3 timmar. Efter tillsats av 250 ml 2-propanol indunstades blandningen par- tiellt vid reducerat tryck utan upphettning. Ytterligare 200 ml 2-propanol tillsattes och man indunstade åter partiellt. De utfällda kristallerna uppsamlades och tvättades väl med 2- propanol och eter, varvid man erhöll 5-aminometyl-l-/4-klor- 2-(2-fluorbensoyl)fenyl/-2-metylimidazol-dihydroklorid, smält- punkt 302-307°C (sönderdelning). Det analytiska provet om- kristalliserades ur metanol/2-propanol utan upphettning.

En lösning av l g (0,00240 mol) 5-aminometyl-1-/4-klor-2-(2- ïluorbcnsoyl)-fenyl/-2-metylímidazol-dihydroklorid löstes i 20 ml vatten och l g (0,0l45 mol) natriunnitrit tillsattes lång- samt under omröring på ett isbad. Efter 3 timmar gjordes reak- tionsblandningen basisk med 10 N natriumhydroxid och extra- herades med 50 ml diklormetan. Den organiska fasen torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet.

Krístallisation ur etylacetat gav (2-fluorfenyl)-/2-(5-hyd- roximetyl-2-metyl-l-imidazolyl)-5-klorfenyl/metanon som vita prismor, smp. och bsmp. med ett prov framställt såsom ovan 163-l66°.

Exempel 3 "m1 en mananing av 0,1 g (o,ooo213 m1) s-amino-e-(z-fluor- fenyl)-l-metyl-4H-imidazo/l,5-a//1,4/bensodiazepin-isopropa- nol och 5 ml vatten sattes l ml koncentrerad saltsyra. Reak- tionsblandningen kyldes i ett isbad och 0,15 g (0,0002l7 mol) natriumnitrit tillsattes långsamt under omröring. Efter en timme hälldes reaktionsblandningen i en lösning av 0,2 g (0,00202 mol) koppar(I)klorid i 50 ml vatten som upphettats till 70°. Efter 18 timmar gjordes reaktionsblandningen basisk med natriumhydroxid, extraherades med diklormetan (2 x 50 ml), 449 098 ll torkades över vattenfritt natriumsulfat och indunstades till torrhet. Återstoden framkallades på en kiselgeltjockskikts- platta i en blandning av etylacetat och metanol (10/l). Pro- dukten som hade ett Rf-värde av 0,7 avskrapades från plattan, omrördes med metanol och filtrerades. Indunstning och kris- tallisation av råprodukten ur en blandning av etylacetat och eter gav (2-fluorfenyl)-/2-(5-hydroximetyl-2-metyl-l-imidazo- lyl)-5-klorfenyl/metanon som vita prismor, smp. och bsmp. med ett autentiskt prov 159-l66°. Slutprodukten kan ytterligare bearbetas på följande sätt: En lösning av 0,5 g (0,00l45 mol) (2-fluorfenyl)-/2-(5-hyd- roximetyl-2-metyl-l-imidazolyl-5-klorfenyl/metanon i 25 ml diklormetanon behandlades med 0,15 ml (0,00l55 mol) fosfor- tribromid i ett isbad och hälldes efter en timme vid rums- temperatur i 50 ml flytande ammoniak. Sedan ammoniaken av- dunstat fördelades reaktionsblandningen mellan 50 ml diklor- metan och vatten. Den organiska fasen avskildes och torkades över vattenfritt natriumsulfat. Lösningen koncentrerades och återstoden applicerades på två kiselgeltjockskiktsplattor som framkallades i en blandning av etylacetat/l0 % metanol.

Den förening som hade ett Rf-värde av 0,6 avskrapades, om- rördes med metanol och filtrerades. Lösningen behandlades med 0,1 g (0,000962 mol) maleinsyra och indunstades. Det åter- stående saltet kristalliserades ur en blandning av isopropa- nol och eter, varvid man fick maleatet av 8-klor-6-(2-fluor- fenyl)-l-metyl-4H-imidazo/1,5-a/1,4/bensodiazepin som vita prismor, smp. och bsmp. med ett autentiskt prov ll2-ll5° (smältpunkt för den solvatiserade produkten). Basen erhölls genom fördelning av saltet mellan diklormetan och vatten,- justering av pH-värdet, avskiljning av skikten och indunst- ning av den organiska fasen. Kristallisation av produkten ur eter gav vita prismor, smp. och bsmp. med ett autentiskt prov 154-l57°.

Claims (1)

1. 449 098 12 PATENTKRÅV Fenyl-/2-(5-hydroxi-l-imidazolyl)fenyl/-metanonderivat med den allmänna formeln: R1 Y" N l cflzof: Rs vari Rl betecknar Cl_4-alkyl; R4 betecknar halogen; R6 betecknar halogenfenyl; till användning som mellanprodukter för framställning av terapeutiskt värdefulla imidazo/l,5-a/- /1,4/bensodiazepinderivat.