PL106563B1 - Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych farmakologicznie czynnych pochod¬ nych imidazcl[l,5-a][l,4]diazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R^ i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe al- kanoiloaminowa lub grupe RM—COf, w której R2q oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, R| oznacza grupe fenylowa lub grupe o-chlo- rowcofenylowa„ a grupa Z przedstawiona wzorem oznacza grupe o wzorze 14, 15 lub 16, w któ¬ rych to wzorach X oznacza atom wodoru lub chloru, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków.

W przypadku, gdy podstawniki Rf i R5 maja rózne znaczenie, zwiazek wystepuje w postaci izo¬ merów optycznych. Izomery optyczne oraz race- maty wchodza w zakres niniejszego wynalazku.

Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa, Rj oznacza atom wodoru, grupa Z oznacza grupe o wzorze 14, w której R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru, a R8 oznacza gru¬ pe o-chlorowcofenylowa, zwlaszcza grupe o-fluo- rofenylowa. Tak na przyklad korzystne wlasci¬ wosci maja zwiazki o wzorze 1A, w którym Rx i R2 posiadaja znaczenie podane dla wzoru IB.

II 16 Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze IB, w którym R\ oznacza atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylo¬ wa, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, zwlaszcza chloru, RM oznacza grupe fenylowa luib o-chlorowcofenylowa, przy czym jako chlorowiec korzystnie wystepuje fluor, Rf oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa.

Inna korzystna grupe zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R'i, Rf, R* i R| maja zna¬ czenie podane wyzej dla zwiazku o wzorze IB, zas Rs oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa, na przyklad zwiazki o wzorze 1C, w którym Rt i Rf maja znaczenie wyzej po¬ dane.

Zwiazki o wzorze 1C i ich sole dopuszczalne farmaceutycznie wykazuja zjawisko izomerii op¬ tycznej. Zwiazki takie mozna rozdzielac na op¬ tyczne enancjomery wedlug metod opisanych w Advansed Organie Chemistry, I. Fieser i M. Fie- ser, 1961, strony 85—88, Reinholt Publishing C«, Aktywnosc farmakologiczna wykazuja zarówno izomery optyczne, jak i racemiczna postac zwia¬ zku o wzorze 1C. Na przyklad w przypadku soli addycyjnej kwasu winowego i zwiazku o wzorze 1C, izomer /+/ wykazuje znacznie wieksza aktyw¬ nosc niz izomer /—/. Mniej aktywny izomer /—/ mozna przeprowadzac w aktywna postac race¬ miczna na przyklad przez dzialanie bezwodna za- 106 563 *106 S sada, na przyklad III-rzed.butanolanem sodowym w obecnosci organicznego rozpuszczalnika roz¬ puszczajacego izomer.

Okreslenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole" oznacza sole zarówno z kwasami nieorganiczny- 5 mi jak i organicznymi dopuszczonymi do stoso¬ wania w farmacji, takimi jak kwas solny, bro- mowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, cytry¬ nowy, mrówkowy, maleinowy, octowy, bursztyno¬ wy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfono- 10 wy i tym podobne. Sole te mozna uzyskac latwo sposobami znanymi w chemii, przy czym zacho¬ wuja one wlasciwosci zwiazku przeprowadzanego w postac soli.

Najkorzystniejszymi farmaceutycznie dopusz- 15 czalnymi solami addycyjnymi zwiazków o wzo¬ rach 1 Ci ID sa maleinian 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazo-{l,5-a]![l,4]benzodiazepi- ny i maleinian ^chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluo- rofenylo/-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzod'iazepiny, zas 2o R4 i Rfl posiadaja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze 1. Stwierdzono, ze w pewnych zwiaz¬ kach o wzorze 1 w roztworze zachodzi otwarcie pierscienia i przeksztalcaja sie one w odpowied¬ nie zwiazki o wzorze ID, w którym YG oznacza 25 anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, a Ri, R2, R8, R4 i Re maja znaczenie podane wyzej dla zwiazków o wzorze 1. Takie zwiazki uzyska¬ ne po otwarciu pierscienia wystepuja w roztwo¬ rze w równowadze zaleznej od wartosci pH ze 30 zwiazkami o wzorze 1, to jest z odpowiadajacy¬ mi im zwiazkami o zamknietym pierscieniu. Zwia¬ zki o wzorze ID mozna izolowac w postaci ich addycyjnych soli z kwasami. Sole te uzyskuje sie droga dzialania wodnego roztworu kwasu mine- 35 ralnego na odpowiednie zwiazki o zamknietym pierscieniu i oddestylowania rozpuszczalnika.' Po wyodrebnieniu sole takie wykazuja ' aktywnosc farmakologiczna porównywalna z odpowiadajacy¬ mi im zwiazkami o zamknietym pierscieniu be- 4Q dacym' dla nich substancjami wyjsciowymi.

Wedlug wynalazku pochodne imidazoi[l,5-aJ[l,4] diazepiny o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna wytwarzac przez odwodornienie zwiazków o wzo- 45 rze 7, w ktbrym R,lt R2, R8, R4 i R« oraz grupa Z maja znaczenie wyzej podane, w srodowisku chlo¬ rowanego lub aromatycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 25—200°C, w obecnosci dwutlenku manganu, palladu osadzo- 50 nego na weglu lub nadmanganianu potasu, po czym ewentualnie mieszanine racemiczna rozdzie¬ la sie na enancjomery optyczne i otrzymane zwia¬ zki ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. & W procesie odwodornienia korzystnie stosuje sie dwutlenek manganu i pallad osadzony na weglu, chociaz mozna równiez stosowac nadmanganian potasu. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac chlo- rowcoweglowodory, weglowodory aromatyczne, eo dwumetyloformamid - itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub wyzszej, na przyklad w temperaturze okolo 25—'200°C.

Substancje wyjsciowe o wzorze 7 mozna wy¬ twarzac droga nitrowania zwiazków o wzorze 2, 65 563 4 w którym A oznacza grupe —C/R8/=N lub —C/Re/=;N-*0, a R8, grupa Z i R6 posiadaja zna¬ czenie podane dla wzoru 1, przy czym uzyskuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym A, R, i grupa Z maja znaczenie wyzej podane.

Reakcje nitrozowania prowadzi sie za pomoca utworzonego in situ kwasu azotowego. Stosuje sie nastepujace reagenty: 1/ azotyny metali alkalicz¬ nych, na przyklad azotyn sodowy w obecnosci organicznego lub nieorganicznego kwasu, na przy¬ klad lodowatego kwasu octowego, w wodnych lub niewodnych rozpuszczalnikach, 2/ azotyny alkilo¬ we, na przyklad azotyn metalu, w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohpl, chlo¬ rowany weglowodór lub dwumetyloformamid i 3/ roztwór gazowego chlorku nitrozylu w obojet¬ nym rozpuszczalniku i w obecnosci substancji wiazacej kwasy, takiej jak pirydyna. Reakcje ni¬ trozowania prowadzi sie w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej lub w nizszej, to znaczy w zakresie -20°C do +25°C.

Grupa nitrozoalkiloaminowa w polozeniu 2, na przyklad grupa —N/CH8/NO stanowi grupe latwo odszczepialna. Innymi grupami' latwo odszczepial- nymi wystepujacymi jako podstawniki w poloze¬ niu 2 sa grupy alkoksylowe, na przyklad grupa —OCH8, grupy alkilotio, na przyklad" grupa —SCH8, atomy chlorowca, na przyklad chloru, gru¬ pa cyjanowa, to znaczy grupa —CN, oraz grupa fosforanowa, na przyklad grupa o wzorze 17.

Reakcje, w wyniku których powstaja podstaw¬ niki alkoksylowe i alkilotio w polozeniu 2, sa do¬ brze znane, na przyklad G. A. Archer i L. M.

Sternbach, Journal of Organie Chemistry, 29, 231 /1964/ oraz opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 681341.

Zwiazki o wzorze 3 mozna nastepnie kondenso- wac z nitroalkanami uzyskujac nowe zwiazki po¬ srednie o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a A, R8 i gru¬ pa Z maja znaczenie podane dla wzoru 2.

'Reakcje kondensacji prowadzi sie z nitroalka¬ nami o wzorze R2—CH2—N02, na przyklad z ni- trometanem, nitróetanem i tym podobnymi, w 0- becnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytwa¬ rzania anionu nitroalkanowego. Odpowiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych na przyklad III-rzed.bu- tanolan potasowy, amidki, na przyklad amidek li¬ towy lub wodorki, na przyklad wodorek sodowy.

Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub eter, taki jak czte- rowodorofuran, w temperaturze nizszej lub wyz¬ szej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do +150°C, korzystnie w temperaturze bliskiej' pokojowej.

Nowe zwiazki o wzorach 4 i 5 bedace waznymi produktami posrednimi w syntezie zwiazków o wzorze 1, takze wykazuja aktywnosc farmakolo¬ giczna jako substancje obnizajace czynnosc osrod¬ kowego ukladu nerwowego.

Zwiazki o wzorze 4 mozna nastepnie wodoro- wac katalitycznie, na przyklad za pomoca wodo¬ ru w obecnosci niklu Raney'a lub za pomoca in-106 563 nych reduktorów, takich jak wodorek litowoglino- wy /pod warunkiem, ze A nie oznacza N-tlenku/.

Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym A o- znacza grupe —C/Re/=N, Rf, grupa Z i Rf posia¬ daja znaczenie podane dla wzoru 2, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla redukcji prowadzonej za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a sa alkohole, na przyklad etanol, etery, na przyklad czterowodorofuran, eter etylowy i tym podobne, rozpuszczalniki weglowodorowe, na przyklad toluen oraz dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej lub niz¬ szej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do + 150°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnie¬ niem atmosferycznym lub wyzszym.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w procesie redukcji prowadzonym za pomoca re¬ duktora takiego, jak wodorek litowo-glinowy sa etery, na przyklad czterowodorofuran, dioksan, eter etylowy lub mieszanina eterów i rozpuszczal¬ ników weglowodorowych, na przyklad czterowo¬ dorofuran i benzen. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze od nizszej niz pokojowa do temperatu¬ ry wrzenia, to znaczy korzystnie w zakresie —50°C do +60QC.

Zwiazki o wzorze 5 mozna nastepnie acylowac za pomoca takich czynników acylujacych, jak ha¬ logenki kwasowe lub bezwodniki kwasowe, to zna¬ czy zwiazki o wzorze /RiCO/fO, w którym Rx po^ siada znaczenie podane dla wzoru 1, na przyklad bezwodnik octowy i chlorek acetylu. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym A, R* R* i grupa Z posiadaja znaczenie podane dla wzoru 5, Rj po¬ siada znaczenie podane dla wzoru 1, a Y oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CORj.

W wyniku acylowania zwiazku o wzorze 5 do zwiazku o wzorze 6 uzyskuje sie mieszanine, w której w przewazajacej ilosci wystepuje produkt monoacylowany, to znaczy taki, w którego cza¬ steczce grupa aminowa —NH2 /pozycja 2 zwiazku o wzorze 5/ ulegla przeksztalceniu w grupe o wzo¬ rze —NHCORj, lecz takze w mieszaninie z pro¬ duktem dwuacylowanym, w którego czasteczce za¬ cytowano zarówno grupe o wzorze —NH2 /pozycja 2 zwiazku o wzorze 5/, jak i atom azotu w polo¬ zeniu 1. Wydajnosc dwuacylowanego produktu zwieksza sie, jesli reakcje prowadzi sie w bardziej surowych warunkach, to znaczy stosujac nadmiar czynnika acylujacego oraz przedluzenie czasu re¬ akcji.

Acylowanie korzystnie prowadzi sie przy uzy¬ ciu wodnego lub niewodnego rozpuszczalnika, na przyklad wody, chlorku metylenu, benzenu, chlo¬ roformu i tym podobnych, korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwasy, takiego jak organicz¬ na lub nieorganiczna zasada, na przyklad trójety- loamina, pirydyna lub weglan metalu alkaliczne¬ go. Zwiazki o wzorze 6 mozna nastepnie cyklizo- wac uzyskujac zwiazki o wzorze 7.

