PL106563B1 - Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny - Google Patents

Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny Download PDF

Info

Publication number
PL106563B1
PL106563B1 PL1975204027A PL20402775A PL106563B1 PL 106563 B1 PL106563 B1 PL 106563B1 PL 1975204027 A PL1975204027 A PL 1975204027A PL 20402775 A PL20402775 A PL 20402775A PL 106563 B1 PL106563 B1 PL 106563B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
benzodiazepine
mixture
chloro
Prior art date
Application number
PL1975204027A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL106563B1 publication Critical patent/PL106563B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych farmakologicznie czynnych pochod¬ nych imidazcl[l,5-a][l,4]diazepiny o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R^ i R8 oznaczaja atomy wo¬ doru lub grupy alkilowe o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wodoru, chlorowca, grupe al¬ kilowa o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe al- kanoiloaminowa lub grupe RM—COf, w której R2q oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach we¬ gla, R| oznacza grupe fenylowa lub grupe o-chlo- rowcofenylowa„ a grupa Z przedstawiona wzorem oznacza grupe o wzorze 14, 15 lub 16, w któ¬ rych to wzorach X oznacza atom wodoru lub chloru, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. W przypadku, gdy podstawniki Rf i R5 maja rózne znaczenie, zwiazek wystepuje w postaci izo¬ merów optycznych. Izomery optyczne oraz race- maty wchodza w zakres niniejszego wynalazku. Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym Rj oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa, Rj oznacza atom wodoru, grupa Z oznacza grupe o wzorze 14, w której R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, korzystnie chloru, a R8 oznacza gru¬ pe o-chlorowcofenylowa, zwlaszcza grupe o-fluo- rofenylowa. Tak na przyklad korzystne wlasci¬ wosci maja zwiazki o wzorze 1A, w którym Rx i R2 posiadaja znaczenie podane dla wzoru IB. II 16 Szczególnie korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze IB, w którym R\ oznacza atom wodo¬ ru lub nizsza grupe alkilowa, korzystnie metylo¬ wa, R4 oznacza atom wodoru lub chlorowca, zwlaszcza chloru, RM oznacza grupe fenylowa luib o-chlorowcofenylowa, przy czym jako chlorowiec korzystnie wystepuje fluor, Rf oznacza atom wo¬ doru lub nizsza grupe alkilowa. Inna korzystna grupe zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R'i, Rf, R* i R| maja zna¬ czenie podane wyzej dla zwiazku o wzorze IB, zas Rs oznacza nizsza grupe alkilowa, zwlaszcza grupe metylowa, na przyklad zwiazki o wzorze 1C, w którym Rt i Rf maja znaczenie wyzej po¬ dane. Zwiazki o wzorze 1C i ich sole dopuszczalne farmaceutycznie wykazuja zjawisko izomerii op¬ tycznej. Zwiazki takie mozna rozdzielac na op¬ tyczne enancjomery wedlug metod opisanych w Advansed Organie Chemistry, I. Fieser i M. Fie- ser, 1961, strony 85—88, Reinholt Publishing C«, Aktywnosc farmakologiczna wykazuja zarówno izomery optyczne, jak i racemiczna postac zwia¬ zku o wzorze 1C. Na przyklad w przypadku soli addycyjnej kwasu winowego i zwiazku o wzorze 1C, izomer /+/ wykazuje znacznie wieksza aktyw¬ nosc niz izomer /—/. Mniej aktywny izomer /—/ mozna przeprowadzac w aktywna postac race¬ miczna na przyklad przez dzialanie bezwodna za- 106 563 *106 S sada, na przyklad III-rzed.butanolanem sodowym w obecnosci organicznego rozpuszczalnika roz¬ puszczajacego izomer. Okreslenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole" oznacza sole zarówno z kwasami nieorganiczny- 5 mi jak i organicznymi dopuszczonymi do stoso¬ wania w farmacji, takimi jak kwas solny, bro- mowodorowy, azotowy, siarkowy, fosforowy, cytry¬ nowy, mrówkowy, maleinowy, octowy, bursztyno¬ wy, winowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfono- 10 wy i tym podobne. Sole te mozna uzyskac latwo sposobami znanymi w chemii, przy czym zacho¬ wuja one wlasciwosci zwiazku przeprowadzanego w postac soli. Najkorzystniejszymi farmaceutycznie dopusz- 15 czalnymi solami addycyjnymi zwiazków o wzo¬ rach 1 Ci ID sa maleinian 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazo-{l,5-a]![l,4]benzodiazepi- ny i maleinian ^chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluo- rofenylo/-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzod'iazepiny, zas 2o R4 i Rfl posiadaja znaczenie podane dla zwiazków o wzorze 1. Stwierdzono, ze w pewnych zwiaz¬ kach o wzorze 1 w roztworze zachodzi otwarcie pierscienia i przeksztalcaja sie one w odpowied¬ nie zwiazki o wzorze ID, w którym YG oznacza 25 anion kwasu organicznego lub nieorganicznego, a Ri, R2, R8, R4 i Re maja znaczenie podane wyzej dla zwiazków o wzorze 1. Takie zwiazki uzyska¬ ne po otwarciu pierscienia wystepuja w roztwo¬ rze w równowadze zaleznej od wartosci pH ze 30 zwiazkami o wzorze 1, to jest z odpowiadajacy¬ mi im zwiazkami o zamknietym pierscieniu. Zwia¬ zki o wzorze ID mozna izolowac w postaci ich addycyjnych soli z kwasami. Sole te uzyskuje sie droga dzialania wodnego roztworu kwasu mine- 35 ralnego na odpowiednie zwiazki o zamknietym pierscieniu i oddestylowania rozpuszczalnika.' Po wyodrebnieniu sole takie wykazuja ' aktywnosc farmakologiczna porównywalna z odpowiadajacy¬ mi im zwiazkami o zamknietym pierscieniu be- 4Q dacym' dla nich substancjami wyjsciowymi. Wedlug wynalazku pochodne imidazoi[l,5-aJ[l,4] diazepiny o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna wytwarzac przez odwodornienie zwiazków o wzo- 45 rze 7, w ktbrym R,lt R2, R8, R4 i R« oraz grupa Z maja znaczenie wyzej podane, w srodowisku chlo¬ rowanego lub aromatycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 25—200°C, w obecnosci dwutlenku manganu, palladu osadzo- 50 nego na weglu lub nadmanganianu potasu, po czym ewentualnie mieszanine racemiczna rozdzie¬ la sie na enancjomery optyczne i otrzymane zwia¬ zki ewentualnie przeprowadza sie w farmaceutycz¬ nie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami. & W procesie odwodornienia korzystnie stosuje sie dwutlenek manganu i pallad osadzony na weglu, chociaz mozna równiez stosowac nadmanganian potasu. Jako rozpuszczalniki mozna stosowac chlo- rowcoweglowodory, weglowodory aromatyczne, eo dwumetyloformamid - itp. Reakcje prowadzi sie korzystnie w temperaturze pokojowej lub wyzszej, na przyklad w temperaturze okolo 25—'200°C. Substancje wyjsciowe o wzorze 7 mozna wy¬ twarzac droga nitrowania zwiazków o wzorze 2, 65 563 4 w którym A oznacza grupe —C/R8/=N lub —C/Re/=;N-*0, a R8, grupa Z i R6 posiadaja zna¬ czenie podane dla wzoru 1, przy czym uzyskuje sie zwiazek o wzorze 3, w którym A, R, i grupa Z maja znaczenie wyzej podane. Reakcje nitrozowania prowadzi sie za pomoca utworzonego in situ kwasu azotowego. Stosuje sie nastepujace reagenty: 1/ azotyny metali alkalicz¬ nych, na przyklad azotyn sodowy w obecnosci organicznego lub nieorganicznego kwasu, na przy¬ klad lodowatego kwasu octowego, w wodnych lub niewodnych rozpuszczalnikach, 2/ azotyny alkilo¬ we, na przyklad azotyn metalu, w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohpl, chlo¬ rowany weglowodór lub dwumetyloformamid i 3/ roztwór gazowego chlorku nitrozylu w obojet¬ nym rozpuszczalniku i w obecnosci substancji wiazacej kwasy, takiej jak pirydyna. Reakcje ni¬ trozowania prowadzi sie w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej lub w nizszej, to znaczy w zakresie -20°C do +25°C. Grupa nitrozoalkiloaminowa w polozeniu 2, na przyklad grupa —N/CH8/NO stanowi grupe latwo odszczepialna. Innymi grupami' latwo odszczepial- nymi wystepujacymi jako podstawniki w poloze¬ niu 2 sa grupy alkoksylowe, na przyklad grupa —OCH8, grupy alkilotio, na przyklad" grupa —SCH8, atomy chlorowca, na przyklad chloru, gru¬ pa cyjanowa, to znaczy grupa —CN, oraz grupa fosforanowa, na przyklad grupa o wzorze 17. Reakcje, w wyniku których powstaja podstaw¬ niki alkoksylowe i alkilotio w polozeniu 2, sa do¬ brze znane, na przyklad G. A. Archer i L. M. Sternbach, Journal of Organie Chemistry, 29, 231 /1964/ oraz opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 681341. Zwiazki o wzorze 3 mozna nastepnie kondenso- wac z nitroalkanami uzyskujac nowe zwiazki po¬ srednie o wzorze 4, w którym R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa, a A, R8 i gru¬ pa Z maja znaczenie podane dla wzoru 2. 'Reakcje kondensacji prowadzi sie z nitroalka¬ nami o wzorze R2—CH2—N02, na przyklad z ni- trometanem, nitróetanem i tym podobnymi, w 0- becnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytwa¬ rzania anionu nitroalkanowego. Odpowiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych na przyklad III-rzed.bu- tanolan potasowy, amidki, na przyklad amidek li¬ towy lub wodorki, na przyklad wodorek sodowy. Reakcje korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub eter, taki jak czte- rowodorofuran, w temperaturze nizszej lub wyz¬ szej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do +150°C, korzystnie w temperaturze bliskiej' pokojowej. Nowe zwiazki o wzorach 4 i 5 bedace waznymi produktami posrednimi w syntezie zwiazków o wzorze 1, takze wykazuja aktywnosc farmakolo¬ giczna jako substancje obnizajace czynnosc osrod¬ kowego ukladu nerwowego. Zwiazki o wzorze 4 mozna nastepnie wodoro- wac katalitycznie, na przyklad za pomoca wodo¬ ru w obecnosci niklu Raney'a lub za pomoca in-106 563 nych reduktorów, takich jak wodorek litowoglino- wy /pod warunkiem, ze A nie oznacza N-tlenku/. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 5, w którym A o- znacza grupe —C/Re/=N, Rf, grupa Z i Rf posia¬ daja znaczenie podane dla wzoru 2, a R2 oznacza atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa. Odpowiednimi rozpuszczalnikami dla redukcji prowadzonej za pomoca wodoru w obecnosci niklu Raney'a sa alkohole, na przyklad etanol, etery, na przyklad czterowodorofuran, eter etylowy i tym podobne, rozpuszczalniki weglowodorowe, na przyklad toluen oraz dwumetyloformamid. Reakcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej lub niz¬ szej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do + 150°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnie¬ niem atmosferycznym lub wyzszym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami stosowanymi w procesie redukcji prowadzonym za pomoca re¬ duktora takiego, jak wodorek litowo-glinowy sa etery, na przyklad czterowodorofuran, dioksan, eter etylowy lub mieszanina eterów i rozpuszczal¬ ników weglowodorowych, na przyklad czterowo¬ dorofuran i benzen. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze od nizszej niz pokojowa do temperatu¬ ry wrzenia, to znaczy korzystnie w zakresie —50°C do +60QC. Zwiazki o wzorze 5 mozna nastepnie acylowac za pomoca takich czynników acylujacych, jak ha¬ logenki kwasowe lub bezwodniki kwasowe, to zna¬ czy zwiazki o wzorze /RiCO/fO, w którym Rx po^ siada znaczenie podane dla wzoru 1, na przyklad bezwodnik octowy i chlorek acetylu. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 6, w którym A, R* R* i grupa Z posiadaja znaczenie podane dla wzoru 5, Rj po¬ siada znaczenie podane dla wzoru 1, a Y oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze —CORj. W wyniku acylowania zwiazku o wzorze 5 do zwiazku o wzorze 6 uzyskuje sie mieszanine, w której w przewazajacej ilosci wystepuje produkt monoacylowany, to znaczy taki, w którego cza¬ steczce grupa aminowa —NH2 /pozycja 2 zwiazku o wzorze 5/ ulegla przeksztalceniu w grupe o wzo¬ rze —NHCORj, lecz takze w mieszaninie z pro¬ duktem dwuacylowanym, w którego czasteczce za¬ cytowano zarówno grupe o wzorze —NH2 /pozycja 2 zwiazku o wzorze 5/, jak i atom azotu w polo¬ zeniu 1. Wydajnosc dwuacylowanego produktu zwieksza sie, jesli reakcje prowadzi sie w bardziej surowych warunkach, to znaczy stosujac nadmiar czynnika acylujacego oraz przedluzenie czasu re¬ akcji. Acylowanie korzystnie prowadzi sie przy uzy¬ ciu wodnego lub niewodnego rozpuszczalnika, na przyklad wody, chlorku metylenu, benzenu, chlo¬ roformu i tym podobnych, korzystnie w obecnosci czynnika wiazacego kwasy, takiego jak organicz¬ na lub nieorganiczna zasada, na przyklad trójety- loamina, pirydyna lub weglan metalu alkaliczne¬ go. Zwiazki o wzorze 6 mozna nastepnie cyklizo- wac uzyskujac zwiazki o wzorze 7. Cyklizacje prowadzi sie za pomoca czynników odwadniajacych, takich jak pieciotlenek fosforu, kwas polifosforowy lub inne odpowiednie katali¬ zatory kwasowe, to znaczy kwasy organiczne lub nieorganiczne, na przyklad stezony kwas siarko¬ wy. Stosowanie rozpuszczalnika nie jest konieczne, lecz mozna stosowac takie rozpuszczalniki, jak aromatyczne weglowodory, na przyklad toluen lub ksylen. Reakcje prowadzi sie w temperaturze oko- lo 100—200°C. Zwiazki o wzorze 5 mozna takze poddawac re¬ akcji z takim czynnikiem acylujacym, jak orto- ester, na przyklad ortooctan trójetylu, ortoamid, na przyklad dwumetyloacetal N^N-dwumetylofor- mamidu lub zwiazek o wzorze 18, korzystnie w obecnosci katalizatora kwasowego, na przygklad kwasu organicznego lub nieorganicznego, na przy¬ klad kwasu p-toluenosulfonowego, fosforowego i tym podobnych, w temperaturze pokojowej lub wyzszej, to znaczy w zakresie 25—150°C. W ta¬ kich warunkach cyklizacja z wytworzeniem zwia¬ zku o wzorze 7 zachodzi samorzutnie. Innymi uzy¬ tecznymi czynnikami acylujacymi sa estry na przyklad octan metylu, amidyny, na przyklad ace- toamidyna, nitryle, na przyklad acetonitryl, oraz estry imidków, na przyklad zwiazek o wzorze 19. Nowe zwiazki o wzorze 7 takze wykazuja aktyw¬ nosc jako substancje obnizajace czynnosc osrod¬ kowego ukladu nerwowego* X5 Opisany powyzej proces mozna prowadzic, jesli jest to pozadane, wychodzac z posrednich produk¬ tów o wzorach 4 i 5 do zwiazków o wzorze 1 bez koniecznosci wyodrebniania któregokolwiek pro¬ duktu posredniego przed wprowadzeniem go do m nastepnego etapu procesu. Zwiazki o wzorach 4, 5, 6 i 7 moga wystepo¬ wac w postaci izomerów optycznych i geometrycz¬ nych. Zwiazki o wzorze 5 mozna tez otrzymywac dro- ga redukcji zwiazków o wzorze 10, w którym A oznacza grupe —C/Rf/^N, a Rt, grupa Z i R8 ma¬ ja znaczenie podane dla wzoru 2. Redukcje zwiazków o wzorze 10 prowadzi sie za pomoca znanego reduktora, takiego jak wodór 49 w obecnosci niklu Raney'a lub innego reduktora, takiego jak wodorek litowo-glinowy. Rozpuszczal¬ nikami odpowiednimi dla przeprowadzenia uwo¬ dorniania przy uzyciu niklu Raney'a sa -alkohole, na przyklad etanol, etery, na przyklad czteTOwo- 45 dorofuran, rozpuszczalniki weglowodorowe, na przyklad toluen, oraz dwumetyloformamid. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze wyzszej lub nizszej niz pokojowa, to znaczy w zakresie —50°C do +150°C, oraz pod cisnieniem atmosferycznym lub wyzszym. Rozpuszczalnikami odpowiednimi dla prowadze¬ nia redukcji przy uzyciu wodorku litowo-glinowe- go sa etery, takie jak dioksan, eter etylowy oraz czterowodorofuran. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze nizszej od pokojowej do tempera¬ tury wrzenia, korzystnie w zakresie —50°C do +60°C. Mozna tez prowadzic lagodna hydrolize kwasna zwiazku o wzorze 10 z wytworzeniem zwiazku o ^ wzorze 11, w którym A, Rf i grupa Z maja zna¬ czenie podane dla wzoru 10. Lagodna hydrolize kwasna prowadzi sie za po¬ moca rozcienczonego kwasu mineralnego, na przy¬ klad wodnego roztworu kwasu siarkowego w wod- f8 nym roztworze alkoholu. Reakcje prowadzi sie w 501061 7 temperaturze pokojowej lub wyzszej, to znaczy w zakresie okolo 25—60°C. Zwiazki o wzorze 11 moz¬ na nastepnie redukowac, otrzymujac nowe pro¬ dukty posrednie o wzorze 5. Zwiazki o wzorze 4 mozna wytwarzac droga re- 5 akcji zwiazków o wzorze 12, w którym A, grupa Z oraz Rj maja znaczenie podane dla wzoru 2, z chlorkiem dwumorfolinofosfinowym. Uzyskuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym A, grupa Z i Rj maja znaczenie podane dla wzoru 12. Nastep- 10 nie w zwiazku o wzorze 13 grupe iminofosforano- wa zastepuje sie grupa nitroalkanowa, otrzymujac zwiazek o wzorze 4. Reakcje prowadzi sie przy uzyciu nitroalkanu, to znaczy nitrometanu, nitroetanu i tym podob- 15 nych, w obecnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytworzenia anionu nitroalkanowego. Odpo¬ wiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, wodorki, ami¬ dy i wodorotlenki. Reakcje korzystnie prowadzi 20 sie w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwu- metyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy lub eter, w temperaturze nizszej lub wyzszej niz pokojo¬ wa, to znaczy w zakresie —50°C do +150PC. Zwiazki posrednie o wzorze 4, w którym R2 25 oznacza atom wodoru, a A oznacza grupe N-tlen- kowa, mozna tez otrzymywac przez reakcje po¬ wiekszania pierscienia zwiazków o wzorach 8 i 9, w których A oznacza grupe —C/R6/=N-*0, a R6, grupa Z i R8 maja znaczenie podane dla wzo- 30 ru 2. W celu powiekszenia pierscienia przeprowadza sie reakcje zwiazków o wzorach 8 i 9 z nitrome- tanem w obecnosci zasady wystarczajaco mocnej do wytworzenia anionu nitrometanowego. Odpo- 35 wiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicz¬ nych lub metali ziem alkalicznych, na przyklad III-rzed.butanolan potasowy, amidki, na przyklad amidek litowy lub wodorki, na przyklad wodorek sodowy. Reakcje mozna korzystnie prowadzic w 40 obojetnym rozpuszczalniku, takim jak eter, na przyklad czterowodorofuran, dwumetyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy i tym podobne, w za¬ kresie temperatury okolo -20°C do +25°C. Zwiazki o wzorze 1 oraz ich farmaceutycznie 45 dopuszczalne sole addycyjne z kwasami mozna stosowac jako srodki o dzialaniu rozluzniajacym miesnie, uspokajajacym i przeciwdrgawkowym. Sa one szczególnie uzyteczne przy stosowaniu do¬ zylnym lub domiesniowym, poniewaz ich sole ad- 50 dycyjne wykazuja rozpuszczalnosc w wodnych roz¬ tworach. Nowe zwiazki o wzorze 1 oraz ich sole addycyjne z kwasami mozna przygotowywac w postaci preparatów farmaceutycznych zawieraja¬ cych od okolo 0,1 do okolo 40 miligramów, najko- 55 rzystniej 1—40 mg substancji czynnej w zaleznos¬ ci od rodzaju schorzenia oraz wymagan indywi¬ dualnych. Nowe zwiazki o wzorach 1, 1A i ID o- raz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna podawac wewnetrznie, na przyklad pozajelitowo 60 lub dojelrtowo w postaci zwykle stosowanych pre¬ paratów farmaceutycznych. Na przyklad zwiazki te mozna stosowac* wraz ze zwykle uzywanymi cieklymi lub stalymi nosnikami, takimi jak woda, zelatyna, skrobia, stearynian magnezowy! talk, ^ 8 oleje roslinne i tym podobnymi nosnikami stoso¬ wanymi do wytwarzania tabletek, eliksirów, kap¬ sulek, roztworów, emulsji i tym podobnych po¬ staci leków stosowanych w farmaceutycznej prak¬ tyce. Nieoczekiwanie stwierdzono, ze nowe pochodne imidazofl^-aMMJdiazepiny o wzorze 1 znacznie przewyzszaja pod wzgledem korzystnych wlasci¬ wosci farmaceutycznych znane zwiazki o zblizo¬ nej budowie i podobnym kierunku dzialania. Wy¬ niki odpowiednich badan porównawczych przed¬ stawione sa w tablicach 1 i 2. Szczególnie warta podkreslenia jest doskonala rozpuszczalnosc no¬ wych zwiazków w wodzie, tak np. nowe zwiazki sa 200—20 000 razy lepiej rozpuszczalne w wodzie niz Diazepam, co znacznie ulatwia ich stosowa¬ nie oraz resorpcje przez organizm. Tablica 1 1 Zwiazek i i | dwuchlorowodorek 8-chloro-6-/2- fluorofenylo/-l-metyló-4H-imida- zo[l,5-aJIl,4]benzodiazepiny dwuchlorowodorek 8-chloro-l-mety- 1 lo-6-fenylo-4H-imidazo-i[l,5-a]i[l,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-4H-imidazo[l,5-a][l,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-metylo-4H-imidazq[l,5-a]{ 1,4] benzodiazepiny maleinian 8-chloro-l,4-dwumetylo- -6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo[l,5-a] [l,4]benzodiazepiny Diazepam Rozpusz¬ czalnosc w wodzie przy RT 0,5 g/ml 1,0 g/ml 0,01 g/ml 0,04 g/ml 0,02 g/ml 0,00005 g/ml Wszystkie wartosci temperaturowe podaje sie w stopniach Celsjusza. Przykladl. A/ Roztwór 200g /0,695m/ 7-chlo- ro- 1,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2H- 1,4-benzo- diazepinonu-2 w 2 litrach czterowodorofuranu i 250 ml benzenu nasyca sie metyloamina przy jedno¬ czesnym oziebianiu w kapieli z lodem. Do mie¬ szaniny w ciagu 15 minut dodaje sie z wkrapla- cza 190 g /l m/ czterochlorku tytanu w 250 ml benzenu. Po dodaniu calosc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. Do oziebionej mieszaniny po¬ woli dodaje sie 600 nil wody. Substancje nieorga¬ niczne oddziela sie za pomoca saczenia i dobrze przemywa czterowodorofuranem. Warstwe wodna oddziela sie, zas warstwe organiczna suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczal¬ nik. Krystaliczna pozostalosc stanowi 205 g /98°/§/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-metyloamino-3H-l,4-106 563 Tablica 2 Zwiazek 1 8-chloro- l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo f [l,5-a]|[l,4]ibenzodiazepina 8-chloro-6-/2-iluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazoi[l,5-a)[l4}benzodiazepina l-etylo-8-ehloro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imi- dazo[l,5-al[l,4]benzodiazepina dwuchlorowodorek 8-chloro-1,4-dwumety- lo-6-/2-iluorofenylo/-4H-imidazq[ 1,5-a] [l,4]benzodiazepiny 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/l,3-dwumetylo- -4H-imidazo|[l,5-aJ[l,4]ibenzodiazepina 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo- -[l,5-aj[l,4]benzodiazepina l-etylo-8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-3-me- tylo-4H-imidazq[l,5-aJ[l,4]benzodiazepina D-winian/-/-8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2- -fluorofenylo/-4H-imidazo[l,5-a][l,4]iben- zodiazepiny -tlenek-8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-1- -metylo-4H-imidazoJl,5-aJ[l,4}benzodiaze- piny maleinian 6-/2-chlorofenylo/- l-metylo-8- -nitro-4H-imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepi- 1 ny 1 8-chloro-l,3-dwumet3do-6n/2-fluorofeny- | lo/-4H-rmidazq[l,5-a]([l,4]-benzodiazeipTna Diazepam | A ED50 /mg/kg p.o/ 2 ,4 2,1 2 1,5 3 — — 0,12 4,66 0,89 3,7 1,62 B Dawka /mg/kg p.o/ 3 12,5 12,5 2,5 50 2 C ED50 /mg/kg p.o/ 4 75 75 283 100 — 40 D EDM /mg/kg p.o/ 0,5 0,25 2,5 1 2,5 0,5 2,5 0,1 2,5 0,2 E LDM /mg/kg p.o/ 6 1 775 775 1000 1000 1000 1000 1000 — — — 300 1000 1 A = test antymetrazolowy B = test agresji G = test na pochylej plaszczyznie D = test na nieuspionym kocie E = toksycznosc -benzodiazepiny o temperaturze topnienia 204— —206°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie ponownie z mieszaniny -chlorku metylenu i eta¬ nolu i topnieje ona w temperaturze 204—206°C. 8,63 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach, w ciagu 15 minut, do roztworu ,15 g /0,1 m/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-mety- loamino-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowate¬ go kwasu octowego. Calosc miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym mie¬ szanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahu¬ je chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie na¬ syconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik, stosujac pod koniec destylacje azeo- tropowa z toluenem. Uzyskuje sie 29 g surowej 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N-nitrozometyloami- no/-3H-l,4-benzodiazepiny w postaci oleju o bar¬ wie zóltej. Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i dodaje do mieszaniny 200 ml dwumetyloformamidu, 50 ml nitrometanu i 11,1 g /0,1 m/ III-rzed.butanolanu potasu, po czym 45 50 60 65 calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 15 minut. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 go¬ dziny w temperaturze pokojowej po czym zakwa¬ sza ja lodowatym kwasem octowym, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siarczanem sodo¬ wym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostalosc 'krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 9,2 g 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenyIo/-2- -nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny o temperatu¬ rze topnienia 170—172°C. Analityczna próbke po¬ nownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku me¬ tylenu i etanolu i topnieje ona w temperaturze 174^176°C. Roztwór 16,5 g /0,05 m/ 7-chloro-l,3-dwuwod«- ro-5-/2-fluoTofenylo/-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzo- diazepiny w 500 ml czterowodorofuTanu i 250 ml metanolu poddaje sie wodorowaniu w obecnosci lyzeczek do herbaty niklu Ra^iey'a w ciagu 2,5 godziny pod cisnieniem atmosferycznym. Nastep¬ nie oddziela sie katalizator, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i uzyskuje 14 g surowej 2-aminomety-106 563 11 12 lo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny. : B,/ Mieszanine 64 mg /0,2 milimola/ amidu kwa¬ su 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2H- -l,4-beznodiazepinakarboksylowego-2 i 15 mg /0,4 milimola/ wodorku litowoglinowego w 3 ml suche- . go czterowodoTofuranu ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 15 minut. Do ochlodzonej mieszaniny dodaje sie nasyconego wodnego roz¬ tworu siarczanu sodowego. Analiza cienkowarstwo¬ wa uzyskanego roztworu wykazuje obecnosc sub- stratu jako glównego, bardziej ruchliwego skladni¬ ka i wolnej zasady 2-aminometylo-7-chloro-2,3- -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepi- ny jako skladnika ubocznego. Rcztwór nanosi sie dokladnie na pokryta zelem krzemionkowym plyt¬ ke preparatywna o wymiarach 20X20 cm2 i plyt¬ ke rozwija sie etanolem. Nizsza, zólta strefe usuwa sie i ekstrahuje dwukrotnie mieszanina metanolu i chlorku metylenu w stosunku 2:1. Po odparowa¬ niu przesaczonego ekstraktu uzyskuje sie czysty, bezbarwny olej. Olej ten dodaje sie do 1 ml eta¬ nolu, zadaje nadmiarem kwasu maleinowego /50 mg/, zaszczepia przez zadrapanie i pozostawia w ciagu nocy w zamrazalniku. Oddziela sie zólte krysztaly, przemywa eterem i suszy na powietrzu. Na podstawie porównania widma w podczerwieni wykonanego w nujolu i temperatury topnienia wy¬ noszacej 185—186,5°C z próbka wzorcowa o tem¬ peraturze topnienia 188°C, stwierdzono, ze produkt stanowi dwumaleinian 2-aminometylo-7-chloro-2,3- -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-beznodiazepi- ny. Mieszana