Cyklizacje prowadzi sie za pomoca czynników odwadniajacych, takich jak pieciotlenek fosforu, kwas polifosforowy lub inne odpowiednie katali¬ zatory kwasowe, to znaczy kwasy organiczne lub nieorganiczne, na przyklad stezony kwas siarko¬ wy. Stosowanie rozpuszczalnika nie jest konieczne, lecz mozna stosowac takie rozpuszczalniki, jak aromatyczne weglowodory, na przyklad toluen lub ksylen. Reakcje prowadzi sie w temperaturze oko- lo 100—200°C.

Zwiazki o wzorze 5 mozna takze poddawac re¬ akcji z takim czynnikiem acylujacym, jak orto- ester, na przyklad ortooctan trójetylu, ortoamid, na przyklad dwumetyloacetal N^N-dwumetylofor- mamidu lub zwiazek o wzorze 18, korzystnie w obecnosci katalizatora kwasowego, na przygklad kwasu organicznego lub nieorganicznego, na przy¬ klad kwasu p-toluenosulfonowego, fosforowego i tym podobnych, w temperaturze pokojowej lub wyzszej, to znaczy w zakresie 25—150°C. W ta¬ kich warunkach cyklizacja z wytworzeniem zwia¬ zku o wzorze 7 zachodzi samorzutnie. Innymi uzy¬ tecznymi czynnikami acylujacymi sa estry na przyklad octan metylu, amidyny, na przyklad ace- toamidyna, nitryle, na przyklad acetonitryl, oraz estry imidków, na przyklad zwiazek o wzorze 19.

Nowe zwiazki o wzorze 7 takze wykazuja aktyw¬ nosc jako substancje obnizajace czynnosc osrod¬ kowego ukladu nerwowego* X5 Opisany powyzej proces mozna prowadzic, jesli jest to pozadane, wychodzac z posrednich produk¬ tów o wzorach 4 i 5 do zwiazków o wzorze 1 bez koniecznosci wyodrebniania któregokolwiek pro¬ duktu posredniego przed wprowadzeniem go do m nastepnego etapu procesu.

Zwiazki o wzorach 4, 5, 6 i 7 moga wystepo¬ wac w postaci izomerów optycznych i geometrycz¬ nych.

Zwiazki o wzorze 5 mozna tez otrzymywac dro- ga redukcji zwiazków o wzorze 10, w którym A oznacza grupe —C/Rf/^N, a Rt, grupa Z i R8 ma¬ ja znaczenie podane dla wzoru 2.

Redukcje zwiazków o wzorze 10 prowadzi sie za pomoca znanego reduktora, takiego jak wodór 49 w obecnosci niklu Raney'a lub innego reduktora, takiego jak wodorek litowo-glinowy. Rozpuszczal¬ nikami odpowiednimi dla przeprowadzenia uwo¬ dorniania przy uzyciu niklu Raney'a sa -alkohole, na przyklad etanol, etery, na przyklad czteTOwo- 45 dorofuran, rozpuszczalniki weglowodorowe, na przyklad toluen, oraz dwumetyloformamid. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej lub nizszej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do +150°C, oraz pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym.

Rozpuszczalnikami odpowiednimi dla prowadze¬ nia redukcji przy uzyciu wodorku litowo-glinowe- go sa etery, takie jak dioksan, eter etylowy oraz czterowodorofuran. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze nizszej od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia, korzystnie w zakresie —50°C do +60°C.

Mozna tez prowadzic lagodna hydrolize kwasna zwiazku o wzorze 10 z wytworzeniem zwiazku o ^ wzorze 11, w którym A, Rf i grupa Z maja zna¬ czenie podane dla wzoru 10.

Lagodna hydrolize kwasna prowadzi sie za po¬ moca rozcienczonego kwasu mineralnego, na przy¬ klad wodnego roztworu kwasu siarkowego w wod- f8 nym roztworze alkoholu. Reakcje prowadzi sie w 501061 7 temperaturze pokojowej lub wyzszej, to znaczy w zakresie okolo 25—60°C. Zwiazki o wzorze 11 moz¬ na nastepnie redukowac, otrzymujac nowe pro¬ dukty posrednie o wzorze 5.

Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac droga re- 5 akcji zwiazków o wzorze 12, w którym A, grupa Z oraz Rj maja znaczenie podane dla wzoru 2, z chlorkiem dwumorfolinofosfinowym. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym A, grupa Z i Rj maja znaczenie podane dla wzoru 12. Nastep- 10 nie w zwiazku o wzorze 13 grupe iminofosforano- wa zastepuje sie grupa nitroalkanowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 4.

Reakcje prowadzi sie przy uzyciu nitroalkanu, to znaczy nitrometanu, nitroetanu i tym podob- 15 nych, w obecnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytworzenia anionu nitroalkanowego. Odpo¬ wiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, wodorki, ami¬ dy i wodorotlenki. Reakcje korzystnie prowadzi 20 sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwu- metyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub eter, w temperaturze nizszej lub wyzszej niz pokojo¬ wa, to znaczy w zakresie —50°C do +150PC.

Zwiazki posrednie o wzorze 4, w którym R2 25 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupe N-tlen- kowa, mozna tez otrzymywac przez reakcje po¬ wiekszania pierscienia zwiazków o wzorach 8 i 9, w których A oznacza grupe —C/R6/=N-*0, a R6, grupa Z i R8 maja znaczenie podane dla wzo- 30 ru 2.

W celu powiekszenia pierscienia przeprowadza sie reakcje zwiazków o wzorach 8 i 9 z nitrome- tanem w obecnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytworzenia anionu nitrometanowego. Odpo- 35 wiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad III-rzed.butanolan potasowy, amidki, na przyklad amidek litowy lub wodorki, na przyklad wodorek sodowy. Reakcje mozna korzystnie prowadzic w 40 obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter, na przyklad czterowodorofuran, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy i tym podobne, w za¬ kresie temperatury okolo -20°C do +25°C.

Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie 45 dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako srodki o dzialaniu rozluzniajacym miesnie, uspokajajacym i przeciwdrgawkowym.

Sa one szczególnie uzyteczne przy stosowaniu do¬ zylnym lub domiesniowym, poniewaz ich sole ad- 50 dycyjne wykazuja rozpuszczalnosc w wodnych roz¬ tworach. Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami mozna przygotowywac w postaci preparatów farmaceutycznych zawieraja¬ cych od okolo 0,1 do okolo 40 miligramów, najko- 55 rzystniej 1—40 mg substancji czynnej w zaleznos¬ ci od rodzaju schorzenia oraz wymagan indywi¬ dualnych. Nowe zwiazki o wzorach 1, 1A i ID o- raz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna podawac wewnetrznie, na przyklad pozajelitowo 60 lub dojelrtowo w postaci zwykle stosowanych pre¬ paratów farmaceutycznych. Na przyklad zwiazki te mozna stosowac* wraz ze zwykle uzywanymi cieklymi lub stalymi nosnikami, takimi jak woda, zelatyna, skrobia, stearynian magnezowy! talk, ^ 8 oleje roslinne i tym podobnymi nosnikami stoso¬ wanymi do wytwarzania tabletek, eliksirów, kap¬ sulek, roztworów, emulsji i tym podobnych po¬ staci leków stosowanych w farmaceutycznej prak¬ tyce.

Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne imidazofl^-aMMJdiazepiny o wzorze 1 znacznie przewyzszaja pod wzgledem korzystnych wlasci¬ wosci farmaceutycznych znane zwiazki o zblizo¬ nej budowie i podobnym kierunku dzialania. Wy¬ niki odpowiednich badan porównawczych przed¬ stawione sa w tablicach 1 i 2. Szczególnie warta podkreslenia jest doskonala rozpuszczalnosc no¬ wych zwiazków w wodzie, tak np. nowe zwiazki sa 200—20 000 razy lepiej rozpuszczalne w wodzie niz Diazepam, co znacznie ulatwia ich stosowa¬ nie oraz resorpcje przez organizm.

Tablica 1 1 Zwiazek i i | dwuchlorowodorek 8-chloro-6-/2- fluorofenylo/-l-metyló-4H-imida- zo[l,5-aJIl,4]benzodiazepiny dwuchlorowodorek 8-chloro-l-mety- 1 lo-6-fenylo-4H-imidazo-i[l,5-a]i[l,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-metylo-4H-imidazq[l,5-a]{ 1,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-l,4-dwumetylo- -6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepiny Diazepam Rozpusz¬ czalnosc w wodzie przy RT 0,5 g/ml 1,0 g/ml 0,01 g/ml 0,04 g/ml 0,02 g/ml 0,00005 g/ml Wszystkie wartosci temperaturowe podaje sie w stopniach Celsjusza.

Przykladl. A/ Roztwór 200g /0,695m/ 7-chlo- ro- 1,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2H- 1,4-benzo- diazepinonu-2 w 2 litrach czterowodorofuranu i 250 ml benzenu nasyca sie metyloamina przy jedno¬ czesnym oziebianiu w kapieli z lodem. Do mie¬ szaniny w ciagu 15 minut dodaje sie z wkrapla- cza 190 g /l m/ czterochlorku tytanu w 250 ml benzenu. Po dodaniu calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Do oziebionej mieszaniny po¬ woli dodaje sie 600 nil wody. Substancje nieorga¬ niczne oddziela sie za pomoca saczenia i dobrze przemywa czterowodorofuranem. Warstwe wodna oddziela sie, zas warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Krystaliczna pozostalosc stanowi 205 g /98°/§/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-metyloamino-3H-l,4-106 563 Tablica 2 Zwiazek 1 8-chloro- l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo f [l,5-a]|[l,4]ibenzodiazepina 8-chloro-6-/2-iluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazoi[l,5-a)[l>4}benzodiazepina l-etylo-8-ehloro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imi- dazo[l,5-al[l,4]benzodiazepina dwuchlorowodorek 8-chloro-1,4-dwumety- lo-6-/2-iluorofenylo/-4H-imidazq[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepiny 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/l,3-dwumetylo- -4H-imidazo|[l,5-aJ[l,4]ibenzodiazepina 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo- ->[l,5-aj[l,4]benzodiazepina l-etylo-8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-3-me- tylo-4H-imidazq[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina D-winian/-/-8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2- -fluorofenylo/-4H-imidazo[l,5-a][l,4]iben- zodiazepiny -tlenek-8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-1- -metylo-4H-imidazoJl,5-aJ[l,4}benzodiaze- piny maleinian 6-/2-chlorofenylo/- l-metylo-8- -nitro-4H-imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepi- 1 ny 1 8-chloro-l,3-dwumet3do-6n/2-fluorofeny- | lo/-4H-rmidazq[l,5-a]([l,4]-benzodiazeipTna Diazepam | A ED50 /mg/kg p.o/ 2 ,4 2,1 2 1,5 3 — — 0,12 4,66 0,89 3,7 1,62 B Dawka /mg/kg p.o/ 3 12,5 12,5 2,5 50 2 C ED50 /mg/kg p.o/ 4 75 75 283 100 — 40 D EDM /mg/kg p.o/ 0,5 0,25 2,5 1 2,5 0,5 2,5 0,1 2,5 0,2 E LDM /mg/kg p.o/ 6 1 775 775 1000 1000 1000 1000 1000 — — — >300 1000 1 A = test antymetrazolowy B = test agresji G = test na pochylej plaszczyznie D = test na nieuspionym kocie E = toksycznosc -benzodiazepiny o temperaturze topnienia 204— —206°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie ponownie z mieszaniny -chlorku metylenu i eta¬ nolu i topnieje ona w temperaturze 204—206°C. 8,63 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach, w ciagu 15 minut, do roztworu ,15 g /0,1 m/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-mety- loamino-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowate¬ go kwasu octowego. Calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik, stosujac pod koniec destylacje azeo- tropowa z toluenem. Uzyskuje sie 29 g surowej 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N-nitrozometyloami- no/-3H-l,4-benzodiazepiny w postaci oleju o bar¬ wie zóltej.

Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i dodaje do mieszaniny 200 ml dwumetyloformamidu, 50 ml nitrometanu i 11,1 g /0,1 m/ III-rzed.butanolanu potasu, po czym 45 50 60 65 calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 15 minut.

Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej po czym zakwa¬ sza ja lodowatym kwasem octowym, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik.

Pozostalosc 'krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 9,2 g 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenyIo/-2- -nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny o temperatu¬ rze topnienia 170—172°C. Analityczna próbke po¬ nownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku me¬ tylenu i etanolu i topnieje ona w temperaturze 174^176°C.

Roztwór 16,5 g /0,05 m/ 7-chloro-l,3-dwuwod«- ro-5-/2-fluoTofenylo/-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzo- diazepiny w 500 ml czterowodorofuTanu i 250 ml metanolu poddaje sie wodorowaniu w obecnosci lyzeczek do herbaty niklu Ra^iey'a w ciagu 2,5 godziny pod cisnieniem atmosferycznym. Nastep¬ nie oddziela sie katalizator, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i uzyskuje 14 g surowej 2-aminomety-106 563 11 12 lo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny.

: B,/ Mieszanine 64 mg /0,2 milimola/ amidu kwa¬ su 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2H- -l,4-beznodiazepinakarboksylowego-2 i 15 mg /0,4 milimola/ wodorku litowoglinowego w 3 ml suche- . go czterowodoTofuranu ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 15 minut. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie nasyconego wodnego roz¬ tworu siarczanu sodowego. Analiza cienkowarstwo¬ wa uzyskanego roztworu wykazuje obecnosc sub- stratu jako glównego, bardziej ruchliwego skladni¬ ka i wolnej zasady 2-aminometylo-7-chloro-2,3- -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepi- ny jako skladnika ubocznego. Rcztwór nanosi sie dokladnie na pokryta zelem krzemionkowym plyt¬ ke preparatywna o wymiarach 20X20 cm2 i plyt¬ ke rozwija sie etanolem. Nizsza, zólta strefe usuwa sie i ekstrahuje dwukrotnie mieszanina metanolu i chlorku metylenu w stosunku 2:1. Po odparowa¬ niu przesaczonego ekstraktu uzyskuje sie czysty, bezbarwny olej. Olej ten dodaje sie do 1 ml eta¬ nolu, zadaje nadmiarem kwasu maleinowego /50 mg/, zaszczepia przez zadrapanie i pozostawia w ciagu nocy w zamrazalniku. Oddziela sie zólte krysztaly, przemywa eterem i suszy na powietrzu.

Na podstawie porównania widma w podczerwieni wykonanego w nujolu i temperatury topnienia wy¬ noszacej 185—186,5°C z próbka wzorcowa o tem¬ peraturze topnienia 188°C, stwierdzono, ze produkt stanowi dwumaleinian 2-aminometylo-7-chloro-2,3- -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-beznodiazepi- ny. Mieszana temperatura topnienia wynosi 184— —1S7°C.

C/ 12 g powyzszego zwiazku, rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu, po czym do uzyskanego roztworu dodaje sie 20 ml bezwodnika kwasu pro- pionowego. Do roztworu dodaje sie 300 ml 10°/o wodnego roztworu weglanu sodowego, po czym dwuwarstwowa mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 30 minut. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa ja roztworem we¬ glanu sodowego i suszy nad siarczanem sodowym.

Z roztworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i u- zyskuje 12 g surowej 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2- -fluorofenylo/-2-propionyiloaminometylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny.

Uzyskana substancje ogrzewa sie w 50 g kwasu polifosforowego w temperaturze 150—170°C w cia¬ gu 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie, rozpuszcza w wodzie i alkalizuje za po¬ moca stezonego roztworu amoniaku i lodu. Zasa- , dowy-roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, po czym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na 300 g zelu krzemion¬ kowego stosujac 20% roztwór metanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty zwiazek la¬ czy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 4,7 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-etylo-6-/2-fluorofenylo/- -3H-imidazo[l,5-a]|[l,4]benzodiazepiny o temperatu¬ rze topnienia 131—133°C.

Mieszanine 3,4 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-ety- lo-6-,/2-fluorofenylo/-4H-imidazq[l,5-a][l,4]-benzo- diazepiny, 400 ml toluenu i 30 g aktywowanego dwutlenku manganu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przy uzyciu na¬ sadki azeotropowej Deana-Stayka w ciagu 2 go- dzin. Dwutlenek manganu oddziela sie za pomoca saczenia przez warstwe celitu, po czym z przesa¬ czu oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 1,4 g 8-chloro-l- -etylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazoi[l,5-aI[l,4]ben- zodiazepiny o temperaturze topnienia 140—143°C.

Dla celów analitycznych próbke uzyskanego zwia¬ zku krystalizuje sie ponownie z eteru i uzyskuje substancje o temperaturze topnienia 143—145°C.

Przyklad II. 7 ml bezwodnika octowego do¬ tli daje sie do roztworu 6,16 g surowej 2-aminome- tylo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluoTofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny w 200 ml chlorku metylenu.

Nastepnie do calosci dodaje sie 200 ml nasycone¬ go wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowe- go i miesza w ciagu 20 minut. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, oddestylowuje z niej rozpuszczalnik i uzys¬ kuje 2-acetyloaminometylo-7-chloro-2,3-dwuwodo- 23 ro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepine w po¬ staci zywicy. Substancje te ogrzewa sie -z 40 g kwasu polifosforowego w temperaturze 150PC w ciagu 10 minut. Oziebiona mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje za pomoca a- moniaku z lodem i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje z niego roz¬ puszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na 180 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 20% roz¬ tworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje za- wierajace czysty zwiazek laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik uzyskujac 8-chloro-3a,4- -dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zQ[l,5-a][l,4]benzodiazepine w postaci zywicy. Mie¬ szanine uzyskanej substancji z 500 ml toluenu i 40 30 g dwutlenku manganu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie oddziela sie dwutlenek man¬ ganu droga saczenia przez warstwe celitu. Z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas pozo- 45 stalosc krystalizuje z eteru i uzyskuje 1,24 g /19,5°/o/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazo[l,5-a]|[l,4]-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 152—154°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i 50 heksanu. 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-me- tylo-4H-imidaza[l,5-a]i[l,4]benzodiazepine mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Zawiesine 17 g /0,05 m/ 4-tlenku 7-chloro-l,3- 55 -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2-nitrometyleno-2H- -1,4-benzodiazepiny w 200 ml czterowodorofuranu i 100 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci 17 g niklu Raney'a pod poczatkowym cisnieniem 8060 mm Hg w ciagu 24 godzin. Nastepnie katalizator so odsacza sie, z przesaczu oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, zas pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml propanolu-2 i ogrzewa na lazni parowej. Do uzy¬ skanego roztworu dodaje sie goracy roztwór 17 g kwasu maleinowego w 60 ml etanolu, po czym ca- 65 losc oziebia sie w kapieli lodowej. Uzyskuje sie106 563 13 dwumaleinian 2-aminometylo-7-chloro-2,3*dwuwo- doro-3-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w postaci krysztalów o barwie zóltej i temperaturze topnienia 196—198°C. 8,0 g /0,015 m/ dwumaleinidnu 2-aminometylo-7- -chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4- -benzodiazapiny rozpuszcza sie w mieszaninie chlor¬ ku metylenu1 i wodnego roztworu amoniaku. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny, do uzyskanego roztworu dodaje sie 10 ml bezwodnika octowego, &o czym calosc ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie nadmiar reagentów, zas pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie i oddestylowuje z niej rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc po zaszczepieniu krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru. Otrzy¬ muje sie l-acetylo-2-acetyloaminometylo-7-chloro- -2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodia- zepine. o temperaturze topnienia 213—215°C. Sub¬ stancje do zaszczepienia uzyskuje sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym /ilosc 40- -krotna/ przy uzyciu 10^/t /objetosciowo-objetoscio- wych/ roztworu etanolu w chlorku metylenu. Ana¬ lityczna próbke substancji ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzysku¬ jac produkt o temperaturze topnienia 215—217°C.

Mieszanine 0,5 g 1-acetyto^-acetyloaminomety- lo-7-chloro-2,3*dwuwodoro-'5-/2-fluorofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny i 10 g kwasu pólifosforowego ogrzewa sie w temperaturze 150—170°G w ciagu minut, po czym mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozpuszcza w mieszaninie wody z lodem i uzyskany roztwór alkalizuje sie za pomoca roz¬ tworu amoniaku. Wytracona wolna zasade pro¬ duktu ekstrahuje sie za pomoca chlorku metyle¬ nu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje z niego roz¬ puszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na g zelu krzemionkowego przy uzyciu 201/©. roz¬ tworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje za¬ wierajace czysty produkt laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizu¬ je sie z eteru i otrzymuje 8-chloro-3a,4-dwuwodo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-3H-imidazo-i[l,5-a] [l,4]-benzodiazepine o temperaturze topnienia 142— —144°C.

Przyklad III. Sposobem opisanym w pierw¬ szej czesci przykladu I przeprowadza sie reakcje 152,5 g /0,5 m/ 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3-dwu- wodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w roztworze nasyconym metaloamina ze 133 g /0,7 m/ cztero¬ chlorku tytanu w 2 litrach czterowodorofuranu i 400 ml benzenu. Uzyskuje sie 145,3 g fllJPhf 7- -chloro-5-/2-chlorofenylo/-2^metyloamino-3H-1,4- -benzodiazepiny o temperaturze topnienia 216— —219°C. Analityczna próbke zwiazku ponownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu i topnieje ona w temperaturze 217—219°C. g /0,145 m/ azotynu sodowego dodaje sie w porcjach w ciagu 45 minut do roztworu 22,4 g 14 /0,07 m/ 7-chloro-5-/2-chloroferiylo/-2-metyloami- no-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu, mieszanie konty¬ nuuje sie w atmosferze azotu w czasie 20 minut. j5 Do calosci dodaje sie mieszanie wody z lodem.

Produkt. Wytraca sie, po czym oddziela sie osad i rozpuszcza go w toluenie. Uzyskany roztwór przemywa sie nasyconym roztworerri kwasnego weglanu /sodowego, suszy i oddestylowuje z nie- go rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem.

Uzyskuje sie lepki olej ó barwie zóltej, który zgodnie z wynikami badania za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej sklada sie glównie z pozadanej nitrozoamidyny. Otrzymana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyleformamidu i dodaje do mieszaniny 30 ml nitrometanu, 100 ml dwumetyloformamidu i 10 g Ill-rzed-butanolanu potasu. Calosc powoli ogrzewa sie do teniperatu- ry 85°C mieszajac w atmosferze azotii. Po uply- wie 5 minut mieszanine reakcyjna oziebia sie i zakwasza za pomoca 10 ml lodowatego kwasu ^ octowego. Produkt krystalizuje sie za pomoca stopniowego dodawania wody i zaszczepiania /próbke do zaszczepiania przygotowuje sie za po- moca chromatografowania na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu 10^/t. roztworu octanu etylu w . chlorku metylenu/. Krystaliczna substancje oddzie¬ la sie, przemywa woda i ponownie krystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu. Uzysku- je sie 8 g /33*/ti/ 7-chlon>-5-/2*chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzdaiazepiny o temperaturze topnienia 1Z2-^1B5°C.

Wodorowanie 7 g 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-2H-l,4^benzodiazepiny « prowadzi sie w 300 ml ezterowodorofuranu i 150 ml metanolu w obecnosci 5 lyzeczek do herbaty niklu1 Raney'a w ciagu 1 godziny. Uzyskuje sie surowa 2-aminometylo-7-chloro-5-/2-chlorofenyló/- -2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodiazepine. Substancje *o te acetyluje sie zwykle stosowanym sposobem i uzyskuje 2-acetyloaminometylo*7-chloro-5-/a-chlo- rófenylo/-2,3-dwuwodoro-lM-l,4-benzodiazepine w postaci oleju. Otrzymany zwiazek ogrzewa sie z g kwasu pólifosforowego w temperaturze 140— 45 —150°C w ciagu 10 minut. Otrzymuje sie 3 g produktu w postaci zywicy o barwie zóltej, który chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowe¬ go przy uzyciu 20*/» roztworu metanolu w chlorku metylenu. , 50 Z frakcji zawierajacych czysty zwiazek otrzy¬ muje sie 1,3 g 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-3M- -dwuwodoro-l-metylo-4H-imidazofl,5-a)[l,4]-benzo- diazepiny w postaci zywky. Substancje te utle¬ nia sie za pomoca 10 g dwutlenku manganu w 55 200 ml toluenu. Calosc ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1,5 godziny, po czym oddziela dwutlenek manganu i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 0,3 g «• 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepin^ o temperaturze topnie¬ nia 140—}44°C. Analityczna próbke ponownie kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chlorek metylenu i hek¬ sanu i topnieje ona w temperaturze 142—144°C. ' • Przyklad IV. Roztwór 33 g /0,1 m/ 4-tlenku106 563 16 7-chloro-2-/N-nitrozometyloamino/-5-fenylo-3H-l,4- -benzodiazepiny w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie do mieszaniny 50 ml nitrometanu, 12,5g /0,11 m/ 111-rzed.butanolanu potasu i 100 ml dwu¬ metyloformamidu. Calosc miesza sie w strumie¬ niu azotu w czasie 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i produkt krystalizuje sie za pomoca stopniowego dodawa¬ nia 250 ml wody. Wytracona substancje o barwie zóltej oddziela sie, przemywa woda, metanolem i eterem, uzyskujac 23,5 g /71%/ 7-chloro-l,3-dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-2H-l,4-benzodia- zepiny o temperaturze topnienia 253—255°C /z roz¬ kladem/. Analityczna próbke ponownie krystali¬ zuje sie z chlorku metylenu i wykazuje ona iden¬ tyczna temperature topnienia. lyzeczek do herbaty niklu Raney'a dodaje sie do roztwocu 16,5 g /0,05 m/ 4-tlenku 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodiazepiny w 500 ml czterowodorofuranu ^ i 250 ml metanolu. Mieszanine wodoruje sie w czasie godzin pod cisnieniem atmosferycznym. Katali¬ zator usuwa sie za pomoca saczenia i z przesa¬ czu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w propanolu-2 i uzyskany roztwór ^ silnie zakwasza za pomoca etanolowego roztworu chlorowodoru. Dwuchlorowodorek produktu kry¬ stalizuje sie za pomoca oddestylowania czesci roz¬ puszczalnika. Uzyskuje sie 13,2 g /73%/ dwuchlo- rowodorku 2-aminometylo-7-chlaro-2,3-dwuwodoro- -5*fenylp-lH^l,4-'benzodiazepiny w postaci sub¬ stancji krystalicznej o barwie pomaranczowej i temperaturze topnienia 230—240°C ml bezwodnika octowego dodaje sie do roz¬ tworu 10 g wyzej wymienionego dwuchlorowo- dorku w 50 ml wody i 50 ml metanolu. Nastep¬ nie w ciagu 5 minut, mieszajac, dodaje sie 100 ml 14W» wodnego, roztworu weglanu sodowego.

Po dodaniu calosc miesza sie w czasie kolejnych minut, po czym ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie roztworem weglanu, sodowego; suszy nad siarczanem sodo¬ wym i^oddestylowuje rozpuszczalnik, stosujac pod koniec destylacje azeotropowa z toluenem. Otrzy¬ muje sie 10 g 2-acetyloaminometylo-7-chloro-2,3- ^dwuwodoro-5-fenylo-lH-1^4-benzodiazepine w po¬ staci zywicy p barwie zóltej.

Substancje uzyskana sposobem wyzej opisanym ogrzewa sie w 50 g kwasu polifosforowego w tem¬ peraturze 135—140°C w ciagu 10 minut. Miesza¬ nina reakcyjna poczatkowo wykazuje barwe po¬ maranczowa, która nastepnie zmienia sie w jasno- zólta. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna roz¬ puszcza sie w wodzie, alkalizuje za pomoca stezo¬ nego roztworu amoniaku zmieszanego z lodem, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt su¬ szy sie i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik.

Uzyskana zywice o barwie zóltej rozpuszcza sie w propanolu-2 i do roztworu dodaje etanolowy roztwór chlorowodoru; otrzymujac' 5,5 g /51,5%/ krystalicznego bezbarwnego dwuchlorowodorku produktu o temperaturze topnienia 240—245°C.

; Uzyskany dwuchlorowodorek dzieli sie pomie¬ dzy mieszanine chlorku metylenu i wodnego roz¬ tworu amoniaku. Warstwe organiczna suszy sie i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac 2,5 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-metylo-6-fenylo-3H-imi- dazo-(l,5-aJ[l,4]-benzodiazepmy w postaci bezbarw- s nej substancji o temperaturze topnienia 116— —118°C.

Mieszanine 3,1 g /0,01 m/ 8-chloro-3a,4-dwuwo- doro-l-metylo-6-fenylo-3H-imidazo(l,5a]i[l,4]benzo- diazepiny, 20 g aktywnego dwutlenku manganu i 150 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny.

Nastepnie dwutlenek manganu oddziela sie dro¬ ga saczenia przez warstwe celitu i dobrze prze¬ mywa chlorkiem metylenu. Z przesaczu oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc krysta¬ lizuje z eteru uzyskujac 1,5 g /50f/oi/ 8-chloro-l-me- tylo-6-fenylo-4H-imidazo(l,5-aJ[l,4]-benzodiazepiny w postaci bezbarwnej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 18*—188°C.

Przyklad V. 11,2 g /0,1 mf III-rzed.butano- lanu potasu, 50 ml nitroetanu i 200 ml dwumety- \ loformamidu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie roz¬ twór 29 g /0,088 m/ surowej 7-chlqr©-5-/2-fluQro- fenylo/-2-/N-nitrozometyloamino/~3H-1,4-benzodia- zepiny w 100 ml dwumetyloformamidu i calosc miesza w atmosferze azotu w czasie 6 godzin.

Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie za pomoca lodowatego kwasu octowego i rozciencza woda, po czym produkt ekstrahuje eterem. Ekstrakt prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem kwasne¬ go welganu sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i oddestylowuje; rozpuszczalnik. Po kry¬ stalizacji z eteru uzyskuje sie 8,1 g /26,5%/ 7-chlo- ro- l,3-dwuwodoro^5-/2-fluorofenylo/^/l-nitroety- leno/^H-l^benzodiazepiny w postaci zóltej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 136—142°C. lyzeczek do herbaty niklu Raney'a dodaje sie 40S do roztworu 17,3 g /0,05 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodo- ro-5-/2-fluorofenylo/-2-/l-nitroetyleno/-2H-l,4-ben- zodiazepiny w 750 ml czterowodorofuranu. Miesza¬ nine wodoruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie katalizator 4a droga saczenia przez warstwe celitu i dobrze przemywa metanolem. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, uzyskujac 14,1 g surowej 2-/1- -aminoetylo/-7-chioro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofe- nylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w postaci oleju o bar- 50 wie czerwonej.

Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie 14 ml bez¬ wodnika octowego, po czym 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodawego 55 i uzyskana dwufazowa mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i oddestylpwuje rozpuszczalnik. oo Pozostalosc ogrzewa sie z 40 g kwasu polifosforo- wego w temperaturze 160—170°C w czasie 10 mi¬ nut. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie woda^ alfcalizuje^za pomoca amoniaku i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemy- 65 wa sie woda, suszy i oddestylowuje rozpuszczal-106 563 17 18 nik. Uzyskana pozostalosc o barwie brazowej chro¬ matografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 20% /objetosciowo-objetosciowych/ roztwo¬ ru metanolu w chlorku metylenu. Frakcje, które zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa zawie- 5 raja produkt jednorodny, laczy sie i uzyskuje 5,1 g zywicy utlenianej nastepujacym sposobem.

Produkt uzyskany sposobem opisanym powy¬ zej, 20 g aktywowanego dwutlenku manganu i 300 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrze- 10 nia pod chlodnica zwrotna w czasie 3 godzin, sto¬ sujac jednoczesnie nasadke azeotropowa Deana- -Starka w celu usuwania wody. Nastepnie oddzie¬ la sie dwutlenek manganu za pomoca saczenia przez warstwe celitu i dobrze przemywa go chlor- 15 kiem metylenu. Z przesaczu oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i pozostalosc chromatografuje pod zwiekszonym cisnieniem na 150 g zelu krzemion¬ kowego H przy uzyciu 3% roztworu etanolu w chlorku metylenu. W pierwszej kolejnosci eluuje 20 sie wieksza czesc 8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluo- rofenylo/-4H-imidazo-|[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny.

Zwiazek ten przeprowadza sie w krystaliczny dwuchlorowodorek za pomoca etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Otrzymany w ilosci 1,5 g 25 dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 247— —250°C /z rozkladem/.

Uzyskany bardziej polarny zwiazek krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu, eteru i hek¬ sanu otrzymujac 0,3 g 8-chlpro-l,3-dwumetylo-6- 30 -/2-fluorofenylo/-4H-imidazd[l,5-a]|[l,4]-benzodiaze- piny o temperaturze topnienia 178—180°C.

Przyklad VI. Goracy roztwór 6,5 g /0,02 m/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-aJ[l,4]-.benzodiazepiny w 30 ml etanolu mie- 35 sza sie z goracym roztworem 2,6 g /0,022 mola/ kwasu maleinowego w 20 ml etanolu. Mieszanine rozciencza sie 150 ml eteru i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 3 minut. Po ochlodzeniu oddziela sie krysztaly, przemywa eterem i suszy pod zmniej- 40 szonym cisnieniem uzyskujac 8,2 g /93°/oi/ maleinia- nu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zoJ[l,5-a]![l,4]-benzodiazepiny o temperaturze top¬ nienia 148—151°C.

Przyklad VII. Mieszanine 17,4 g /0,05 m/ 45 4-tlenku 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -2-/l-nitrometyleno/-2H-l,4-benzodiazepiny, 500 ml czterowodorofuranu, 200 ml metanolu i 5 lyze¬ czek do herbaty niklu Raney'a uwodarnia sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 5 godzin. Ka- 50 talizator odsacza sie i przesacz odparowuje stosu¬ jac na koncu azeotropowe odparowanie z ksyle¬ nem. Uzyskuje sie 14,2 g surowej 2-amino-7-chlo- ro-5-/2-fluorofenylo/-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzo- diazepiny. 55 Substancje te rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po dodaniu 14 ml ortooctanu trójetylu i 2,8 g kwasu p-toluenosulfonowego. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, 60 a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek me¬ tylenu i lO^/oi wodny roztwór weglanu sodowego.

Faze organiczna suszy sie i odparowuje uzyskujac oleista 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/- -l-metylo-3H-imidazo[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepine. Su- 65 rowy produkt rozpuszcza sie w 500 ml ksylenu.

Po dodaniu 50 g aktywowanego dwutlenku manganu mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny oddzielajac wode w nasadce Dean-Starka. Substancje nieorganiczna odsacza sie, a przesacz odparowuje sie do uzyskania 10 g bra¬ zowego oleju.

Do tej pozostalosci dodaje sie cieply roztwór 4,65 g /0,04 m/ kwasu maleinowego w 50 ml eta¬ nolu. Po rozpuszczeniu krystalizuje sie produkt dodatkiem eteru. Produkt oddziela sie i przemywa eterem uzyskujac 5,3 g maleinianu 8-chloro-6-/2- -fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-tl,5-aj[ l,4]-ben- zodiazepiny o temperaturze topnienia 112—115°C.