temperatura topnienia wynosi 184— —1S7°C. C/ 12 g powyzszego zwiazku, rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu, po czym do uzyskanego roztworu dodaje sie 20 ml bezwodnika kwasu pro- pionowego. Do roztworu dodaje sie 300 ml 10°/o wodnego roztworu weglanu sodowego, po czym dwuwarstwowa mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 30 minut. Oddziela sie warstwe organiczna, przemywa ja roztworem we¬ glanu sodowego i suszy nad siarczanem sodowym. Z roztworu oddestylowuje sie rozpuszczalnik i u- zyskuje 12 g surowej 7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2- -fluorofenylo/-2-propionyiloaminometylo-1H-1,4-ben- zodiazepiny. Uzyskana substancje ogrzewa sie w 50 g kwasu polifosforowego w temperaturze 150—170°C w cia¬ gu 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ozie¬ bia sie, rozpuszcza w wodzie i alkalizuje za po¬ moca stezonego roztworu amoniaku i lodu. Zasa- , dowy-roztwór ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, po czym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc chromatografuje sie na 300 g zelu krzemion¬ kowego stosujac 20% roztwór metanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty zwiazek la¬ czy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 4,7 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-etylo-6-/2-fluorofenylo/- -3H-imidazo[l,5-a]|[l,4]benzodiazepiny o temperatu¬ rze topnienia 131—133°C. Mieszanine 3,4 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-ety- lo-6-,/2-fluorofenylo/-4H-imidazq[l,5-a][l,4]-benzo- diazepiny, 400 ml toluenu i 30 g aktywowanego dwutlenku manganu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przy uzyciu na¬ sadki azeotropowej Deana-Stayka w ciagu 2 go- dzin. Dwutlenek manganu oddziela sie za pomoca saczenia przez warstwe celitu, po czym z przesa¬ czu oddestylowuje sie rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 1,4 g 8-chloro-l- -etylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazoi[l,5-aI[l,4]ben- zodiazepiny o temperaturze topnienia 140—143°C. Dla celów analitycznych próbke uzyskanego zwia¬ zku krystalizuje sie ponownie z eteru i uzyskuje substancje o temperaturze topnienia 143—145°C. Przyklad II. 7 ml bezwodnika octowego do¬ tli daje sie do roztworu 6,16 g surowej 2-aminome- tylo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluoTofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny w 200 ml chlorku metylenu. Nastepnie do calosci dodaje sie 200 ml nasycone¬ go wodnego roztworu kwasnego weglanu sodowe- go i miesza w ciagu 20 minut. Warstwe organicz¬ na oddziela sie, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodo¬ wym, oddestylowuje z niej rozpuszczalnik i uzys¬ kuje 2-acetyloaminometylo-7-chloro-2,3-dwuwodo- 23 ro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepine w po¬ staci zywicy. Substancje te ogrzewa sie -z 40 g kwasu polifosforowego w temperaturze 150PC w ciagu 10 minut. Oziebiona mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w wodzie, alkalizuje za pomoca a- moniaku z lodem i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje z niego roz¬ puszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na 180 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 20% roz¬ tworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje za- wierajace czysty zwiazek laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik uzyskujac 8-chloro-3a,4- -dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zQ[l,5-a][l,4]benzodiazepine w postaci zywicy. Mie¬ szanine uzyskanej substancji z 500 ml toluenu i 40 30 g dwutlenku manganu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 godziny. Nastepnie oddziela sie dwutlenek man¬ ganu droga saczenia przez warstwe celitu. Z prze¬ saczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas pozo- 45 stalosc krystalizuje z eteru i uzyskuje 1,24 g /19,5°/o/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H- -imidazo[l,5-a]|[l,4]-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 152—154°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i 50 heksanu. 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-me- tylo-4H-imidaza[l,5-a]i[l,4]benzodiazepine mozna wytwarzac w sposób nastepujacy: Zawiesine 17 g /0,05 m/ 4-tlenku 7-chloro-l,3- 55 -dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2-nitrometyleno-2H- -1,4-benzodiazepiny w 200 ml czterowodorofuranu i 100 ml metanolu uwodornia sie w obecnosci 17 g niklu Raney'a pod poczatkowym cisnieniem 8060 mm Hg w ciagu 24 godzin. Nastepnie katalizator so odsacza sie, z przesaczu oddestylowuje rozpusz¬ czalnik, zas pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml propanolu-2 i ogrzewa na lazni parowej. Do uzy¬ skanego roztworu dodaje sie goracy roztwór 17 g kwasu maleinowego w 60 ml etanolu, po czym ca- 65 losc oziebia sie w kapieli lodowej. Uzyskuje sie106 563 13 dwumaleinian 2-aminometylo-7-chloro-2,3*dwuwo- doro-3-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w postaci krysztalów o barwie zóltej i temperaturze topnienia 196—198°C. 8,0 g /0,015 m/ dwumaleinidnu 2-aminometylo-7- -chloro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4- -benzodiazapiny rozpuszcza sie w mieszaninie chlor¬ ku metylenu1 i wodnego roztworu amoniaku. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa woda, su¬ szy nad siarczanem sodowym i oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml pirydyny, do uzyskanego roztworu dodaje sie 10 ml bezwodnika octowego, &o czym calosc ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 4 godzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie nadmiar reagentów, zas pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i wodnego roz¬ tworu kwasnego weglanu sodowego. Warstwe or¬ ganiczna suszy sie i oddestylowuje z niej rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc po zaszczepieniu krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru. Otrzy¬ muje sie l-acetylo-2-acetyloaminometylo-7-chloro- -2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4-benzodia- zepine. o temperaturze topnienia 213—215°C. Sub¬ stancje do zaszczepienia uzyskuje sie za pomoca chromatografii na zelu krzemionkowym /ilosc 40- -krotna/ przy uzyciu 10^/t /objetosciowo-objetoscio- wych/ roztworu etanolu w chlorku metylenu. Ana¬ lityczna próbke substancji ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu, uzysku¬ jac produkt o temperaturze topnienia 215—217°C. Mieszanine 0,5 g 1-acetyto^-acetyloaminomety- lo-7-chloro-2,3*dwuwodoro-'5-/2-fluorofenylo/-lH- -1,4-benzodiazepiny i 10 g kwasu pólifosforowego ogrzewa sie w temperaturze 150—170°G w ciagu minut, po czym mieszanine reakcyjna oziebia sie, rozpuszcza w mieszaninie wody z lodem i uzyskany roztwór alkalizuje sie za pomoca roz¬ tworu amoniaku. Wytracona wolna zasade pro¬ duktu ekstrahuje sie za pomoca chlorku metyle¬ nu. Ekstrakt przemywa sie woda, suszy nad siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje z niego roz¬ puszczalnik. Pozostalosc chromatografuje sie na g zelu krzemionkowego przy uzyciu 201/©. roz¬ tworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje za¬ wierajace czysty produkt laczy sie i oddestylowu¬ je z nich rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizu¬ je sie z eteru i otrzymuje 8-chloro-3a,4-dwuwodo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-3H-imidazo-i[l,5-a] [l,4]-benzodiazepine o temperaturze topnienia 142— —144°C. Przyklad III. Sposobem opisanym w pierw¬ szej czesci przykladu I przeprowadza sie reakcje 152,5 g /0,5 m/ 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3-dwu- wodoro-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w roztworze nasyconym metaloamina ze 133 g /0,7 m/ cztero¬ chlorku tytanu w 2 litrach czterowodorofuranu i 400 ml benzenu. Uzyskuje sie 145,3 g fllJPhf 7- -chloro-5-/2-chlorofenylo/-2^metyloamino-3H-1,4- -benzodiazepiny o temperaturze topnienia 216— —219°C. Analityczna próbke zwiazku ponownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu i topnieje ona w temperaturze 217—219°C. g /0,145 m/ azotynu sodowego dodaje sie w porcjach w ciagu 45 minut do roztworu 22,4 g 14 /0,07 m/ 7-chloro-5-/2-chloroferiylo/-2-metyloami- no-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowatego kwasu octowego. Po dodaniu, mieszanie konty¬ nuuje sie w atmosferze azotu w czasie 20 minut. j5 Do calosci dodaje sie mieszanie wody z lodem. Produkt. Wytraca sie, po czym oddziela sie osad i rozpuszcza go w toluenie. Uzyskany roztwór przemywa sie nasyconym roztworerri kwasnego weglanu /sodowego, suszy i oddestylowuje z nie- go rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Uzyskuje sie lepki olej ó barwie zóltej, który zgodnie z wynikami badania za pomoca chroma¬ tografii cienkowarstwowej sklada sie glównie z pozadanej nitrozoamidyny. Otrzymana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyleformamidu i dodaje do mieszaniny 30 ml nitrometanu, 100 ml dwumetyloformamidu i 10 g Ill-rzed-butanolanu potasu. Calosc powoli ogrzewa sie do teniperatu- ry 85°C mieszajac w atmosferze azotii. Po uply- wie 5 minut mieszanine reakcyjna oziebia sie i zakwasza za pomoca 10 ml lodowatego kwasu ^ octowego. Produkt krystalizuje sie za pomoca stopniowego dodawania wody i zaszczepiania /próbke do zaszczepiania przygotowuje sie za po- moca chromatografowania na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu 10^/t. roztworu octanu etylu w . chlorku metylenu/. Krystaliczna substancje oddzie¬ la sie, przemywa woda i ponownie krystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu. Uzysku- je sie 8 g /33*/ti/ 7-chlon-5-/2*chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzdaiazepiny o temperaturze topnienia 1Z2-^1B5°C. Wodorowanie 7 g 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-2H-l,4^benzodiazepiny « prowadzi sie w 300 ml ezterowodorofuranu i 150 ml metanolu w obecnosci 5 lyzeczek do herbaty niklu1 Raney'a w ciagu 1 godziny. Uzyskuje sie surowa 2-aminometylo-7-chloro-5-/2-chlorofenyló/- -2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzodiazepine. Substancje *o te acetyluje sie zwykle stosowanym sposobem i uzyskuje 2-acetyloaminometylo*7-chloro-5-/a-chlo- rófenylo/-2,3-dwuwodoro-lM-l,4-benzodiazepine w postaci oleju. Otrzymany zwiazek ogrzewa sie z g kwasu pólifosforowego w temperaturze 140— 45 —150°C w ciagu 10 minut. Otrzymuje sie 3 g produktu w postaci zywicy o barwie zóltej, który chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowe¬ go przy uzyciu 20*/» roztworu metanolu w chlorku metylenu. , 50 Z frakcji zawierajacych czysty zwiazek otrzy¬ muje sie 1,3 g 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-3M- -dwuwodoro-l-metylo-4H-imidazofl,5-a)[l,4]-benzo- diazepiny w postaci zywky. Substancje te utle¬ nia sie za pomoca 10 g dwutlenku manganu w 55 200 ml toluenu. Calosc ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w czasie 1,5 godziny, po czym oddziela dwutlenek manganu i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje 0,3 g «• 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepin^ o temperaturze topnie¬ nia 140—}44°C. Analityczna próbke ponownie kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chlorek metylenu i hek¬ sanu i topnieje ona w temperaturze 142—144°C. ' • Przyklad IV. Roztwór 33 g /0,1 m/ 4-tlenku106 563 16 7-chloro-2-/N-nitrozometyloamino/-5-fenylo-3H-l,4- -benzodiazepiny w 100 ml dwumetyloformamidu dodaje sie do mieszaniny 50 ml nitrometanu, 12,5g /0,11 m/ 111-rzed.butanolanu potasu i 100 ml dwu¬ metyloformamidu. Calosc miesza sie w strumie¬ niu azotu w czasie 1 godziny. Nastepnie dodaje sie 10 ml lodowatego kwasu octowego i produkt krystalizuje sie za pomoca stopniowego dodawa¬ nia 250 ml wody. Wytracona substancje o barwie zóltej oddziela sie, przemywa woda, metanolem i eterem, uzyskujac 23,5 g /71%/ 7-chloro-l,3-dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-2H-l,4-benzodia- zepiny o temperaturze topnienia 253—255°C /z roz¬ kladem/. Analityczna próbke ponownie krystali¬ zuje sie z chlorku metylenu i wykazuje ona iden¬ tyczna temperature topnienia. lyzeczek do herbaty niklu Raney'a dodaje sie do roztwocu 16,5 g /0,05 m/ 4-tlenku 7-chloro-l,3- -dwuwodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-2H-l,4-ben- zodiazepiny w 500 ml czterowodorofuranu ^ i 250 ml metanolu. Mieszanine wodoruje sie w czasie godzin pod cisnieniem atmosferycznym. Katali¬ zator usuwa sie za pomoca saczenia i z przesa¬ czu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w propanolu-2 i uzyskany roztwór ^ silnie zakwasza za pomoca etanolowego roztworu chlorowodoru. Dwuchlorowodorek produktu kry¬ stalizuje sie za pomoca oddestylowania czesci roz¬ puszczalnika. Uzyskuje sie 13,2 g /73%/ dwuchlo- rowodorku 2-aminometylo-7-chlaro-2,3-dwuwodoro- -5*fenylp-lH^l,4-'benzodiazepiny w postaci sub¬ stancji krystalicznej o barwie pomaranczowej i temperaturze topnienia 230—240°C ml bezwodnika octowego dodaje sie do roz¬ tworu 10 g wyzej wymienionego dwuchlorowo- dorku w 50 ml wody i 50 ml metanolu. Nastep¬ nie w ciagu 5 minut, mieszajac, dodaje sie 100 ml 14W» wodnego, roztworu weglanu sodowego. Po dodaniu calosc miesza sie w czasie kolejnych minut, po czym ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt przemywa sie roztworem weglanu, sodowego; suszy nad siarczanem sodo¬ wym i^oddestylowuje rozpuszczalnik, stosujac pod koniec destylacje azeotropowa z toluenem. Otrzy¬ muje sie 10 g 2-acetyloaminometylo-7-chloro-2,3- ^dwuwodoro-5-fenylo-lH-1^4-benzodiazepine w po¬ staci zywicy p barwie zóltej. Substancje uzyskana sposobem wyzej opisanym ogrzewa sie w 50 g kwasu polifosforowego w tem¬ peraturze 135—140°C w ciagu 10 minut. Miesza¬ nina reakcyjna poczatkowo wykazuje barwe po¬ maranczowa, która nastepnie zmienia sie w jasno- zólta. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna roz¬ puszcza sie w wodzie, alkalizuje za pomoca stezo¬ nego roztworu amoniaku zmieszanego z lodem, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt su¬ szy sie i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Uzyskana zywice o barwie zóltej rozpuszcza sie w propanolu-2 i do roztworu dodaje etanolowy roztwór chlorowodoru; otrzymujac' 5,5 g /51,5%/ krystalicznego bezbarwnego dwuchlorowodorku produktu o temperaturze topnienia 240—245°C. ; Uzyskany dwuchlorowodorek dzieli sie pomie¬ dzy mieszanine chlorku metylenu i wodnego roz¬ tworu amoniaku. Warstwe organiczna suszy sie i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z eteru, otrzymujac 2,5 g 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l-metylo-6-fenylo-3H-imi- dazo-(l,5-aJ[l,4]-benzodiazepmy w postaci bezbarw- s nej substancji o temperaturze topnienia 116— —118°C. Mieszanine 3,1 g /0,01 m/ 8-chloro-3a,4-dwuwo- doro-l-metylo-6-fenylo-3H-imidazo(l,5a]i[l,4]benzo- diazepiny, 20 g aktywnego dwutlenku manganu i 150 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie dwutlenek manganu oddziela sie dro¬ ga saczenia przez warstwe celitu i dobrze prze¬ mywa chlorkiem metylenu. Z przesaczu oddesty- lowuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc krysta¬ lizuje z eteru uzyskujac 1,5 g /50f/oi/ 8-chloro-l-me- tylo-6-fenylo-4H-imidazo(l,5-aJ[l,4]-benzodiazepiny w postaci bezbarwnej substancji krystalicznej o temperaturze topnienia 18*—188°C. Przyklad V. 11,2 g /0,1 mf III-rzed.butano- lanu potasu, 50 ml nitroetanu i 200 ml dwumety- \ loformamidu miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 15 minut. Nastepnie dodaje sie roz¬ twór 29 g /0,088 m/ surowej 7-chlqr©-5-/2-fluQro- fenylo/-2-/N-nitrozometyloamino/~3H-1,4-benzodia- zepiny w 100 ml dwumetyloformamidu i calosc miesza w atmosferze azotu w czasie 6 godzin. Mieszanine reakcyjna zobojetnia sie za pomoca lodowatego kwasu octowego i rozciencza woda, po czym produkt ekstrahuje eterem. Ekstrakt prze¬ mywa sie nasyconym wodnym roztworem kwasne¬ go welganu sodowego, suszy nad siarczanem so¬ dowym i oddestylowuje; rozpuszczalnik. Po kry¬ stalizacji z eteru uzyskuje sie 8,1 g /26,5%/ 7-chlo- ro- l,3-dwuwodoro^5-/2-fluorofenylo/^/l-nitroety- leno/^H-l^benzodiazepiny w postaci zóltej sub¬ stancji krystalicznej o temperaturze topnienia 136—142°C. lyzeczek do herbaty niklu Raney'a dodaje sie 40S do roztworu 17,3 g /0,05 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodo- ro-5-/2-fluorofenylo/-2-/l-nitroetyleno/-2H-l,4-ben- zodiazepiny w 750 ml czterowodorofuranu. Miesza¬ nine wodoruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 4 godzin. Nastepnie usuwa sie katalizator 4a droga saczenia przez warstwe celitu i dobrze przemywa metanolem. Z przesaczu oddestylowuje sie rozpuszczalnik, uzyskujac 14,1 g surowej 2-/1- -aminoetylo/-7-chioro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofe- nylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w postaci oleju o bar- 50 wie czerwonej. Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 300 ml chlorku metylenu. Nastepnie dodaje sie 14 ml bez¬ wodnika octowego, po czym 300 ml nasyconego wodnego roztworu kwasnego weglanu sodawego 55 i uzyskana dwufazowa mieszanine miesza sie w czasie 1 godziny w temperaturze pokojowej. War¬ stwe organiczna oddziela sie, przemywa roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarcza¬ nem sodowym i oddestylpwuje rozpuszczalnik. oo Pozostalosc ogrzewa sie z 40 g kwasu polifosforo- wego w temperaturze 160—170°C w czasie 10 mi¬ nut. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna rozcien¬ cza sie woda^ alfcalizuje^za pomoca amoniaku i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemy- 65 wa sie woda, suszy i oddestylowuje rozpuszczal-106 563 17 18 nik. Uzyskana pozostalosc o barwie brazowej chro¬ matografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego przy uzyciu 20% /objetosciowo-objetosciowych/ roztwo¬ ru metanolu w chlorku metylenu. Frakcje, które zgodnie z chromatografia cienkowarstwowa zawie- 5 raja produkt jednorodny, laczy sie i uzyskuje 5,1 g zywicy utlenianej nastepujacym sposobem. Produkt uzyskany sposobem opisanym powy¬ zej, 20 g aktywowanego dwutlenku manganu i 300 ml toluenu ogrzewa sie w temperaturze wrze- 10 nia pod chlodnica zwrotna w czasie 3 godzin, sto¬ sujac jednoczesnie nasadke azeotropowa Deana- -Starka w celu usuwania wody. Nastepnie oddzie¬ la sie dwutlenek manganu za pomoca saczenia przez warstwe celitu i dobrze przemywa go chlor- 15 kiem metylenu. Z przesaczu oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik i pozostalosc chromatografuje pod zwiekszonym cisnieniem na 150 g zelu krzemion¬ kowego H przy uzyciu 3% roztworu etanolu w chlorku metylenu. W pierwszej kolejnosci eluuje 20 sie wieksza czesc 8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluo- rofenylo/-4H-imidazo-|[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny. Zwiazek ten przeprowadza sie w krystaliczny dwuchlorowodorek za pomoca etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Otrzymany w ilosci 1,5 g 25 dwuchlorowodorek topnieje w temperaturze 247— —250°C /z rozkladem/. Uzyskany bardziej polarny zwiazek krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu, eteru i hek¬ sanu otrzymujac 0,3 g 8-chlpro-l,3-dwumetylo-6- 30 -/2-fluorofenylo/-4H-imidazd[l,5-a]|[l,4]-benzodiaze- piny o temperaturze topnienia 178—180°C. Przyklad VI. Goracy roztwór 6,5 g /0,02 m/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-aJ[l,4]-.benzodiazepiny w 30 ml etanolu mie- 35 sza sie z goracym roztworem 2,6 g /0,022 mola/ kwasu maleinowego w 20 ml etanolu. Mieszanine rozciencza sie 150 ml eteru i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 3 minut. Po ochlodzeniu oddziela sie krysztaly, przemywa eterem i suszy pod zmniej- 40 szonym cisnieniem uzyskujac 8,2 g /93°/oi/ maleinia- nu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zoJ[l,5-a]![l,4]-benzodiazepiny o temperaturze top¬ nienia 148—151°C. Przyklad VII. Mieszanine 17,4 g /0,05 m/ 45 4-tlenku 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -2-/l-nitrometyleno/-2H-l,4-benzodiazepiny, 500 ml czterowodorofuranu, 200 ml metanolu i 5 lyze¬ czek do herbaty niklu Raney'a uwodarnia sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 5 godzin. Ka- 50 talizator odsacza sie i przesacz odparowuje stosu¬ jac na koncu azeotropowe odparowanie z ksyle¬ nem. Uzyskuje sie 14,2 g surowej 2-amino-7-chlo- ro-5-/2-fluorofenylo/-2,3-dwuwodoro-lH-l,4-benzo- diazepiny. 55 Substancje te rozpuszcza sie w 200 ml etanolu i roztwór utrzymuje sie w stanie wrzenia w ciagu 2 godzin, po dodaniu 14 ml ortooctanu trójetylu i 2,8 g kwasu p-toluenosulfonowego. Rozpuszczal¬ nik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, 60 a pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek me¬ tylenu i lO^/oi wodny roztwór weglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie i odparowuje uzyskujac oleista 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/- -l-metylo-3H-imidazo[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepine. Su- 65 rowy produkt rozpuszcza sie w 500 ml ksylenu. Po dodaniu 50 g aktywowanego dwutlenku manganu mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny oddzielajac wode w nasadce Dean-Starka. Substancje nieorganiczna odsacza sie, a przesacz odparowuje sie do uzyskania 10 g bra¬ zowego oleju. Do tej pozostalosci dodaje sie cieply roztwór 4,65 g /0,04 m/ kwasu maleinowego w 50 ml eta¬ nolu. Po rozpuszczeniu krystalizuje sie produkt dodatkiem eteru. Produkt oddziela sie i przemywa eterem uzyskujac 5,3 g maleinianu 8-chloro-6-/2- -fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-tl,5-aj[ l,4]-ben- zodiazepiny o temperaturze topnienia 112—115°C. Ogrzewajac pod zmniejszonym cisnieniem w tem¬ peraturze 90—100°C przeksztalca sie produkt w postaci o wyzszej temperaturze topnienia 148— —151°C. Przyklad VIII. Roztwór 0j32 g /l mmol/ 8- -chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-i,midazo- -[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny w 5 ml etanolu pod¬ daje sie dzialaniu nadmiarem etanolowego roz¬ tworu chlorowodoru. Sól wykrystalizowuje po do¬ daniu propanolu-2 i eteru. Bezbarwne krysztaly oddziela sie, przemywa eterem i suszy uzyskujac 0,37 g 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo-[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepiny w postaci dwuchlo- rowodorku o temperaturze topnienia 290—295°C. Przyklad IX. Roztwór 0,325 g /l mmol/ 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-Tmidazo- -[l,5-a]l[l,4]-benzodiazepiny w 3 ml etanolu miesza sie z zawiesina 0,4 g /l mmol/ dwuchlorowodorku tego zwiazku w 5 ml etanolu. Po przesaczeniu roz¬ twór poddaje sie dzialaniu eteru i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 5 minut do krystalizacji. Krysztaly oddziela sie, przemywa eterem i suszy uzyskujac 0,5 g chlorowodorku 8-chloro-6-/2-fluo- rofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodia- zepiny o temperaturze topnienia 295—297°C. P.rzyklad X. Roztwór 23,6 g /0,10 m/ 1,3- -dwuwodoro-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 1 litrze czterowodorofuranu /zawierajacy okolo 20 moli jednometyloaminy/ ochladza sie na lazni lo¬ dowej. Do mieszaniny tej dodaje sie 14 ml /d=l, 73, 0,125 m/ czterochlorku tytanu w 200 ml ben¬ zenu. Mieszanine te miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 dni. Kompleks, tytanowy rozklada sie 20 ml wody. Sole nieorganiczne wytraca sie i odsacza. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozdziela sie po¬ miedzy chlorek metylenu i wode. Odsacza sie bezbarwny, bezpostaciowy osad o temperaturze top¬ nienia 227—229°C. Dodatkowa próbke bezbarw¬ nego osadu o temperaturze topnienia 226—228°C uzyskuje sie z lugów macierzystych po wysusze¬ niu ich nad bezwodnym siarczanem sodowym, od¬ parowaniu dó sucha i krystalizacji z octanu ety¬ lu. Otrzymuje sie lacznie 22,5 g /90°/o/ produktu. Próbke analityczna otrzymuje sie na drodze re¬ krystalizacji z dwumetyloformamidu uzyskujac bezbarwne pryzmatyczne krysztaly o temperaturze topnienia 227—229°C. Do ochlodzonego do temperatury 10°C roztworu ,0 g /0,04 mola/ 2-mety}oamino^5-fenylo-3H-l,4-\ 106! 19 -benzodiazepiny w 100 ml pirydyny dodaje sie, mieszajac 100 ml nasyconego roztworu chlorku nitrozylu w bezwodniku octowym. Roztwór mie- . sza sie w ciagu 3,5 godziny ogrzewajac w tym czasie roztwór do temperatury otoczenia. Roztwór 5 wlewa sie do 300 ml wody z lodem i roztwór' wod¬ ny ekstrahuje sie pieciokrotnie po 150 ml chlorku metylenu. Polaczone ekstrakty organiczne przemy¬ wa sie solanka, suszy nad CaS04 i rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac 10 na pól zestalony ciemny osad. Po chromatografii na 500 g zclu krzemionkowego /elucja chlorofor¬ mem/ uzyskuje &e 10,9 g ,/98%/ 2-/N-nitrozomety- loamino/-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny o tempera¬ turze topnienia 192—199°C /z rozkladem/. Sub- 15 stancje te^stosuje sie w'nastepnym etapie: Zasade nitrometanu wytwarza sie poddajac re¬ akcji 50 ml nitrometanu w 200 ml dwumetylo- forniamidu z 5,7 g /0,05 mola/ Ill-rzed.butanolanu potasu. Otrzymana zólta zawiesine poddaje sie, 2o mieszajac, dzialaniu 10,9 g surowej 2-/N-nitrozo- metyloamino/-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepiny w 100 ml dwumetyloformamidu. Uzyskana ciemna mie¬ szanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze 25^0, w ciagu 1 godziny w temperaturze 25 85°C, ochladza do temperatury 25°C i wlewa do 1 litra wody. Po zakwaszeniu kwasem octowym, roztwór wodny ekstrahuje sie czterema porcjami po 250 ml chlorku metylenu i polaczone ekstrak¬ ty organiczne przemywa sie woda i solanka, su- 30 szy nad CaS04 i zateza pod zmniejszonym cisnie¬ niem uzyskujac ciemny olej, który oczyszcza sie chromatograficznie na 1 kg zelu krzemionkowego /elucja chloroformem/ uzyskujac 9,1 g /81%/ suro¬ wej l,3-dwuwodoro-2-nitrometyleno^5-fenylo-2H- 35 *l,4-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 131—142°C. Próbke analityczna o temperaturze topnienia 1^1—142°C uzyskuje sie na drodze rekrystalizacji zetanolu. 