Ogrzewajac pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 90—100°C przeksztalca sie produkt w postaci o wyzszej temperaturze topnienia 148— —151°C.

Przyklad VIII. Roztwór 0j32 g /l mmol/ 8- -chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-i,midazo- -[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny w 5 ml etanolu pod¬ daje sie dzialaniu nadmiarem etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Sól wykrystalizowuje po do¬ daniu propanolu-2 i eteru. Bezbarwne krysztaly oddziela sie, przemywa eterem i suszy uzyskujac 0,37 g 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo-[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepiny w postaci dwuchlo- rowodorku o temperaturze topnienia 290—295°C.

Przyklad IX. Roztwór 0,325 g /l mmol/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-Tmidazo- -[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepiny w 3 ml etanolu miesza sie z zawiesina 0,4 g /l mmol/ dwuchlorowodorku tego zwiazku w 5 ml etanolu. Po przesaczeniu roz¬ twór poddaje sie dzialaniu eteru i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 5 minut do krystalizacji.

Krysztaly oddziela sie, przemywa eterem i suszy uzyskujac 0,5 g chlorowodorku 8-chloro-6-/2-fluo- rofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodia- zepiny o temperaturze topnienia 295—297°C.

P.rzyklad X. Roztwór 23,6 g /0,10 m/ 1,3- -dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 1 litrze czterowodorofuranu /zawierajacy okolo 20 moli jednometyloaminy/ ochladza sie na lazni lo¬ dowej. Do mieszaniny tej dodaje sie 14 ml /d=l, 73, 0,125 m/ czterochlorku tytanu w 200 ml ben¬ zenu.

Mieszanine te miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 dni. Kompleks, tytanowy rozklada sie 20 ml wody. Sole nieorganiczne wytraca sie i odsacza. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie po¬ miedzy chlorek metylenu i wode. Odsacza sie bezbarwny, bezpostaciowy osad o temperaturze top¬ nienia 227—229°C. Dodatkowa próbke bezbarw¬ nego osadu o temperaturze topnienia 226—228°C uzyskuje sie z lugów macierzystych po wysusze¬ niu ich nad bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ parowaniu dó sucha i krystalizacji z octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie lacznie 22,5 g /90°/o/ produktu.

Próbke analityczna otrzymuje sie na drodze re¬ krystalizacji z dwumetyloformamidu uzyskujac bezbarwne pryzmatyczne krysztaly o temperaturze topnienia 227—229°C.

Do ochlodzonego do temperatury 10°C roztworu ,0 g /0,04 mola/ 2-mety}oamino^5-fenylo-3H-l,4-\ 106! 19 -benzodiazepiny w 100 ml pirydyny dodaje sie, mieszajac 100 ml nasyconego roztworu chlorku nitrozylu w bezwodniku octowym. Roztwór mie- . sza sie w ciagu 3,5 godziny ogrzewajac w tym czasie roztwór do temperatury otoczenia. Roztwór 5 wlewa sie do 300 ml wody z lodem i roztwór' wod¬ ny ekstrahuje sie pieciokrotnie po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemy¬ wa sie solanka, suszy nad CaS04 i rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 10 na pól zestalony ciemny osad. Po chromatografii na 500 g zclu krzemionkowego /elucja chlorofor¬ mem/ uzyskuje &e 10,9 g ,/98%/ 2-/N-nitrozomety- loamino/-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny o tempera¬ turze topnienia 192—199°C /z rozkladem/. Sub- 15 stancje te^stosuje sie w'nastepnym etapie: Zasade nitrometanu wytwarza sie poddajac re¬ akcji 50 ml nitrometanu w 200 ml dwumetylo- forniamidu z 5,7 g /0,05 mola/ Ill-rzed.butanolanu potasu. Otrzymana zólta zawiesine poddaje sie, 2o mieszajac, dzialaniu 10,9 g surowej 2-/N-nitrozo- metyloamino/-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny w 100 ml dwumetyloformamidu. Uzyskana ciemna mie¬ szanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 25^0, w ciagu 1 godziny w temperaturze 25 85°C, ochladza do temperatury 25°C i wlewa do 1 litra wody. Po zakwaszeniu kwasem octowym, roztwór wodny ekstrahuje sie czterema porcjami po 250 ml chlorku metylenu i polaczone ekstrak¬ ty organiczne przemywa sie woda i solanka, su- 30 szy nad CaS04 i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac ciemny olej, który oczyszcza sie chromatograficznie na 1 kg zelu krzemionkowego /elucja chloroformem/ uzyskujac 9,1 g /81%/ suro¬ wej l,3-dwuwodoro-2-nitrometyleno^5-fenylo-2H- 35 *l,4-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 131—142°C.

Próbke analityczna o temperaturze topnienia 1^1—142°C uzyskuje sie na drodze rekrystalizacji zetanolu. 40 Mieszanine 8,4 g /0,03 m/ l,3-dwuwodoro-2-nitro- metyleno-5-fenylo-2H-l,4Hbenzodiazepiny, 75 ml czterowodorofuranu, 75 ml metanolu i 2 pelne ly¬ zeczki do herbaty niklu Raney'a uwodarnia sie ped cisnieniem atmosferycznym w ciagu 6 godzin. 45 'katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje sie uzyskujac 5,9 g surowej 2-aminometylo-2,3-dwuwo- doro-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepiny. * Substancje te rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i zadaje mieszajac, w ciagu 15 minut 50 6 ml bezwodnika octowego i 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego. War¬ stwe chlorku metylenu oddziela sie, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc ogrzewa sie z dodatkiem kwa- w su polifosforowego w temperaturze 130—150°C w ciagu 15 minut. Ochlodzona mieszanine rozdziela sie pomiedzy wode i eter. Faze wodna alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem metylenu.

Ekstrakty suszy sie i odparowuje. Pozostalosc |f chromatografuje sie na 70 g zelu krzemionkowego stosujac 20% /objetosc^na objetosc/ etanol w chlor¬ ku metylenu i uzyskujac 2,6 g /31,5%|/ 3a,4-dwu- wodoro-l-metylo-e-fenylo-SH-imidazo^l.S-aHM]- -benzodiazepiny w postaci jasnozóltej zywicy. m Substancje te ogrzewa sie w 50 ml toluenu z 7 g aktywowanego dwutlenku manganu w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Substancje nieorganiczna odsacza sie i przesacz odparowuje.

Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na 30 g zelu krzemionkowego stosu¬ jac jako eluent mieszanine 10%. etanolu w chlor¬ ku metylenu. Zebrane czyste frakcje laczy sie ra¬ zem, po czym odparowuje. Pozostalosc po odparo¬ waniu 'krystalizuje sie, uzyskujac 0,7 g /29%/ 1-me- tylo-6-fenylo-4H-imidazo[l,5-aJ[l,4]^benzodiazepiny.

Przyklad XI. Do roztworu 6 g /0,02 m/ 7- -chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo- -2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 100 ml suchego czte¬ rowodorofuranu dodaje sie 1,05 g /0,25 m/ 57°/t> zawiesiny wodorku* sodu w oleju mineralnym.

Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny w atmosferze argonu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej mieszanine pod¬ daje sie dzialaniu 7,4 g /0,03m/ chlorku dwumor- folinofosfinowego i kontynuuje sie mieszanie w atmosferze argonu w temperaturze pofkojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine saczy sie i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac gumo¬ wata pozostalosc. Mieszajac produkt ze 100 ml bez¬ wodnego eteru uzyskuje sie krysztaly, które od¬ sacza sie, przemywa niewielka iloscia eteru i su¬ szy. Uzyskuje sie 8,5 g ,/$2%/ 7-chloro-2-dwu-/mor- folino/-fosfinylooksy-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo- -3H-l,4-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 90—95°C.

Do roztworu 2,4 g /0,04 m/ nitrometanu w 50 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie, mie¬ szajac, w temperaturze pokojowej 1 g /0,024 m/ 57% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu.

Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodaje sie jednorazowo ,2 g /0,01 m/ 7-chloro-2-dwu-/moi;folino/-fosfiny- loksy-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo-3H-l,4-benzodia- zepiny i miesza sie w dalszym ciagu w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 24 godzin. Ciemna mie¬ szanine wlewa sie do mieszaniny lodu i lodowate¬ go kwasu octowego uzyskujac przy mieszaniu zól¬ ty osad. Mieszanie kontynuuje sie do chwili sto¬ pienia sie lodu. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da i suszy na powietrzu uzyskujac 2,9 g /84%/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-mety- lo-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny o tempe¬ raturze topnienia 215°C ,/z rozkladem/. Po rekry¬ stalizacji próbki z mieszaniny 1:1 metanolu i chlor¬ ku metylenu uzyskuje sie zólte igly o temperatu¬ rze topnienia 219—221°C /z rozkladem/.

Roztwór 5,2 g /0,015 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodo^o- -5-/2-fluo^ofenylo/-3-metylo-2-nit^ometyleno-2H-l,4- -benzodiazepiny w 450 ml mieszaniny 2:1 cztero¬ wodorofuranu i metanolu uwodornia sie w ciagu 3 godzin w aparacie Parra na niklu Raney'a /3 pelne lyzeczki do herbaty/ stosujac wyjsciowe cis¬ nienie 1,26 atmosfery. Mieszanine odsacza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kujac 4,6 g /96%/ surowej 2-aminometylo-7-chlo- ro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo-lH- -1,4-benzodiazepiny w postaci zóltego oleju.

Surowa pochodna aminometylowa miesza sie z21 106 563 22 ml octanu trójetylowego i 0,5 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu. Po ogrzaniu w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin, roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej, dodaje mieszanine lodu i stezo¬ nego wodorotlenku amonu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 4,5 g /92*/o/ surowej 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l,4-dwu- metylo-6-/2-fluorofenylo/-3H-imidazq[l,5-a])[l,4]-ben- zodiazepiny w postaci gumy.

Surowa dwuwodoroimidazobenzodiazepine mie¬ sza sie z 20 g aktywowanego dwutlenku manganu i 200 ml toluenu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Mieszanine przesacza sie i przemywa dwutlenek manganu chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu i przemy- wek pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 3,6 g brunatnego gumowatego produktu. Mieszajac te gume z etanolowym roztworem chlorowodorku w ciagu kilku minut otrzymuje sie dwuchlorowo- dorek 8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/- -4H-imidazo[l,5-a}[l,4]-benzodiazepiny w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 247— —250°C.

Przyklad XII. Mieszanine 100 g /0,8 m/ dwu- metyloacetalu chloroacetaldehydu i 100 ml 1,5 n kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 15 minut, a nastepnie ochladza i do¬ daje do roztworu 130 g /0,5 m/ 2-amino-2'-fluoro- -5-nitrobenzofenonu i 46 g /0,28 m/ siarczanu hy¬ droksyloaminy w 1 litrze etanolu. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine ochladza sie i produkt odsacza sie. Po rekrystalizacji z mie¬ szaniny chloroformu i metanolu uzyskuje sie czy¬ sty 3-tlenek 2-chlorometylo*-4-/2-fluorofenylo/-6-ni- tro-l,2-dwuwodorochimazoliny w postaci zóltych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 220^224°C.

Do roztworu 142 g /0,423 m/ 3-tlenku 2-chloro- metylo-4-/2-fluorofenylo:/-6-nitro-l,2-dwuwodorochi- nazoliny w 2,3 litra dwuchlorometanu dodaje sie 400 g dwutlenku manganu i miesza w ciagu 18 godzin. Po odsaczeniu dwutlenek manganu prze¬ mywa sie 600 ml czterowodorofuranu i 800 ml dwuchlorometanu. Polaczone przesacze zateza sie do 400 ml i dodaje sie 1 litr eteru. Mieszanine ochladza sie i saczy uzyskujac 115 g /82P/oi/ 3-tlen¬ ku 2-chlorometylo-4-/2-fluorofenylo/-6-nitrochina- zdliny. Próbke rekrystalizuje sie z mieszaniny dwu¬ chlorometanu i metanolu uzyskujac czysty pro¬ dukt w postaci bladozóltych pryzmatycznych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 127—130°C.

Do mieszaniny 500 ml sulfotlenku dwumetylowe- go.i 75 ml /1,4 m/ nitrometanu dodaje sie w atmo¬ sferze azotu, mieszajac 15,6 g /0,678 m/ amidku litu. Po uplywie 30 minut roztwór ochladza sie do temperatury 5°C i dodaje powoli roztwór 104 g /0,31 m/ 3-tlen'ku 3-chlorometylo-4-/2-fluorofeny- lo/-6-nitrochinazoliny utrzymujac temperature po¬ nizej 8°C. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 68 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wle¬ wa sie do mieszaniny 2,5 litra wody z lodem i ml kwasu octowego, po czym roztwór prze¬ sacza sie. Gumowaty osad rozpuszcza sie w 1 litrze dwuchlorometanu i roztwór przemywa sie roz- I cienczonym amoniakiem, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu uzyskujac 20 g /18°/o/ 4-tlenku l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -7-nitro-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny. !0 Przesacz odparowuje sie, rozpuszcza w dwuchlo- rometanie i saczy przez spiekany saczek szklany zawierajacy 200 g fluorisilu. Fluorisil eluuje sie 600 ml dwuchlorometanu, 600 ml eteru i 1,2 litra octanu etylu. Frakcje eterowa i octanowa laczy sie i zateza uzyskujac dodatkowa porcje 20 g /18°/oi/ produktu. Próbke rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny czterowodorofuranu i heksanu uzyskujac czysty produkt w postaci zóltych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnienia 216—220°C.

Do zawiesiny 25 g /0,0698 m/ 4-tlenku 1,3-dwu- wodoro-5-/2-fluorofenylo/^7-nitro-2-nitrometyleno- -2H-l,4-benzodiazepiny w 1,3 litra absolutnego eta¬ nolu dodaje 10 lyzeczek do herbaty niklu Raney'a i uwadarnia pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej w ciagu 9 godzin. Miesza¬ nine przesacza sie przez celit i przesacz odparo¬ wuje sie do sucha. Próbke oleju krystalizuje sie z czterowodorofuranu uzyskujac posrednia 7-amino- -2-aminometylo-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -2HM,4-benzodiazepine w postaci zóltych pryzma¬ tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 185—192°C.

Uzyskany w wyniku redukcji olej, bez dalszego oczyszczania, ogrzewa sie w temperaturze wrze- nia w ciagu 2 godzin w roztworze 300 ml absolut¬ nego' etanolu zawierajacego 4,5 ml /0,0257 -m/ eta- nolowego roztworu chlorowodoru i 50 g /0,309 m/ ortooctanu trójetylowego. Mieszanine odparowuje sie nastepnie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza 40 sie w 150 ml dwuchlorometanu. Roztwór przemy¬ wa sie 100 ml rozcienczonego amoniaku, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha.

Pozostalosc w postaci oleju stanowiaca suro- 45 wa 8-acetyloamino-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-3H-imidazotl,5-a][l,4]-benzodiazepme, rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i dodaje sie 100 g aktywowanego dwutlenku manganu. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze wrzenia w 50 ciagu 9 godzin stosujac nasadke Dean-Starka. Do¬ daje sie jeszcze 25 g aktywowanego dwutlenku manganu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia, po czym odsacza sie dwutlenek manganu i przemywa 500 ml czterowodorofuranu. 55 Przesacze laczy sie i odparowuje do sucha, otrzy¬ mujac 8-acetyloamino-67/2-fluorofenylo/-l-rnetylo- -4-H-imidazo-![l,5-a)[l>4}4)enzodiazepine.

Przyklad XIII. Mieszanine 17 g /0,05 m/ racemicznej 8-chloro-1,4-dwumetylo-6-/2-fluorofe- 00 nylo/-4H-imidaza[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny prze¬ ksztalconej z dwuchlorowodorku w wolna zasade na drodze podzialu miedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku, 18,8 g /0,05 m/ wodzia-- nu kwasu 0,0'-dwubenzoilo-d-winowego i 170 ml C5 etanolu ogrzewa sie do chwili zakonczenia roz-\ 23 puszczania. W celu krystalizacji roztwór pozosta¬ wia sie w ciagu nocy. Wydzielone krysztaly od¬ dziela sie, przemywa etanolem i eterem uzyskujac 8,4 g /47f/o/ O,0'-dwubenzoilo-d-winianu o tempera¬ turze tapnienia 140—142°C. Po rekrystalizacji z etanolu i eteTu otrzymuje sie^ produkt o tempera¬ turze topnienia 141—J42°C i (a]DM=-43,39° /C= = IV* w metanolu/.

Roztwór 1,6 g /0,0106 m/ kwasu 1-winowego w 11 ml etanolu dodaje sie do roztworu 3,5 g lewo- skretnej zasady, uwolnionej powyzej od 0,0'-dwu^ benzoilo-d-winianu, w 11 ml etanolu. Otrzymane krysztaly zbiera sie i przemywa etanolem i ete¬ rem uzyskujac 2,8 g /55°/t/ /+/-8-chloro-l,4-dwu- metylo-6-/2-fluoroferaylo/-4H-imidazo-.[l,5-a]-(l,4]- -benzodiazepiny w postaci 1-winianu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu uzyskuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C i ([<*]D*=+25,69° /C=1,012V» w me¬ tanolu/. Bezpostaciowa zasada uwolniona z tej soli wykazuje skrecalnosc (a]Dl5=—36,74° /c=0,939% w chlorku metylenu/.

Przyklad XIV. Lugi macierzyste uzyskano po oddzieleniu krystalicznej soli z kwasem 0,0'- -dwubenzoilo-d-winowym opisane w poprzednim przykladzie, odparowuje sie i przeksztalca w za¬ sade na drodze podzialu pomiedzy wodny roz¬ twór amoniaku i chlorek metylenu. Roztwór chlor¬ ku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje uzyskujac 12 g czesciowo zestalonej zasady.

Roztwór 9,7 g /0,029 m/ tej substancji w 15 ml etanolu poddaje sie dzialaniu 4»4 g kwasu d-wmo- wego w 14 ml etanolu. Wydzielone w ciagu sze¬ regu godzin krysztaly zbiera sie uzyskujac 3,2 g /23V»/ d-winianu /—/-8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/l- -fluorofenylo/-4H-imidazo-[l,5-aMl,4}-benzodiazepi- ny o temperaturze topnienia 176—178°C. Po re¬ krystalizacji z etanolu uzyskuje sie produkt o tem¬ peraturze^ topnienia 182—184°C i fa]Dl*=24>96° /c—O^GlWt w metanolu/. Bezpostaciowa zasada uzyskana z tej soli wykazuje skrecalnosc fa]DMafc =+37,6° (/c=ly0«/t w chlorku metylenu/.

Przyklad XV. Roztwór 19*3 g /O,06 m/ 1,3- -dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-5-feny- lo-J^f-l,4^benzodiazepinonu-2 w 900 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu, w atmosferze argonu, pod¬ daje sie dzialaniu 3,1 g /0,075 m/ 57V» zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym oziebia ja do temperatury pokojowej i doda¬ je fio nie1} 2$0 g /0,0G7 in/ chlorku dwumorfolino- fosfinowego. Calosc miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin i pozostawia w ciagu nocy/Nastepnie chlorek sodowy usuwa sie za po¬ moca saczenia, po czym uzyskuje surowa 7-/2-me- tylo-l,3-dioksolanylo-2/-2H[dwu/morfolino/fosfinylx)- ksy]-5-ienylo-3H-l,4-benzodiazepine za pomoca u- suwania rozpuszczalnika i krystalizacji produktu z eteru.

Mieszanine 100 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu i 6,8 g nitrometanu, w atmosferze ar¬ gonu poddaje sie dzialaniu 2,8 g /0,066 m/ 57Vo zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. 96 563 24 Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym dodaje roztwór 18 g /0,033 m/ surowej 7-/2-metylo-l,3-dioksanylo-2/- -2[dwu/morfolino/-fosfinyloksy}5-fenylo-3H-l,4-ben- zodiazepiny w 50 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym uzyskana ciemna lepka ciecz wylewa sie do mieszaniny lodu i rozcienczonego kwasu octowego. io Wytracony osad o barwie jasnozóltej odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu, a uzyskany roz¬ twór przemywa rozcienczonym roztworem amonia¬ ku i woda, po czym suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik.

Przesacz po odsaczeniu osadu, ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik sposo¬ bami opisanymi powyzej; Obydwie uzyskane su¬ rowe pozostalosci laczy sie, chromatografuje na Florisilu stosujac jako eluent 10*/* /objetosciowo- -objetosciowych/ roztwór eteru w chlorku mety¬ lenu. Poszczególne frakcje bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Laczy sie frak¬ cje zawierajace produkt i oddestylowuje z nich. rozpuszczalnik. Pozostalosc dwukrotnie krystalizu¬ je sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, uzyskujac czysta 2,3-dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3- -dioksolanylo^2/-2nitrometyleno-5-feinylo-lH-lf4- -benzodiazepine w postaci pryzmatycznych krysz- talów o barwie bladozóltej i temperaturze top¬ nienia 158—161°C.

Przeprowadza sie wodorowanie 5 g /0,0137 m/ 2,3-dwuwodoror7-/l-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-2-ni- trometyleno-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepiny w 250 ml absolutnego etanolu w obecnosci 1 lyzeczki do herbaty niklu Raney'a w ciagu 3,5 godziny i uzys¬ kuje surowa 2-aminometylo-2,3-dwuworodo-7-/l- -metylo-l,3-dioksolanylo-2/-5-fenylo-lH-1,4-benzo- diazepine. Do roztworu 4 g /0,0119 m/ uzyskanego « zwiazku w 75 ml absolutnego etanolu dodaje sie 0,7 g /0,0Q37 m/ kwasu p-tbluenosulfonowego i 6 g /0,037 m/ ortooctanu trójetylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, po czym calkowicie oddesty- 45 lowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, przemywa 25 ml roz¬ cienczonego roztworu amoniaku, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i uzyskuje 4,3 g surowej 3a,4-dwuwd^ H doro-l^netylo-8-/l-metylo-2,3-dioksolanylo-2/-6- -fenylo-3HTimidazo(l,5-aIl,4]benzodiazepiny w po¬ staci oleju.

Roztwór zawierajacy 3,8 g 70,0105 m/ surowego oleju uzyskanego sposobem opisanym powyzej i 55 18 g aktywowanego dwutlenku manganu w 100 ml toluenu ogrzewa sie. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, stosujac jed¬ noczesnie nasadke Deana-Starka. Osad odsacza sie i przemywa mieszanina 250 ml chlorku metylenu ao i 250 ml czterowodorofuranu. Z przesaczy odde¬ stylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci izopropanolu i pod¬ daje dzialaniu 1,4 g /0,0121 m/ kwasu maleinowe¬ go w etanolu. Nastepnie do calosci dodaje sie eter 85 w celu wytracenia osadu. Otrzymany osad krysta- i25 lizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru i uzyskuje 0,9 g maleinianu l-metylo-8-/2-metylo-l,3-diokso- lanylo-2/-6-fenylo-4H-imidaza[l,5-al[l,4]-benzodiaze- piny solwatowanej metanolem w stosunku 2:1, w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie pra¬ wie bialej i temperaturze topnienia 179—182°C z wydajnoscia 20%.