40 Mieszanine 8,4 g /0,03 m/ l,3-dwuwodoro-2-nitro- metyleno-5-fenylo-2H-l,4Hbenzodiazepiny, 75 ml czterowodorofuranu, 75 ml metanolu i 2 pelne ly¬ zeczki do herbaty niklu Raney'a uwodarnia sie ped cisnieniem atmosferycznym w ciagu 6 godzin. 45 'katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje sie uzyskujac 5,9 g surowej 2-aminometylo-2,3-dwuwo- doro-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepiny. * Substancje te rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i zadaje mieszajac, w ciagu 15 minut 50 6 ml bezwodnika octowego i 200 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu sodowego. War¬ stwe chlorku metylenu oddziela sie, przemywa roz¬ tworem wodoroweglanu sodowego, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc ogrzewa sie z dodatkiem kwa- w su polifosforowego w temperaturze 130—150°C w ciagu 15 minut. Ochlodzona mieszanine rozdziela sie pomiedzy wode i eter. Faze wodna alkalizuje sie amoniakiem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty suszy sie i odparowuje. Pozostalosc |f chromatografuje sie na 70 g zelu krzemionkowego stosujac 20% /objetosc^na objetosc/ etanol w chlor¬ ku metylenu i uzyskujac 2,6 g /31,5%|/ 3a,4-dwu- wodoro-l-metylo-e-fenylo-SH-imidazo^l.S-aHM]- -benzodiazepiny w postaci jasnozóltej zywicy. m Substancje te ogrzewa sie w 50 ml toluenu z 7 g aktywowanego dwutlenku manganu w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny. Substancje nieorganiczna odsacza sie i przesacz odparowuje. Pozostalosc oczyszcza sie metoda chromatografii kolumnowej na 30 g zelu krzemionkowego stosu¬ jac jako eluent mieszanine 10%. etanolu w chlor¬ ku metylenu. Zebrane czyste frakcje laczy sie ra¬ zem, po czym odparowuje. Pozostalosc po odparo¬ waniu 'krystalizuje sie, uzyskujac 0,7 g /29%/ 1-me- tylo-6-fenylo-4H-imidazo[l,5-aJ[l,4]^benzodiazepiny. Przyklad XI. Do roztworu 6 g /0,02 m/ 7- -chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo- -2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 100 ml suchego czte¬ rowodorofuranu dodaje sie 1,05 g /0,25 m/ 57°/t zawiesiny wodorku* sodu w oleju mineralnym. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny w atmosferze argonu. Po ochlo¬ dzeniu do temperatury pokojowej mieszanine pod¬ daje sie dzialaniu 7,4 g /0,03m/ chlorku dwumor- folinofosfinowego i kontynuuje sie mieszanie w atmosferze argonu w temperaturze pofkojowej w ciagu 2 godzin. Mieszanine saczy sie i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem uzyskujac gumo¬ wata pozostalosc. Mieszajac produkt ze 100 ml bez¬ wodnego eteru uzyskuje sie krysztaly, które od¬ sacza sie, przemywa niewielka iloscia eteru i su¬ szy. Uzyskuje sie 8,5 g ,/$2%/ 7-chloro-2-dwu-/mor- folino/-fosfinylooksy-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo- -3H-l,4-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 90—95°C. Do roztworu 2,4 g /0,04 m/ nitrometanu w 50 ml suchego dwumetyloformamidu dodaje sie, mie¬ szajac, w temperaturze pokojowej 1 g /0,024 m/ 57% zawiesiny wodorku sodu w oleju mineralnym w temperaturze pokojowej w atmosferze argonu. Po mieszaniu w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej do mieszaniny dodaje sie jednorazowo ,2 g /0,01 m/ 7-chloro-2-dwu-/moi;folino/-fosfiny- loksy-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo-3H-l,4-benzodia- zepiny i miesza sie w dalszym ciagu w tempera¬ turze pokojowej, w ciagu 24 godzin. Ciemna mie¬ szanine wlewa sie do mieszaniny lodu i lodowate¬ go kwasu octowego uzyskujac przy mieszaniu zól¬ ty osad. Mieszanie kontynuuje sie do chwili sto¬ pienia sie lodu. Osad odsacza sie, przemywa wo¬ da i suszy na powietrzu uzyskujac 2,9 g /84%/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-mety- lo-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny o tempe¬ raturze topnienia 215°C ,/z rozkladem/. Po rekry¬ stalizacji próbki z mieszaniny 1:1 metanolu i chlor¬ ku metylenu uzyskuje sie zólte igly o temperatu¬ rze topnienia 219—221°C /z rozkladem/. Roztwór 5,2 g /0,015 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodo^o- -5-/2-fluo^ofenylo/-3-metylo-2-nit^ometyleno-2H-l,4- -benzodiazepiny w 450 ml mieszaniny 2:1 cztero¬ wodorofuranu i metanolu uwodornia sie w ciagu 3 godzin w aparacie Parra na niklu Raney'a /3 pelne lyzeczki do herbaty/ stosujac wyjsciowe cis¬ nienie 1,26 atmosfery. Mieszanine odsacza sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem uzys¬ kujac 4,6 g /96%/ surowej 2-aminometylo-7-chlo- ro-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-3-metylo-lH- -1,4-benzodiazepiny w postaci zóltego oleju. Surowa pochodna aminometylowa miesza sie z21 106 563 22 ml octanu trójetylowego i 0,5 g jednowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego w 100 ml etanolu. Po ogrzaniu w temperaturze wrzenia w ciagu 2 go¬ dzin, roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc ochladza sie do tempera¬ tury pokojowej, dodaje mieszanine lodu i stezo¬ nego wodorotlenku amonu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Po odparowaniu wysuszonego ekstraktu pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 4,5 g /92*/o/ surowej 8-chloro-3a,4-dwuwodoro-l,4-dwu- metylo-6-/2-fluorofenylo/-3H-imidazq[l,5-a])[l,4]-ben- zodiazepiny w postaci gumy. Surowa dwuwodoroimidazobenzodiazepine mie¬ sza sie z 20 g aktywowanego dwutlenku manganu i 200 ml toluenu i ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin. Mieszanine przesacza sie i przemywa dwutlenek manganu chlorkiem metylenu. Po odparowaniu przesaczu i przemy- wek pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuje sie 3,6 g brunatnego gumowatego produktu. Mieszajac te gume z etanolowym roztworem chlorowodorku w ciagu kilku minut otrzymuje sie dwuchlorowo- dorek 8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/- -4H-imidazo[l,5-a}[l,4]-benzodiazepiny w postaci bialego proszku o temperaturze topnienia 247— —250°C. Przyklad XII. Mieszanine 100 g /0,8 m/ dwu- metyloacetalu chloroacetaldehydu i 100 ml 1,5 n kwasu solnego ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 15 minut, a nastepnie ochladza i do¬ daje do roztworu 130 g /0,5 m/ 2-amino-2'-fluoro- -5-nitrobenzofenonu i 46 g /0,28 m/ siarczanu hy¬ droksyloaminy w 1 litrze etanolu. Mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie ogrzewa w temperaturze wrze¬ nia w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine ochladza sie i produkt odsacza sie. Po rekrystalizacji z mie¬ szaniny chloroformu i metanolu uzyskuje sie czy¬ sty 3-tlenek 2-chlorometylo*-4-/2-fluorofenylo/-6-ni- tro-l,2-dwuwodorochimazoliny w postaci zóltych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze top¬ nienia 220^224°C. Do roztworu 142 g /0,423 m/ 3-tlenku 2-chloro- metylo-4-/2-fluorofenylo:/-6-nitro-l,2-dwuwodorochi- nazoliny w 2,3 litra dwuchlorometanu dodaje sie 400 g dwutlenku manganu i miesza w ciagu 18 godzin. Po odsaczeniu dwutlenek manganu prze¬ mywa sie 600 ml czterowodorofuranu i 800 ml dwuchlorometanu. Polaczone przesacze zateza sie do 400 ml i dodaje sie 1 litr eteru. Mieszanine ochladza sie i saczy uzyskujac 115 g /82P/oi/ 3-tlen¬ ku 2-chlorometylo-4-/2-fluorofenylo/-6-nitrochina- zdliny. Próbke rekrystalizuje sie z mieszaniny dwu¬ chlorometanu i metanolu uzyskujac czysty pro¬ dukt w postaci bladozóltych pryzmatycznych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 127—130°C. Do mieszaniny 500 ml sulfotlenku dwumetylowe- go.i 75 ml /1,4 m/ nitrometanu dodaje sie w atmo¬ sferze azotu, mieszajac 15,6 g /0,678 m/ amidku litu. Po uplywie 30 minut roztwór ochladza sie do temperatury 5°C i dodaje powoli roztwór 104 g /0,31 m/ 3-tlen'ku 3-chlorometylo-4-/2-fluorofeny- lo/-6-nitrochinazoliny utrzymujac temperature po¬ nizej 8°C. Mieszanine pozostawia sie w ciagu 68 godzin w temperaturze pokojowej, a nastepnie wle¬ wa sie do mieszaniny 2,5 litra wody z lodem i ml kwasu octowego, po czym roztwór prze¬ sacza sie. Gumowaty osad rozpuszcza sie w 1 litrze dwuchlorometanu i roztwór przemywa sie roz- I cienczonym amoniakiem, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu uzyskujac 20 g /18°/o/ 4-tlenku l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -7-nitro-2-nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny. !0 Przesacz odparowuje sie, rozpuszcza w dwuchlo- rometanie i saczy przez spiekany saczek szklany zawierajacy 200 g fluorisilu. Fluorisil eluuje sie 600 ml dwuchlorometanu, 600 ml eteru i 1,2 litra octanu etylu. Frakcje eterowa i octanowa laczy sie i zateza uzyskujac dodatkowa porcje 20 g /18°/oi/ produktu. Próbke rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny czterowodorofuranu i heksanu uzyskujac czysty produkt w postaci zóltych pryzmatycznych krysztalów o temperaturze topnienia 216—220°C. Do zawiesiny 25 g /0,0698 m/ 4-tlenku 1,3-dwu- wodoro-5-/2-fluorofenylo/^7-nitro-2-nitrometyleno- -2H-l,4-benzodiazepiny w 1,3 litra absolutnego eta¬ nolu dodaje 10 lyzeczek do herbaty niklu Raney'a i uwadarnia pod cisnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej w ciagu 9 godzin. Miesza¬ nine przesacza sie przez celit i przesacz odparo¬ wuje sie do sucha. Próbke oleju krystalizuje sie z czterowodorofuranu uzyskujac posrednia 7-amino- -2-aminometylo-l,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/- -2HM,4-benzodiazepine w postaci zóltych pryzma¬ tycznych krysztalów o temperaturze topnienia 185—192°C. Uzyskany w wyniku redukcji olej, bez dalszego oczyszczania, ogrzewa sie w temperaturze wrze- nia w ciagu 2 godzin w roztworze 300 ml absolut¬ nego' etanolu zawierajacego 4,5 ml /0,0257 -m/ eta- nolowego roztworu chlorowodoru i 50 g /0,309 m/ ortooctanu trójetylowego. Mieszanine odparowuje sie nastepnie do sucha, a pozostalosc rozpuszcza 40 sie w 150 ml dwuchlorometanu. Roztwór przemy¬ wa sie 100 ml rozcienczonego amoniaku, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowuje do sucha. Pozostalosc w postaci oleju stanowiaca suro- 45 wa 8-acetyloamino-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-3H-imidazotl,5-a][l,4]-benzodiazepme, rozpuszcza sie w 500 ml benzenu i dodaje sie 100 g aktywowanego dwutlenku manganu. Mieszanine ogrzewa sie, mieszajac w temperaturze wrzenia w 50 ciagu 9 godzin stosujac nasadke Dean-Starka. Do¬ daje sie jeszcze 25 g aktywowanego dwutlenku manganu i ogrzewa w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze wrzenia, po czym odsacza sie dwutlenek manganu i przemywa 500 ml czterowodorofuranu. 55 Przesacze laczy sie i odparowuje do sucha, otrzy¬ mujac 8-acetyloamino-67/2-fluorofenylo/-l-rnetylo- -4-H-imidazo-![l,5-a)[l4}4)enzodiazepine. Przyklad XIII. Mieszanine 17 g /0,05 m/ racemicznej 8-chloro-1,4-dwumetylo-6-/2-fluorofe- 00 nylo/-4H-imidaza[l,5-a][l,4]-benzodiazepiny prze¬ ksztalconej z dwuchlorowodorku w wolna zasade na drodze podzialu miedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku, 18,8 g /0,05 m/ wodzia-- nu kwasu 0,0'-dwubenzoilo-d-winowego i 170 ml C5 etanolu ogrzewa sie do chwili zakonczenia roz-\ 23 puszczania. W celu krystalizacji roztwór pozosta¬ wia sie w ciagu nocy. Wydzielone krysztaly od¬ dziela sie, przemywa etanolem i eterem uzyskujac 8,4 g /47f/o/ O,0'-dwubenzoilo-d-winianu o tempera¬ turze tapnienia 140—142°C. Po rekrystalizacji z etanolu i eteTu otrzymuje sie^ produkt o tempera¬ turze topnienia 141—J42°C i (a]DM=-43,39° /C= = IV* w metanolu/. Roztwór 1,6 g /0,0106 m/ kwasu 1-winowego w 11 ml etanolu dodaje sie do roztworu 3,5 g lewo- skretnej zasady, uwolnionej powyzej od 0,0'-dwu^ benzoilo-d-winianu, w 11 ml etanolu. Otrzymane krysztaly zbiera sie i przemywa etanolem i ete¬ rem uzyskujac 2,8 g /55°/t/ /+/-8-chloro-l,4-dwu- metylo-6-/2-fluoroferaylo/-4H-imidazo-.[l,5-a]-(l,4]- -benzodiazepiny w postaci 1-winianu o temperatu¬ rze topnienia 178—180°C. Po rekrystalizacji z eta¬ nolu uzyskuje sie produkt o temperaturze topnie¬ nia 183—185°C i ([<*]D*=+25,69° /C=1,012V» w me¬ tanolu/. Bezpostaciowa zasada uwolniona z tej soli wykazuje skrecalnosc (a]Dl5=—36,74° /c=0,939% w chlorku metylenu/. Przyklad XIV. Lugi macierzyste uzyskano po oddzieleniu krystalicznej soli z kwasem 0,0'- -dwubenzoilo-d-winowym opisane w poprzednim przykladzie, odparowuje sie i przeksztalca w za¬ sade na drodze podzialu pomiedzy wodny roz¬ twór amoniaku i chlorek metylenu. Roztwór chlor¬ ku metylenu suszy sie nad siarczanem sodowym i odparowuje uzyskujac 12 g czesciowo zestalonej zasady. Roztwór 9,7 g /0,029 m/ tej substancji w 15 ml etanolu poddaje sie dzialaniu 4»4 g kwasu d-wmo- wego w 14 ml etanolu. Wydzielone w ciagu sze¬ regu godzin krysztaly zbiera sie uzyskujac 3,2 g /23V»/ d-winianu /—/-8-chloro-l,4-dwumetylo-6-/l- -fluorofenylo/-4H-imidazo-[l,5-aMl,4}-benzodiazepi- ny o temperaturze topnienia 176—178°C. Po re¬ krystalizacji z etanolu uzyskuje sie produkt o tem¬ peraturze^ topnienia 182—184°C i fa]Dl*=2496° /c—O^GlWt w metanolu/. Bezpostaciowa zasada uzyskana z tej soli wykazuje skrecalnosc fa]DMafc =+37,6° (/c=ly0«/t w chlorku metylenu/. Przyklad XV. Roztwór 19*3 g /O,06 m/ 1,3- -dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-5-feny- lo-J^f-l,4^benzodiazepinonu-2 w 900 ml bezwodne¬ go czterowodorofuranu, w atmosferze argonu, pod¬ daje sie dzialaniu 3,1 g /0,075 m/ 57V» zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym oziebia ja do temperatury pokojowej i doda¬ je fio nie1} 2$0 g /0,0G7 in/ chlorku dwumorfolino- fosfinowego. Calosc miesza sie w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 2 godzin i pozostawia w ciagu nocy/Nastepnie chlorek sodowy usuwa sie za po¬ moca saczenia, po czym uzyskuje surowa 7-/2-me- tylo-l,3-dioksolanylo-2/-2H[dwu/morfolino/fosfinylx)- ksy]-5-ienylo-3H-l,4-benzodiazepine za pomoca u- suwania rozpuszczalnika i krystalizacji produktu z eteru. Mieszanine 100 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu i 6,8 g nitrometanu, w atmosferze ar¬ gonu poddaje sie dzialaniu 2,8 g /0,066 m/ 57Vo zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym. 96 563 24 Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym dodaje roztwór 18 g /0,033 m/ surowej 7-/2-metylo-l,3-dioksanylo-2/- -2[dwu/morfolino/-fosfinyloksy}5-fenylo-3H-l,4-ben- zodiazepiny w 50 ml bezwodnego N,N-dwumetylo- formamidu. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w temperaturze pokojowej w ciagu 15 godzin, po czym uzyskana ciemna lepka ciecz wylewa sie do mieszaniny lodu i rozcienczonego kwasu octowego. io Wytracony osad o barwie jasnozóltej odsacza sie, rozpuszcza w chlorku metylenu, a uzyskany roz¬ twór przemywa rozcienczonym roztworem amonia¬ ku i woda, po czym suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i oddestylowuje rozpuszczalnik. Przesacz po odsaczeniu osadu, ekstrahuje sie chlor¬ kiem metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik sposo¬ bami opisanymi powyzej; Obydwie uzyskane su¬ rowe pozostalosci laczy sie, chromatografuje na Florisilu stosujac jako eluent 10*/* /objetosciowo- -objetosciowych/ roztwór eteru w chlorku mety¬ lenu. Poszczególne frakcje bada sie za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Laczy sie frak¬ cje zawierajace produkt i oddestylowuje z nich. rozpuszczalnik. Pozostalosc dwukrotnie krystalizu¬ je sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu, uzyskujac czysta 2,3-dwuwodoro-7-/2-metylo-l,3- -dioksolanylo^2/-2nitrometyleno-5-feinylo-lH-lf4- -benzodiazepine w postaci pryzmatycznych krysz- talów o barwie bladozóltej i temperaturze top¬ nienia 158—161°C. Przeprowadza sie wodorowanie 5 g /0,0137 m/ 2,3-dwuwodoror7-/l-metylo-l,3-dioksolanylo-2/-2-ni- trometyleno-5-fenylo-lH-l,4-benzodiazepiny w 250 ml absolutnego etanolu w obecnosci 1 lyzeczki do herbaty niklu Raney'a w ciagu 3,5 godziny i uzys¬ kuje surowa 2-aminometylo-2,3-dwuworodo-7-/l- -metylo-l,3-dioksolanylo-2/-5-fenylo-lH-1,4-benzo- diazepine. Do roztworu 4 g /0,0119 m/ uzyskanego « zwiazku w 75 ml absolutnego etanolu dodaje sie 0,7 g /0,0Q37 m/ kwasu p-tbluenosulfonowego i 6 g /0,037 m/ ortooctanu trójetylu. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 2 godzin, po czym calkowicie oddesty- 45 lowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml chlorku metylenu, przemywa 25 ml roz¬ cienczonego roztworu amoniaku, suszy nad bez¬ wodnym siarczanem sodowym, oddestylowuje roz¬ puszczalnik i uzyskuje 4,3 g surowej 3a,4-dwuwd^ H doro-l^netylo-8-/l-metylo-2,3-dioksolanylo-2/-6- -fenylo-3HTimidazo(l,5-aIl,4]benzodiazepiny w po¬ staci oleju. Roztwór zawierajacy 3,8 g 70,0105 m/ surowego oleju uzyskanego sposobem opisanym powyzej i 55 18 g aktywowanego dwutlenku manganu w 100 ml toluenu ogrzewa sie. w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, stosujac jed¬ noczesnie nasadke Deana-Starka. Osad odsacza sie i przemywa mieszanina 250 ml chlorku metylenu ao i 250 ml czterowodorofuranu. Z przesaczy odde¬ stylowuje sie rozpuszczalnik, a pozostalosc roz¬ puszcza w niewielkiej ilosci izopropanolu i pod¬ daje dzialaniu 1,4 g /0,0121 m/ kwasu maleinowe¬ go w etanolu. Nastepnie do calosci dodaje sie eter 85 w celu wytracenia osadu. Otrzymany osad krysta- i25 lizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru i uzyskuje 0,9 g maleinianu l-metylo-8-/2-metylo-l,3-diokso- lanylo-2/-6-fenylo-4H-imidaza[l,5-al[l,4]-benzodiaze- piny solwatowanej metanolem w stosunku 2:1, w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie pra¬ wie bialej i temperaturze topnienia 179—182°C z wydajnoscia 20%. Przyklad XVI. Roztwór 56,4 g /0,20 m/ 1,3- -dwuwodoro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2H-l,4-ben- zodiazepinonu-2 w 2,0 litrach czterowodorofuranu, zawierajacy dodatkowo 4 mole metyloaminy u- mieszcza sie w kapieli z lodem. Nastepnie do roz¬ tworu dodaje sie 33,0 ml /0,3 m/ czterochlorku ty¬ tanu w 350 ml benzenu. Calosc miesza sie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu 3 dni. Nastepnie czterochlorek tytanu rozklada sie za pomoca 100 ml wody. Nieorganiczne sole usuwa sie droga saczenia, zas z przesaczu calkowicie od- destylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w miesza¬ ninie chlorku metylenu i wody. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym i pod zmniejszonym cisnieniem calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozosta¬ losc krystalizuje sie z acetonitrylu i uzyskuje 40,5 g /70°/o/ 7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2-metyloamino-3H- -l,4^benzodiazepiny w postaci graniastoslupów o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 172— —174°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z acetonitrylu i uzyskuje pryzmatyczne krysztaly o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 172— —174°C. 8,6 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach w ciagu 0,5 godziny do roztworu 29,5 g /0,1 m/ 7-etylo-5-/2-fluoro/-2-metyloamino- -3H-l,4-benzodiazepiny w 100 ml lodowatego kwa¬ su octowego. Calosc miesza sie w ciagu kolejnych minut w temperaturze pokojowej, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie mieszanina wo¬ dy i lodu i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrak¬ ty przemywa sie woda i wodnym roztworem kwas¬ nego weglanu sodowego, po czym suszy nad siar¬ czanem sodowym. Po oddestylowaniu rozpuszczal¬ nika uzyskuje sie 21,7 g surowej 7-etylo-5-/2-fluo- rofenylo/-2-/N-nitrozometyloamino/-3H-l,4-benzo- diazepiny w postaci oleju o barwie zóltej. Uzyskana substancje rozpuszcza sie w 100 ml dwumetyloformamidu i otrzymany roztwór doda¬ je do mieszaniny 100 ml dwumetyloformamidu, ml nitrometanu i 9,9 g Ill-rzed.butanolarau po¬ tasu, która uprzednio miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 0,5 godziny. Po dodaniu ca¬ losc miesza sie w ciagu 1 godziny w temperatu¬ rze pokojowej, zas nastepnie w ciagu 30 minut na lazni parowej. Nastepnie roztwór oziebia sie, po czym zakwasza lodowatym kwasem octowym, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakty przemywa sie woda, suszy i oddestylo¬ wuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 50 ml etanolu i po zaszczepieniu pozostawia do krystalizacji w lodówce w ciagu nocy. Nastepnie oddziela sie krysztaly o barwie zóltej, ponownie je krystalizuje z etanolu i uzyskuje 1,3-dwuwodo- ro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2-nitrometyleno-2H- L6 563 26 -1,4-benzodiazepine o temperaturze topnienia 138— —140°C. Krysztaly do zaszczepienia wytwarza sie sposobem nastepujacym: surowy produkt chroma- tografuje sie na 40-krotnej ilosci zelu krzemion- § kowego, przy uzyciu 5%. /objeto'ciowo-objetoseio- wych/ roztworu octanu etylu w chlorku metyle¬ nu. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny eteru i heksanu i topnieje ona w temperaturze 138—141°C. io 2»6 S l,3-dwuwodoro-7-etylo-5-/2-fluorofenylo/-2- -nitrometyleno-2H-l,4-benzodiazepiny wodoruje sie w ciagu 4 godzin w obecnosci 1 lyzeczki do herba¬ ty niklu Raney'a w 30 ml etanolu. Nastepnie ka¬ talizator oddziela sie droga saczenia, a z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w eterze i amine ekstrahuje za pomoca lOtyoi wodnego roztworu kwasu octowego. Ekstrakt przemywa sie eterem i alkalizuje za pomoca roz¬ tworu amoniaku. Wytracona amine ekstrahuje sie za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskujac 1,5 g su¬ rowej 2-aminometylo-2,3-dwuwodoro-7-etylo-5-/2r -fluorofenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny. Substancje te rozpuszcza sie w 50 ml ksylenu, a uzyskany roz- twór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna lacznie z 3 ml ortooctanu trój- etylu. Nastepnie z roztworu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik i po¬ zostalosc chromatografuje na 50 g zelu krzemion- kowego przy uzyciu 20% roztworu metanolu w chlorku metylenu. Frakcje jednorodne laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik uzyskujac 0,8 g 3a,4-dwuwodo- ro-8-etylo-6-/2-fluorofenylo/il-metylo-3H-imidazo- si -[l,5-a)[l,4]-ben^odiazepiny. Substancje te rozpusz¬ cza sie w 50 ml toluenu i uzyskany roztwór ogrze¬ wa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na z 5 g aktywowanego dwutlenku manganu w ciagu 1 godziny. Nastepnie substancje nieorganicz- tt ne odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w eterze i poddaje dzialaniu etanolowego roztworu chloro¬ wodoru i acetonu. Uzyskuje sie krystaliczny dwu- chlorowodorek produktu, o temperaturze topnienia a 248—255°C, który odsacza sie i ponownie przepro¬ wadza w wolna zasade za pomoca dzialania mie¬ szanina chlorku metylenu i wodnego roztworu amo¬ niaku. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krysta- 50 lizuje sie z mieszaniny eteru i heksanu, uzyskujac 0,28 g 8-etylo-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo[l,5-a][l,4]benzodiazepiny o temperaturze top¬ nienia 152—154°C. Przyklad XVII. Roztwór 2,9 g /0,00927 m/ Si 4-tlenku 2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-2-nitro- metyleno-lH-l,4^benzodiazepiny w mieszaninie 90 ml czterowodorofuranu i 45 ml metanolu, w obec¬ nosci 1 lyzeczki do herbaty niklu Raney'a wodo- ruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w tempe- 60 raturze pokojowej w ciagu 2,3 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna saczy sie i nikiel przemywa chlorkiem metylenu. Przesacze laczy sie, oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik, zas uzyskany olej rozpusz¬ cza sie w 50 ml chlorku metylenu. Otrzymany roz- 65 twór przemywa s*e 50 ml rozcienczonego roztworu106 563 27 28 amoniaku, suszy nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym i calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Do uzyskanego oleju dodaje sie roztwór 2,2 g /0,019 m/ kwasu maleinowego w 15 ml etanolu, po czym do calosci dodaje sie eter. Uzyskuje sie krystaliczny hemiwodzian dwumaleinianu 2-ami- nometylo-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluorofenylo/-lH-l,4- -benzodiazepiny. Substancje te krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i eteru, uzyskujac 3,3 g /70°/«/ produktu w postaci precików o barwie zóltej o temperaturze topnienia 147—150°C Roztwór 4,0 g /0,0149 m/ hemiwodzianu dwuma¬ leinianu 2-aminometylo-2,3-dwuwodoro-5-/2-fluoro- fenylo/-lH-l,4-benzodiazepiny w 125 ml absolutne¬ go etanolu poddaje sie dzialaniu 4 g /0,0247 m/ ortooctanu trójetylu i 0,5 g /0,Q0263 m/ kwasu p- -toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin, po czym calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik. Uzyskany olej roz¬ puszcza sie w 50 ml chlorku metylenu i roztwór przemywa 50 ml rozcienczonego roztworu amonia¬ ku, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i calkowicie oddestylowuje rozpuszczalnik, otrzymu¬ jac 3,6 g surowej 3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-3H-imidazo-[l,5-aJ[l,4Ibenzodiazepiny w postaci oleju. A/ Surowy produkt uzyskany sposobem opisa¬ nym powyzej rozpuszcza sie w 100 ml toluenu, do roztworu dodaje 18 g aktywowanego dwutlenku manganu, calosc miesza i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia po dzin przy uzyciu nasadki Deana-Starka. Mieszanine reakcyjna saczy sie przez warstwe celitu, osad przemywa 100 ml czterohydrofuranu, po czym 100 ml chlorku metylenu. Przesacze laczy sie, oddesty¬ lowuje z nich rozpuszczalnik i pozostalosc roz¬ puszcza w 25 ml chlorku metylenu. Uzyskany roz¬ twór chromatografuje sie na kolumnie wypelnio¬ nej Florisijem w chlorku metylenu, która eluuje sie eterem. Nastepnie kolumne eluuje sie za po¬ moca octanu etylu, zas na koniec 10% /objetoscio- wo-objetosciowych/ roztworu metanolu w octanie etylu, uzyskujac surowy produkt, który krystalizu¬ je sie z eteru i ponownie krystalizuje sie z octa¬ nu etylu otrzymujac 0,8 g /19V«/ 6-/2-fluorofenylo/- -l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a]([l,4]-benzodiazepiny w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 164—168°C. B/ Do roztworu 1,2 g /0,0041 m/ 3a,4-dwuwodo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-3H-imiddzo-[l,5-a]- -)[l,4]-benzodiazepiny w 50 ml mezytylehu dodaje sie 0,5 g 10% palladu osadzonego na weglu. Ca¬ losc miesza sie i ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 28 godzin, po czym saczy i z przesaczu calkowicie oddestylowuje roz¬ puszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z octanu etylu, uzyskujac 0,5 g /42%/ 6-/2-fluorofenylo/-l- -metylo-4H-imidazo-[l,5-a]l[l,4]-benzodziazepine w postaci pryzmatycznych krysztalów o barwie bia¬ lej i temperaturze topnienia 162—167°C. Próbka , uzyskanej substancji zmieszana z próbka wzorco¬ wa topnieje w temperaturze 162—168°C. Przyklad XVIII. 41,3 g dwuchlorowodorku 8-chlóró-l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imi- dazo-,[l,5-a](l,4]-benzodiazepiny rozpuszcza sie w mieszaninie chlorku metylenu i wodnego roztworu amoniaku. Warstwe organiczna przemywa sie wo¬ da, suszy nad siarczanem sodowym i oddestylowu- je z niej rozpuszczalnik otrzymujac zwiazek w po¬ staci wolnej zasady. Zwiazek ten rozpuszcza sie w 50 ml propanolu-2 i do uzyskanego roztworu do¬ daje sie roztwór 12 g kwasu maleinowego w 40 ml propanolu-2. Calosc stopniowo rozciencza sie u za pomoca 300 ml eteru. Powstale krysztaly od¬ dziela sie i suszy otrzymujac maleinian 8-chloro- -l,4-dwumetylo-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo-[l,5- -a]{l,4].-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 130—132°C /po krystalizacji z mieszaniny etanolu ii i eteru/. Przyklad XIX. Mieszanine 10 g /0,036 m/ l^-dwuwodoro-5-fenylo-2H-tieno-i[3r2-e]-[l,4]-diaze- pinonu-2 w 50 ml benzenu i 300 ml czterowodoro- furanu miesza sie w kapieli lodowej i wysyca ga- zowa metyloamina. Do mieszaniny wkrapla sie roz¬ twór 9,48 g /0,05 m/ czterochlorku tytanu w 50 ml benzenu. Po zakonczeniu dodawania, mieszanine miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 15 minut. Nastepnie kapiel lodowa zastepuje sie plaszczem grzejnym i mieszanine ogrzewa sie w temperatu¬ rze wrzenia w ciagu 0,5 godziny. Mieszanine ochla¬ dza sie i dodaje ostroznie 100 g lodu. Mieszanine odsacza sie i pozostalosc przemywa czterowodoro- furanem. Przesacze laczy sieK suszy i odparowuje. Produkt krystalizuje sie z chlorku metylenu uzys¬ kujac 2-metyloamino-5-fenylo-3H-tieno43,2-a]-{l,4]- -diazepine o temperaturze topnienia 223—227°C. Z zatezonych lugów macierzystych uzyskuje sie dru¬ ga porcje produktu o temperaturze topnienia 222—225°C. Lacznie uzyskuje sie 9,6 g /92,5% pro¬ duktu/. Próbka analityczna rekrystalizowana z chlorku metylenu wykazuje temperature topnie¬ nia 222—229°C. Do roztworu 7,8 g /0,03 m/ 2-metyloamino-5-fe- 40 nylo-3H-tieno-[3,2-eMl,4]-diazepiny w 100 ml chlor¬ ku metylenu i 40. ml pirydyny dodaje sie po ochlo¬ dzeniu w lodowatej wodzie chlorek nitrozylu. Przebieg reakcji kontroluje sie metoda chromato¬ grafii cienkowarstwowej. Gdy substancja wyjscio¬ wa ulegnie zanikowi, przerywa sie dodawanie chlor¬ ku nitrozylu i rozdziela mieszanine reakcyjna po¬ miedzy chlorek metylenu i wode. Roztwór chlorku metylenu suszy sie i odparowuje. Pozostalosc kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i hek- 50 sanu, uzyskujac 7,9 g /91°/a/ 2-/N-nitrozometyloami- no/-5-fenylo-3H-tienoH[3,2-e]-[l,4]-dazepine w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 156—159°C. Próbka analityczna rekrystalizowana z mieszaniny eteru i heksanu wykazuje temperature u topnienia 158—160°C. ,7 g /0,02 m/ -2-/N-nitrozometyloaminy/-5-feny- lo-3H-tieno-:[3,2-eHl,4]-diazepiny dodaje sie do mie¬ szaniny 15 ml nitrometanu, 4,5 g Ill-rzed.-butano- lanu potasu i 60 ml dwumetyloformamidu miesza- oo nej w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej. Po zakonczeniu dodawania mi szanine reakcyjna miesza sie w atmosferze azotu i ogrzewa na lazni parowej w ciagu N10 minut. Po zakwaszeniu 4 ml lodowatego kwasu octowego, mieszanine rozdziela 65 sie pomiedzy chlorek metylenu i toluenu a nasyco- 45106 563 29 30 ny roztwór wodoroweglanu sodowego. Faze orga¬ niczna przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z metanolu z zaszcze¬ pieniem uzyskujac 2,6 g ,/45%/ l,2-dwuwodoro-2- -nitrometyleno-5-fenylo-3H-tieno-{3,2-eMl,4]-diaze- piny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 160—163°C. Substancje do zaszczepienia uzyskuje sie na drodze oczyszczenia metoda chro¬ matografii na trzydziestokrotnej ilosci zelu krze¬ mionkowego stosujac 10°/o /objetosc/objetosc/ octan etylu w chlorku metylenu. Próbke analityczna krystalizuje sie z metanolu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 163—164°C. Roztwór 1,42 g /5 milimoli/ l,2-dwuwodoro-2-ni- trometyleno-5-fenylo-3H-tieno-,[3,2-e]H[l,4]-diazepiny w 200 ml etanolu uwodornia sie z dodatkiem 2 lyzeczek do herbaty niklu Raney'a w ciagu 1 go¬ dziny pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie i przesacz odparowuje. Do pozostalosci dodaje sie 1,2 g kwasu maleinowego w 10 ml pro- panolu-2. Sól krystalizuje sie dodajac eter. Uzys¬ kuje sie 1,2 g /49°/ot/ dwumaleinianu 2-aminomety- lc-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tienc[3,2-e]-[l,4]-dia- zepiny w postaci zóltych krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 170—173°C. Próbka analityczna po rekrystalizacji z mieszaniny metanolu i propano- lu-2 o temperaturze topnienia 187—189°C. 1 g/2 milimole/ dwumaleinianu 2-aminometylo- -2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tieno-i[3,2-e]-{l,4}-dia- zepiny rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku. Warstwe chlorku mety¬ lenu suszy sie i odparowuje. Pozostalosc ogrzewa sie we wrzeniu w ciagu 1 godziny z dodatkiem 1 ml ortooctanu tr6jetylu w 20 ml ksylenu. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cis¬ nieniem i pozostalosc krystalizuje z mieszaniny propanolu-2 i eteru uzyskujac l-metylo-3a,4-dwu- wodoro-6-fenylo-3H-imidazoH[l,5-a]-tieno-.[2,3-f]- -diazepine o temperaturze topnienia 150—152°C. Substancje te ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia w 30 ml toluenu z 2 g aktywowanego dwutlen¬ ku manganu w ciagu 2 godzin. Dwutlenek manga¬ nu odsacza sie i przemywa dokladnie chlorkiem metylenu. Przesacz odparowuje sie i pozostalosc chromatografuje sie na 7 g zelu krzemionkowego stosujac" jako eluent 3% /objetosciowo/ etanol w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty pro¬ dukt laczy sie i odparowuje. Pozostalosc krystali¬ zuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru i rekrystalizuje sie z mieszaniny octanu ety¬ lu i heksanu, uzyskujac 40 mg /l1,5%/ 1-metylo- -6-fenylo-4H-imidazo-;[l,5-a}-tieno-'[2,3-f]-diazepiny o temperaturze topnienia 223—225°C. Przyklad XX. Mieszanine 7,7 g /0,278 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-fenylo-2H-tieno-[2,3-e]- -[l,4]-diazepinonu-2, 50 ml benzenu i 250 ml czte- rowodorofuranu miesza sie w temperaturze kapie¬ li lodowej i nasyca gazowa metyloamina. Do mie¬ szaniny dodaje sie z wkraplacza roztwór cztero¬ chlorku tytanu /7,38 g, 0,0389 m/ w 50 ml benzenu. Po zakonczeniu dodawania, mieszanine te miesza sie w kapieli lodowej w ciagu 15 minut. Kapiel lodowa zastepuje sie nastepnie plaszczem grzej¬ nym i mieszanine reakcyjna ogrzewa sie we wrze¬ niu w ciagu 20 minut. Mieszanine ochladza sie i dodaje ostroznie 100 g lodu. Mieszanine przesa¬ cza sie, a pozostalosc przemywa czterowodorofu- ranem. Przesacze laczy sie, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru uzyskujac 5,5 g /68,4%./ 7-chloro- -5-fenylo-2-metyloamino-3H-tieno-;[2,3-e]-[l,4}-diaze- piny o temperaturze topnienia 246—249°C. Próbke analityczna rekrystalizuje sie z chlorku metyle¬ nu uzyskujac 247—250°C. Do roztworu 5,8 g /0,02 m/ 7-chloro-5-fenylo-2- -metyloamino-3H-tieno-[2,3-e]-fl,4]-diazepiny w 100 ml chlorku metylenu i 50 ml pirydyny wprowadza sie chlorek nitrozylu do chwili zakonczenia reakcji, co stwierdza sie na podstawie chromatografii cien- kowarstwowej. Mieszanine rozdziela sie pomiedzy wode i toluen. Faze organiczna suszy sie i odpa¬ rowuje. Krystalizujac pozostalosc z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 4,7 g /80%/ 7-chlo- rc-2-/N-nitrozometyloamino/-5-fenylo-3H-tieno-{2,3- 2t -e]-l[l,4]-diazepiny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 108—HO^C. Próbka do ce¬ lów analitycznych rekrystalizowana z mieszaniny eteru i heksanu wykazuje temperature topnienia 111—113°C. 3,2 g /0,01 m/ 7-chloro-2-/N-nitrozometyloami- no/-5-fenylo-3H-fieno-{2,3-e]-;[l,4]-diazepiny dodaje sie do mieszaniny 10 ml nitrometanu, 35 ml dwu- metyloformamidu i 2,26 g /0,02 m/ Ill-rzed.-buta- nolanu potasu mieszajac w ciagu 10 minut w at- mosferze azotu w temperaturze pokojowej. Po o- grzewaniu ha lazni parowej w ciagu 10 minut mie¬ szanine reakcyjna zakwasza sie dodatkiem 2 ml lodowatego kwasu octowego i rozdziela pomiedzy wode i toluen. Warstwe toluenowa przemywa sie woda, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i heksanu uzyskujac surowa 7-chloro-2,3-dwuwodoro-2-nitrometyleno-5- -fenylo-lH-tienoH[2,3-e]-diazepine. Produkt oczysz¬ cza sie metoda chromatografii na 40 g zelu krze- 4§ mionkowego stosujac jako eluent mieszanine 10°/t /objetosciowo/ octanu etylu w chlorku metylenu. Uzyskuje sie 2,2 g /68*/oi/ czystego produktu w po¬ staci zóltych krysztalów o temperaturze topnier nia 154—156^C. 4f A. Roztwór 320 g /l milimol/ 7-chloro^2,3^dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-lH-tieno-[2,3-e}- -[l,4]-diazepiny w 20 ml etanolu uwodarnia sie z dodatkiem niklu Raney'a w ciagu 5 godzin pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie 50 i przesacz odparowuje. Pozostalosc chromatografu- je sie na 7 g zelu krzemionkowego stosujac jako eluent mieszanine chlorku metylenu, metanolu i trójetyloaminy w stosunku 13:6:1. Frakcje zawie¬ rajace czysty produkt laczy sie, odparowuje i po- 55 zostalosc zadaje sie kwasem maleinowym w pro¬ panolu-2. Sól dwumaleinowa krystalizuje sie z mie¬ szaniny propanolu-2 i eteru i rekrystalizuje z mieszaniny octanu etylu i etanolu uzyskujac 65 mg /12,5tyo/ dwumaleinianu 2-aminometylo-7-chloro-2,3- oi -dwuwodoro-5-fenylo-lH-tienon[2,3-e][l,4]-diazepi- ny w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 176—177°C. B. Roztwór 320 mg /l milimol/ 7-chloro-2,3-dwu- wodoro-2-nitrometyleno-5-fenylo-lH-tieno-[2,3-e]- 06 -,[l,4]-diazepiny w 3 ml czterowodorofuranu dodaje106 563 31 32 sie do zawiesiny 0,8 g wodorku litowoglinowego w 20 ml czterohydrofuranu. Po ogrzaniu w ciagu minut w temperaturze wrzenia, mieszanine re¬ akcyjna ochladza sie i hydrolizuje dodatkiem 5 ml wody. Substancje nieorganiczna oddziela sie na drodze odsaczenia i przesacz odparowuje. Pozo¬ stalosc chromatografuje sie w sposób opisany po¬ wyzej i czysty produkt przeksztalca sie w malei- nian, uzyskujac 150 mg /28%/ dwumaleinianu 2- -amino-metylo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo- -lH-tieno-i[2,3-eHl,4]-diazepiny o temperaturze topnienia 176—178°C. 0,52 g /l milimol/ dwumaleinianu 7-aminomety- lo-7-chloro-2,3-dwuwodoro-5-fenylo-lH-tieno-;[2,3- *e]-[l,4]-diazepiny rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i wodny roztwór amoniaku. Roztwór chlorku metylenu suszy sie i odparowuje. Pozo¬ stalosc ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1 godziny z dodatkiem 0,5 ml ortooctanu trójetylu w 10 ml ksylenu. Uzyskany po odparo¬ waniu pod zmniejszonym cisnieniem surowy pro¬ dukt rozpuszcza sie w 25 ml toluenu i roztwór ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w ciagu 1,5 godziny po dodaniu 2,5 g aktywowanego dwutlen¬ ku manganu. Dwutlenek manganu odsacza sie na¬ stepnie, a przesacz odparowuje. Pozostalosc chro- matografuje sie na 6 g zelu krzemionkowego, sto¬ sujac jako eluent 4§/t /objetosciowo/ etanolu w chlorku metylenu. Frakcje zawierajace czysty zwia¬ zek laczy sie i odparowuje. Po krystalizacji pozo¬ stalosci z mieszaniny eteru i heksanu uzyskuje sie 12 mg /4*/t/ 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo- -{l,5-a]-tieno-Il,4]-diazepiny o temperaturze topnie¬ nia 168—170°C. PL PL PL PL PL PL

Claims (4)

Zastrzezenia patentowe
1. Sposób wytwarzania pochodnych imidazo[l,5- ->a];[l,4]diazepihy o ogólnym wzorze 1, w którym B.% oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, RiiRi oznaczaja atomy wodoru lub grupy alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, R* oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, grupe alkilowa o 1—4 atomach w£gla, nizsza grupe alkanoiloaminoura lub grupe JR*—C©t> w której R* oznacza rodnik alkilowy o 1—B atomach wegla, R« oznacza grupe fenylowa hib grupe o-chlorowcofenylowa, zas grupa Z przed¬ stawiona wzorem 20 oznacza grupe o wzorze 14, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazki o wzorze 7, 15 29 35 40 45 w którym Rlf R2, R,, R4 i R6 oraz grupa Z maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie odwodornie- niu, w srodowisku chlorowanego lub aromatyczne¬ go weglowodoru jako rozpuszczalnika, w tempera¬ turze okolo 25—200°C, w obecnosci dwutlenku manganu, palladu osadzonego na weglu lub nad¬ manganianu potasu i ewentualnie otrzymana mie¬ szanine racemiczna rozszczepia sie na enancjome- ry optyczne i ewentualnie otrzymane zwiazki prze¬ prowadza sie w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazQ[l,5-a][l,4Jbenzodiazepiny albo jej maleinianu, odwodornia sie 8-chloro-3a,4- -dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepine i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w maleinian.
3. Sposób wedlug zastrz, 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania 8-chloro^6*/2-fluorofe- nylo/-l,4^dwumetylo-4H-imidaza[l,5-a][l,4]benzodia- zepiny albo jej malenianu, odwodornia sie 8-chlo- ro-3a,4-dwuwodoro-6-/2-fluorofenylo/-l,4-dwumety- lo-4H-imidazq[l,5-a]{l,4}benzodiazepine i otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza w maleinian.
4. Sposób wytwarzania pochodnych imidazo{l,5- -aj[l,4]idiazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, R* i Rt oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alki¬ lowe o 1—4 atomach wegla, R4 oznacza atom wo¬ doru, chlorowca, rodnik alkilowy o 1—4 atomach wegla, nizsza grupe alkanoiloaminowa albo grupe R»"COf, w której RM oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla, Rf oznacza grupe fenylowa lub o-chlorowcofenylowa, a grupa Z przedstawio¬ na wzorem 20 oznacza grupe o wzorze 15 lub 16, w których to wzorach X oznacza atom wodoru lub chloru, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 7, w którym Ri, Rf, Rf, Rf oraz grupa Z ma¬ ja znaczenie wyzej podane, poddaje sie odwodor- nieniu w srodowisku chlorowanego lub aroma¬ tycznego weglowodoru jako rozpuszczalnika, w temperaturze okolo 25—200°C, w obecnosci dwu¬ tlenku manganu, palladu osadzonego na weglu lub nadmanganianu potasu i ewentualnie otrzymana mieszanine racemiczna rozszczepia sie na enancjo- mery optyczne i ewentualnie otrzymane zwiazki przeprowadza sie ,w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.106 563 Ri\^Nk /R ?H3 N~NO ;< wzór 3 R.0C-" Y —R Uk wzdr 6 2 /R3 wzór 1C wzdr 1A NO H VR2 or> ^H wzór 4 wzdr 7 Ri'\/N NHCH, Uk S~v"=\ /-a A' wzór 2 NH2 z H N > wzór 5 wzór 8 r -CHCL I106 563 R, I3 z ^ >- c cu -A' wzór 9 H CCNH A^ NH wzór 11 0 / __ N= 0—P—(-N Ó Vs—'y A^ XH wzór 13 (i? wzór 14 x>^s» wzór 15 -P-0—fN 0} n y wzór 17 CH, i N CH3 CH3 CH N- CH, -N—CH, CH, wzrir18 0C2H5 CH3—C = NH wzór 19 wzór 16 WZdR ZQ Bltk 37/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl
PL1975204027A 1974-09-11 1975-09-10 Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny PL106563B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50492474A 1974-09-11 1974-09-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL106563B1 true PL106563B1 (pl) 1979-12-31

Family

ID=24008278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1975204027A PL106563B1 (pl) 1974-09-11 1975-09-10 Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny

Country Status (32)

Country Link
JP (1) JPS51125099A (pl)
AT (1) AT360023B (pl)
AU (1) AU505998B2 (pl)
BE (1) BE833248A (pl)
BR (1) BR7505864A (pl)
CA (1) CA1067491A (pl)
CH (2) CH619953A5 (pl)
CU (1) CU20892L (pl)
DD (1) DD121640A5 (pl)
DE (1) DE2540522A1 (pl)
DK (1) DK157615C (pl)
ES (1) ES440850A1 (pl)
FI (3) FI63234C (pl)
FR (2) FR2285890A1 (pl)
GB (1) GB1527131A (pl)
HK (1) HK63381A (pl)
HU (1) HU174752B (pl)
IE (1) IE41844B1 (pl)
IL (1) IL48069A (pl)
KE (1) KE3173A (pl)
LU (1) LU73356A1 (pl)
MX (1) MX160600A (pl)
MY (1) MY8200214A (pl)
NL (1) NL171060C (pl)
NO (4) NO147109C (pl)
NZ (1) NZ178635A (pl)
PH (2) PH16152A (pl)
PL (1) PL106563B1 (pl)
SE (4) SE425785B (pl)
SU (1) SU814278A3 (pl)
YU (1) YU40267B (pl)
ZA (1) ZA755418B (pl)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4125726A (en) 1977-03-11 1978-11-14 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepines
US4118386A (en) * 1977-04-04 1978-10-03 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of imidazo[1,5-a]diazepine-3-carboxylates
US4226768A (en) * 1979-05-29 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of imidazobenzodiazepines
US4226771A (en) * 1979-07-25 1980-10-07 Hoffmann-La Roche Inc. 1,2,5-Oxadiazino[5,4-a][1,4]benzodiazepine derivatives
US4256637A (en) * 1979-12-20 1981-03-17 Hoffmann-La Roche Inc. Intermediates for the production of imidazobenzodiazepines
FR2479818A1 (en) * 1980-04-03 1981-10-09 Roussel Uclaf 2-Substd. phenyl 7-nitro 3H 1,4-benzodiazepinyl aminoacid derivs. - are anxiolytics, tranquillisers, sedatives and anticonvulsants, prepd. by reacting aminoacid or peptide with benzodiazepin-2-thione
US4335042A (en) * 1980-04-21 1982-06-15 Hoffmann-La Roche Inc. Process to produce imidazobenzodiazepine intermediates
DE3329515C2 (de) * 1983-08-16 1985-11-14 Krohne Meßtechnik GmbH & Co KG, 4100 Duisburg Elektrische Schaltanordnung für einen magnetisch-induktiven Meßwertgeber
ZA845757B (en) * 1983-08-25 1985-04-24 Hoffmann La Roche Benzodiazepine derivatives
PH30676A (en) * 1986-07-22 1997-09-16 Boehringer Ingelhein Kg Hetrazepine compounds which have useful pharmaceutical utility
FI880814A7 (fi) * 1987-03-10 1988-09-11 Hoffmann La Roche Imidazodiazepin-derivat.
NZ258552A (en) * 1992-12-04 1996-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Azepine derivatives; compounds, preparation of and pharmaceutical compositions containing such compounds
EP0698015A1 (en) * 1993-05-14 1996-02-28 Genentech, Inc. Preparation of n-cyanodithioimino-carbonates and 3-mercapto-5-amino-1h-1,2,4-triazole
CA2143246C (en) * 1994-03-16 2000-08-22 Thierry Godel Imidazodiazepines
IN184976B (pl) * 1996-06-13 2000-10-14 Ranbaxy Lab Ltd
IT1399764B1 (it) * 2010-05-04 2013-05-03 F S I Fabbrica Italiana Sint Procedimento per la sintesi di 4h-imidazo [1,5-a][1,4]benzodiazepine, in particolare di midazolam.
CN103086986B (zh) * 2011-11-01 2015-11-04 上海医药工业研究院 1,4-苯二氮卓-n-亚硝胺类中间体的制备方法及其应用
CN103804384B (zh) * 2014-01-27 2016-01-20 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法
SI3439665T1 (sl) 2016-03-18 2023-05-31 Uwm Research Foundation, Inc. Zdravljenje kognitivnih simptomov in simptomov razpoloženja pri nevrodegenerativnih in nevropsihiatričnih motnjah z agonisti receptorja GABAA, ki vsebujejo ALFA5
CA3033964A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Uwm Research Foundation, Inc. Gaba(a) receptor modulators and methods to control airway hyperresponsiveness and inflammation in asthma
CN111410658B (zh) * 2020-03-30 2021-03-26 江苏恩华药业股份有限公司 咪达唑仑或其药物组合物的杂质a和杂质b及其用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA716775B (en) * 1970-10-30 1972-06-28 Takeda Chemical Industries Ltd Benzodiazepine derivatives
DE2056265A1 (en) * 1970-11-16 1972-05-31 Sumitomo Chemical Co. Ltd., Osaka (Japan) Benzodiazepine derivs - from glycylamidobenzophenone derivs in dmso
JPS4932874B1 (pl) * 1970-12-11 1974-09-03
BE787251A (fr) * 1971-08-04 1973-02-05 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines et leur preparation
BE790839A (fr) * 1971-11-02 1973-04-30 Upjohn Co Nouvelles benzodiazepines, leur procede de preparation et medicament les contenant
BE792972A (fr) * 1971-12-20 1973-06-19 Hoffmann La Roche Derives de benzodiazepine
FR2183716A1 (en) * 1972-05-05 1973-12-21 Centre Etd Ind Pharma Substd-6-phenyl-4h-imidazo (1,2-a)-1,4-benzo diazepines - - tranquillisers anxiolytics,sedatives and muscle-relaxants
CA1005443A (en) * 1972-06-22 1977-02-15 Michio Nakanishi Thienodiazepine compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MX160600A (es) 1993-09-01
YU40267B (en) 1985-12-31
NO148188B (no) 1983-05-16
FR2303016B1 (pl) 1982-07-09
IL48069A0 (en) 1975-11-25
CH628053A5 (en) 1982-02-15
BR7505864A (pt) 1976-08-03
DK157615B (da) 1990-01-29
NO147914C (no) 1983-07-06
SU814278A3 (ru) 1981-03-15
PH15091A (en) 1982-08-03
MY8200214A (en) 1982-12-31
IE41844L (en) 1976-03-11
NL171060C (nl) 1983-02-01
IE41844B1 (en) 1980-04-09
NO802719L (no) 1976-03-12
DD121640A5 (pl) 1976-08-12
NO802718L (no) 1976-03-12
PH16152A (en) 1983-07-12
AU8470475A (en) 1977-03-17
IL48069A (en) 1980-09-16
FI801763A7 (fi) 1981-01-01
NO802720L (no) 1976-03-12
DK157615C (da) 1990-06-25
SE425785B (sv) 1982-11-08
NO753069L (pl) 1976-03-12
YU228575A (en) 1983-01-21
ZA755418B (en) 1977-06-29
LU73356A1 (pl) 1977-05-11
DE2540522C2 (pl) 1988-10-20
CA1067491A (en) 1979-12-04
AT360023B (de) 1980-12-10
SE7902668L (sv) 1979-03-23
FR2285890A1 (fr) 1976-04-23
JPS562073B2 (pl) 1981-01-17
JPS51125099A (en) 1976-11-01
NO148188C (no) 1983-08-24
HU174752B (hu) 1980-03-28
FR2285890B1 (pl) 1981-12-31
NO147109C (no) 1983-02-02
FR2303016A1 (fr) 1976-10-01
CH619953A5 (en) 1980-10-31
DE2540522A1 (de) 1976-04-08
SE440504B (sv) 1985-08-05
GB1527131A (en) 1978-10-04
SE449098B (sv) 1987-04-06
KE3173A (en) 1982-01-08
FI752517A7 (pl) 1976-03-12
ES440850A1 (es) 1977-07-01
SE7509991L (sv) 1976-03-12
BE833248A (fr) 1976-03-10
FI63234C (fi) 1983-05-10
NZ178635A (en) 1982-12-21
NO146573C (no