Przyklad XVI. Roztwór 56,4 g /0,20 m/ 1,3- -dwuwodoro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2H-l,4-ben- zodiazepinonu-2 w 2,0 litrach czterowodorofuranu, zawierajacy dodatkowo 4 mole metyloaminy u- mieszcza sie w kapieli z lodem. Nastepnie do roz¬ tworu dodaje sie 33,0 ml /0,3 m/ czterochlorku ty¬ tanu w 350 ml benzenu. Calosc miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 dni.

Nastepnie czterochlorek tytanu rozklada sie za pomoca 100 ml wody. Nieorganiczne sole usuwa sie droga saczenia, zas z przesaczu calkowicie od- destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie chlorku metylenu i wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i pod zmniejszonym cisnieniem calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z acetonitrylu i uzyskuje 40,5 g /70°/o/ 7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2-metyloamino-3H- -l,4^benzodiazepiny w postaci graniastoslupów o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 172— —174°C.

Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z acetonitrylu i uzyskuje pryzmatyczne krysztaly o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 172— —174°C. 8,6 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach w ciagu 0,5 godziny do roztworu 29,5 g /0,1 m/ 7-etylo-5-/2-fluoro/-2-metyloamino- -3H-l,4-benzodiazepiny w 100 ml lodowatego kwa¬ su octowego. Calosc miesza sie w ciagu kolejnych minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie mieszanina wo¬ dy i lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrak¬ ty przemywa sie woda i wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, po czym suszy nad siar¬ czanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie 21,7 g surowej 7-etylo-5-/2-fluo- rofenylo/-2-/N-nitrozometyloamino/-3H-l,4-benzo- diazepiny w postaci oleju o barwie zóltej.

Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór doda¬ je do mieszaniny 100 ml dwumetyloformamidu, ml nitrometanu i 9,9 g Ill-rzed.butanolarau po¬ tasu, która uprzednio miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny. Po dodaniu ca¬ losc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, zas nastepnie w ciagu 30 minut na lazni parowej. Nastepnie roztwór oziebia sie, po czym zakwasza lodowatym kwasem octowym, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu.

Ekstrakty przemywa sie woda, suszy i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i po zaszczepieniu pozostawia do krystalizacji w lodówce w ciagu nocy. Nastepnie oddziela sie krysztaly o barwie zóltej, ponownie je krystalizuje z etanolu i uzyskuje 1,3-dwuwodo- ro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2-nitrometyleno-2H- L6 563 26 -1,4-benzodiazepine o temperaturze topnienia 138— —140°C. Krysztaly do zaszczepienia wytwarza sie sposobem nastepujacym: surowy produkt chroma- tografuje sie na 40-krotnej ilosci zelu krzemion- § kowego, przy uzyciu 5%. /objeto'ciowo-objetoseio- wych/ roztworu octanu etylu w chlorku metyle¬ nu. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny eteru i heksanu i topnieje ona w temperaturze 138—141°C. io 2»6 S l,3-dwuwodoro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2- -nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny wodoruje sie w ciagu 4 godzin w obecnosci 1 lyzeczki do herba¬ ty niklu Raney'a w 30 ml etanolu. Nastepnie ka¬ talizator oddziela sie droga saczenia, a z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w eterze i amine ekstrahuje za pomoca lOtyoi wodnego roztworu kwasu octowego. Ekstrakt przemywa sie eterem i alkalizuje za pomoca roz¬ tworu amoniaku. Wytracona amine ekstrahuje sie za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskujac 1,5 g su¬ rowej 2-aminometylo-2,3-dwuwodoro-7-etylo-5-/2r -fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny. Substancje te rozpuszcza sie w 50 ml ksylenu, a uzyskany roz- twór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna lacznie z 3 ml ortooctanu trój- etylu. Nastepnie z roztworu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik i po¬ zostalosc chromatografuje na 50 g zelu krzemion- kowego przy uzyciu 20% roztworu metanolu w chlorku metylenu.

Frakcje jednorodne laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik uzyskujac 0,8 g 3a,4-dwuwodo- ro-8-etylo-6-/2-fluorofenylo/il-metylo-3H-imidazo- si -[l,5-a)[l,4]-ben^odiazepiny. Substancje te rozpusz¬ cza sie w 50 ml toluenu i uzyskany roztwór ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 5 g aktywowanego dwutlenku manganu w ciagu 1 godziny. Nastepnie substancje nieorganicz- tt ne odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i poddaje dzialaniu etanolowego roztworu chloro¬ wodoru i acetonu. Uzyskuje sie krystaliczny dwu- chlorowodorek produktu, o temperaturze topnienia a 248—255°C, który odsacza sie i ponownie przepro¬ wadza w wolna zasade za pomoca dzialania mie¬ szanina chlorku metylenu i wodnego roztworu amo¬ niaku. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krysta- 50 lizuje sie z mieszaniny eteru i heksanu, uzyskujac 0,28 g 8-etylo-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepiny o temperaturze top¬ nienia 152—154°C.

Przyklad XVII. Roztwór 2,9 g /0,00927 m/ Si 4-tlenku 2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2-nitro- metyleno-lH-l,4^benzodiazepiny w mieszaninie 90 ml czterowodorofuranu i 45 ml metanolu, w obec¬ nosci 1 lyzeczki do herbaty niklu Raney'a wodo- ruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w tempe- 60 raturze pokojowej w ciagu 2,3 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i nikiel przemywa chlorkiem metylenu. Przesacze laczy sie, oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik, zas uzyskany olej rozpusz¬ cza sie w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymany roz- 65 twór przemywa s*e 50 ml rozcienczonego roztworu106 563 27 28 amoniaku, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik.

Do uzyskanego oleju dodaje sie roztwór 2,2 g /0,019 m/ kwasu maleinowego w 15 ml etanolu, po czym do calosci dodaje sie eter. Uzyskuje sie krystaliczny hemiwodzian dwumaleinianu 2-ami- nometylo-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4- -benzodiazepiny. Substancje te krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, uzyskujac 3,3 g /70°/«/ produktu w postaci precików o barwie zóltej o temperaturze topnienia 147—150°C Roztwór 4,0 g /0,0149 m/ hemiwodzianu dwuma¬ leinianu 2-aminometylo-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluoro- fenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w 125 ml absolutne¬ go etanolu poddaje sie dzialaniu 4 g /0,0247 m/ ortooctanu trójetylu i 0,5 g /0,Q0263 m/ kwasu p- -toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany olej roz¬ puszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i roztwór przemywa 50 ml rozcienczonego roztworu amonia¬ ku, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 3,6 g surowej 3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-3H-imidazo-[l,5-aJ[l,4Ibenzodiazepiny w postaci oleju.

A/ Surowy produkt uzyskany sposobem opisa¬ nym powyzej rozpuszcza sie w 100 ml toluenu, do roztworu dodaje 18 g aktywowanego dwutlenku manganu, calosc miesza i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia po dzin przy uzyciu nasadki Deana-Starka. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez warstwe celitu, osad przemywa 100 ml czterohydrofuranu, po czym 100 ml chlorku metylenu. Przesacze laczy sie, oddesty¬ lowuje z nich rozpuszczalnik i pozostalosc roz¬ puszcza w 25 ml chlorku metylenu. Uzyskany roz¬ twór chromatografuje sie na kolumnie wypelnio¬ nej Florisijem w chlorku metylenu, która eluuje sie eterem. Nastepnie kolumne eluuje sie za po¬ moca octanu etylu, zas na koniec 10% /objetoscio- wo-objetosciowych/ roztworu metanolu w octanie etylu, uzyskujac surowy produkt, który krystalizu¬ je sie z eteru i ponownie krystalizuje sie z octa¬ nu etylu otrzymujac 0,8 g /19V«/ 6-/2-fluorofenylo/- -l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a]([l,4]-benzodiazepiny w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 164—168°C.

B/ Do roztworu 1,2 g /0,0041 m/ 3a,4-dwuwodo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-3H-imiddzo-[l,5-a]- -)[l,4]-benzodiazepiny w 50 ml mezytylehu dodaje sie 0,5 g 10% palladu osadzonego na weglu. Ca¬ losc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 28 godzin, po czym saczy i z przesaczu calkowicie oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu, uzyskujac 0,5 g /42%/ 6-/2-fluorofenylo/-l- -metylo-4H-imidazo-[l,5-a]l[l,4]-benzodziazepine w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 162—167°C. Próbka , uzyskanej substancji zmieszana z próbka wzorco¬ wa topnieje w temperaturze 162—168°C.

Przyklad XVIII. 41,3 g dwuchlorowodorku 8-chlóró-l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imi- dazo-,[l,5-a](l,4]-benzodiazepiny rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i wodnego roztworu amoniaku. Warstwe organiczna przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowu- je z niej rozpuszczalnik otrzymujac zwiazek w po¬ staci wolnej zasady. Zwiazek ten rozpuszcza sie w 50 ml propanolu-2 i do uzyskanego roztworu do¬ daje sie roztwór 12 g kwasu maleinowego w 40 ml propanolu-2. Calosc stopniowo rozciencza sie u za pomoca 300 ml eteru. Powstale krysztaly od¬ dziela sie i suszy otrzymujac maleinian 8-chloro- -l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo-[l,5- -a]{l,4].-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 130—132°C /po krystalizacji z mieszaniny etanolu ii i eteru/.

Przyklad XIX. Mieszanine 10 g /0,036 m/ l^-dwuwodoro-5-fenylo-2H-tieno-i[3r2-e]-[l,4]-diaze- pinonu-2 w 50 ml benzenu i 300 ml czterowodoro- furanu miesza sie w kapieli lodowej i wysyca ga- zowa metyloamina. Do mieszaniny wkrapla sie roz¬ twór 9,48 g /0,05> m/ czterochlorku tytanu w 50 ml benzenu. Po zakonczeniu dodawania, mieszanine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 15 minut.

Nastepnie kapiel lodowa zastepuje sie plaszczem grzejnym i mieszanine ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine ochla¬ dza sie i dodaje ostroznie 100 g lodu. Mieszanine odsacza sie i pozostalosc przemywa czterowodoro- furanem. Przesacze laczy sieK suszy i odparowuje.

Produkt krystalizuje sie z chlorku metylenu uzys¬ kujac 2-metyloamino-5-fenylo-3H-tieno43,2-a]-{l,4]- -diazepine o temperaturze topnienia 223—227°C. Z zatezonych lugów macierzystych uzyskuje sie dru¬ ga porcje produktu o temperaturze topnienia 222—225°C. Lacznie uzyskuje sie 9,6 g /92,5% pro¬ duktu/. Próbka analityczna rekrystalizowana z chlorku metylenu wykazuje temperature topnie¬ nia 222—229°C.

Do roztworu 7,8 g /0,03 m/ 2-metyloamino-5-fe- 40 nylo-3H-tieno-[3,2-eMl,4]-diazepiny w 100 ml chlor¬ ku metylenu i 40. ml pirydyny dodaje sie po ochlo¬ dzeniu w lodowatej wodzie chlorek nitrozylu.

Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Gdy substancja wyjscio¬ wa ulegnie zanikowi, przerywa sie dodawanie chlor¬ ku nitrozylu i rozdziela mieszanine reakcyjna po¬ miedzy chlorek metylenu i wode. Roztwór chlorku metylenu suszy sie i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i hek- 50 sanu, uzyskujac 7,9 g /91°/a/ 2-/N-nitrozometyloami- no/-5-fenylo-3H-tienoH[3,2-e]-[l,4]-dazepine w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 156—159°C. Próbka analityczna rekrystalizowana z mieszaniny eteru i heksanu wykazuje temperature u topnienia 158—160°C. ,7 g /0,02 m/ -2-/N-nitrozometyloaminy/-5-feny- lo-3H-tieno-:[3,2-eHl,4]-diazepiny dodaje sie do mie¬ szaniny 15 ml nitrometanu, 4,5 g Ill-rzed.-butano- lanu potasu i 60 ml dwumetyloformamidu miesza- oo nej w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej.

Po zakonczeniu dodawania mi szanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu N10 minut. Po zakwaszeniu 4 ml lodowatego kwasu octowego, mieszanine rozdziela 65 sie pomiedzy chlorek metylenu i toluenu a nasyco- 45106 563 29 30 ny roztwór wodoroweglanu sodowego. Faze orga¬ niczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje.

Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu z zaszcze¬ pieniem uzyskujac 2,6 g ,/45%/ l,2-dwuwodoro-2- -nitrometyleno-5-fenylo-3H-tieno-{3,2-eMl,4]-diaze- piny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 160—163°C. Substancje do zaszczepienia uzyskuje sie na drodze oczyszczenia metoda chro¬ matografii na trzydziestokrotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego stosujac 10°/o /objetosc/objetosc/ octan etylu w chlorku metylenu. Próbke analityczna krystalizuje sie z metanolu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 163—164°C.

Roztwór 1,42 g /5 milimoli/ l,2-dwuwodoro-2-ni- trometyleno-5-fenylo-3H-tieno-,[3,2-e]H[l,4]-diazepiny w 200 ml etanolu uwodornia sie z dodatkiem 2 lyzeczek do herbaty niklu Raney'a w ciagu 1 go¬ dziny pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 1,2 g kwasu maleinowego w 10 ml pro- panolu-2. Sól krystalizuje sie dodajac eter. Uzys¬ kuje sie 1,2 g /49°/ot/ dwumaleinianu 2-aminomety- lc-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tienc>[3,2-e]-[l,4]-dia- zepiny w postaci zóltych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 170—173°C. Próbka analityczna po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i propano- lu-2 o temperaturze topnienia 187—189°C. 1 g/2 milimole/ dwumaleinianu 2-aminometylo- -2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tieno-i[3,2-e]-{l,4}-dia- zepiny rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku. Warstwe chlorku mety¬ lenu suszy sie i odparowuje. Pozostalosc ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 1 godziny z dodatkiem 1 ml ortooctanu tr6jetylu w 20 ml ksylenu. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny propanolu-2 i eteru uzyskujac l-metylo-3a,4-dwu- wodoro-6-fenylo-3H-imidazoH[l,5-a]-tieno-.[2,3-f]- -diazepine o temperaturze topnienia 150—152°C.

Substancje te ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w 30 ml toluenu z 2 g aktywowanego dwutlen¬ ku manganu w ciagu 2 godzin. Dwutlenek manga¬ nu odsacza sie i przemywa dokladnie chlorkiem metylenu. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje sie na 7 g zelu krzemionkowego stosujac" jako eluent 3% /objetosciowo/ etanol w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt laczy sie i odparowuje. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru i rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu ety¬ lu i heksanu, uzyskujac 40 mg /l1,5%/ 1-metylo- -6-fenylo-4H-imidazo-;[l,5-a}-tieno-'[2,3-f]-diazepiny o temperaturze topnienia 223—225°C.

Przyklad XX. Mieszanine 7,7 g /0,278 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-tieno-[2,3-e]- -[l,4]-diazepinonu-2, 50 ml benzenu i 250 ml czte- rowodorofuranu miesza sie w temperaturze kapie¬ li lodowej i nasyca gazowa metyloamina. Do mie¬ szaniny dodaje sie z wkraplacza roztwór cztero¬ chlorku tytanu /7,38 g, 0,0389 m/ w 50 ml benzenu.

Po zakonczeniu dodawania, mieszanine te miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 15 minut. Kapiel lodowa zastepuje sie nastepnie plaszczem grzej¬ nym i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrze¬ niu w ciagu 20 minut. Mieszanine ochladza sie i dodaje ostroznie 100 g lodu. Mieszanine przesa¬ cza sie, a pozostalosc przemywa czterowodorofu- ranem. Przesacze laczy sie, suszy i odparowuje.

Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru uzyskujac 5,5 g /68,4%./ 7-chloro- -5-fenylo-2-metyloamino-3H-tieno-;[2,3-e]-[l,4}-diaze- piny o temperaturze topnienia 246—249°C. Próbke analityczna rekrystalizuje sie z chlorku metyle¬ nu uzyskujac 247—250°C.

Do roztworu 5,8 g /0,02 m/ 7-chloro-5-fenylo-2- -metyloamino-3H-tieno-[2,3-e]-fl,4]-diazepiny w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml pirydyny wprowadza sie chlorek nitrozylu do chwili zakonczenia reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cien- kowarstwowej. Mieszanine rozdziela sie pomiedzy wode i toluen. Faze organiczna suszy sie i odpa¬ rowuje. Krystalizujac pozostalosc z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 4,7 g /80%/ 7-chlo- rc-2-/N-nitrozometyloamino/-5-fenylo-3H-tieno-{2,3- 2t -e]-l[l,4]-diazepiny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 108—HO^C. Próbka do ce¬ lów analitycznych rekrystalizowana z mieszaniny eteru i heksanu wykazuje temperature topnienia 111—113°C. 3,2 g /0,01 m/ 7-chloro-2-/N-nitrozometyloami- no/-5-fenylo-3H-fieno-{2,3-e]-;[l,4]-diazepiny dodaje sie do mieszaniny 10 ml nitrometanu, 35 ml dwu- metyloformamidu i 2,26 g /0,02 m/ Ill-rzed.-buta- nolanu potasu mieszajac w ciagu 10 minut w at- mosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po o- grzewaniu ha lazni parowej w ciagu 10 minut mie¬ szanine reakcyjna zakwasza sie dodatkiem 2 ml lodowatego kwasu octowego i rozdziela pomiedzy wode i toluen. Warstwe toluenowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskujac surowa 7-chloro-2,3-dwuwodoro-2-nitrometyleno-5- -fenylo-lH-tienoH[2,3-e]-diazepine. Produkt oczysz¬ cza sie metoda chromatografii na 40 g zelu krze- 4§ mionkowego stosujac jako eluent mieszanine 10°/t /objetosciowo/ octanu etylu w chlorku metylenu.

Uzyskuje sie 2,2 g /68*/oi/ czystego produktu w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnier nia 154—156^C. 4f A. Roztwór 320 g /l milimol/ 7-chloro^2,3^dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-lH-tieno-[2,3-e}- -[l,4]-diazepiny w 20 ml etanolu uwodarnia sie z dodatkiem niklu Raney'a w ciagu 5 godzin pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie 50 i przesacz odparowuje. Pozostalosc chromatografu- je sie na 7 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine chlorku metylenu, metanolu i trójetyloaminy w stosunku 13:6:1. Frakcje zawie¬ rajace czysty produkt laczy sie, odparowuje i po- 55 zostalosc zadaje sie kwasem maleinowym w pro¬ panolu-2. Sól dwumaleinowa krystalizuje sie z mie¬ szaniny propanolu-2 i eteru i rekrystalizuje z mieszaniny octanu etylu i etanolu uzyskujac 65 mg /12,5tyo/ dwumaleinianu 2-aminometylo-7-chloro-2,3- oi -dwuwodoro-5-fenylo-lH-tienon[2,3-e][l,4]-diazepi- ny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 176—177°C.

B. Roztwór 320 mg /l milimol/ 7-chloro-2,3-dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-lH-tieno-[2,3-e]- 06 -,[l,4]-diazepiny w 3 ml czterowodorofuranu dodaje106 563 31 32 sie do zawiesiny 0,8 g wodorku litowoglinowego w 20 ml czterohydrofuranu. Po ogrzaniu w ciagu minut w temperaturze wrzenia, mieszanine re¬ akcyjna ochladza sie i hydrolizuje dodatkiem 5 ml wody. Substancje nieorganiczna oddziela sie na drodze odsaczenia i przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie w sposób opisany po¬ wyzej i czysty produkt przeksztalca sie w malei- nian, uzyskujac 150 mg /28%/ dwumaleinianu 2- -amino-metylo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo- -lH-tieno-i[2,3-eHl,4]-diazepiny o temperaturze topnienia 176—178°C. 0,52 g /l milimol/ dwumaleinianu 7-aminomety- lo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tieno-;[2,3- *e]-[l,4]-diazepiny rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku. Roztwór chlorku metylenu suszy sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny z dodatkiem 0,5 ml ortooctanu trójetylu w 10 ml ksylenu. Uzyskany po odparo¬ waniu pod zmniejszonym cisnieniem surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w 25 ml toluenu i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny po dodaniu 2,5 g aktywowanego dwutlen¬ ku manganu. Dwutlenek manganu odsacza sie na¬ stepnie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc chro- matografuje sie na 6 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac jako eluent 4§/t /objetosciowo/ etanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty zwia¬ zek laczy sie i odparowuje. Po krystalizacji pozo¬ stalosci z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 12 mg /4*/t/ 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo- -{l,5-a]-tieno-Il,4]-diazepiny o temperaturze topnie¬ nia 168—170°C.

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazo[l,5- ->a];[l,4]diazepihy o ogólnym wzorze 1, w którym B.% oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, RiiRi oznaczaja atomy wodoru lub grupy alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach w£gla, nizsza grupe alkanoiloaminoura lub grupe JR*—C©t> w której R* oznacza rodnik alkilowy o 1—B atomach wegla, R« oznacza grupe fenylowa hib grupe o-chlorowcofenylowa, zas grupa Z przed¬ stawiona wzorem 20 oznacza grupe o wzorze 14, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 7, 15 29 35 40 45 w którym Rlf R2, R,, R4 i R6 oraz grupa Z maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie odwodornie- niu, w srodowisku chlorowanego lub aromatyczne¬ go weglowodoru jako rozpuszczalnika, w tempera¬ turze okolo 25—200°C, w obecnosci dwutlenku manganu, palladu osadzonego na weglu lub nad¬ manganianu potasu i ewentualnie otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozszczepia sie na enancjome- ry optyczne i ewentualnie otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazQ[l,5-a][l,4Jbenzodiazepiny albo jej maleinianu, odwodornia sie 8-chloro-3a,4- -dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepine i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w maleinian.

3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-chloro^6*/2-fluorofe- nylo/-l,4^dwumetylo-4H-imidaza[l,5-a][l,4]benzodia- zepiny albo jej malenianu, odwodornia sie 8-chlo- ro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l,4-dwumety- lo-4H-imidazq[l,5-a]{l,4}benzodiazepine i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w maleinian.

4. Sposób wytwarzania pochodnych imidazo{l,5- -aj[l,4]idiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R* i Rt oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkanoiloaminowa albo grupe R»"COf, w której RM oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, Rf oznacza grupe fenylowa lub o-chlorowcofenylowa, a grupa Z przedstawio¬ na wzorem 20 oznacza grupe o wzorze 15 lub 16, w których to wzorach X oznacza atom wodoru lub chloru, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym Ri, Rf, Rf, Rf oraz grupa Z ma¬ ja znaczenie wyzej podane, poddaje sie odwodor- nieniu w srodowisku chlorowanego lub aroma¬ tycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 25—200°C, w obecnosci dwu¬ tlenku manganu, palladu osadzonego na weglu lub nadmanganianu potasu i ewentualnie otrzymana mieszanine racemiczna rozszczepia sie na enancjo- mery optyczne i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie ,w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.106 563 Ri\^Nk /R ?H3 N~NO ;< wzór 3 R.0C-" Y —R Uk wzdr 6 2 /R3 wzór 1C wzdr 1A NO H VR2 or> ^H wzór 4 wzdr 7 Ri'\/N NHCH, Uk S~v"=\ /-a A' wzór 2 NH2 z H N > wzór 5 wzór 8 r -CHCL I106 563 R, I3 z ^ >- c cu -A' wzór 9 H CCNH A^ NH wzór 11 0 / __ N= 0—P—(-N Ó Vs—'y A^ XH wzór 13 (i? wzór 14 x>^s» wzór 15 -P-0—fN 0} n y wzór 17 CH, i N CH3 CH3 CH N- CH, -N—CH, CH, wzrir18 0C2H5 CH3—C = NH wzór 19 wzór 16 WZdR ZQ Bltk 37/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl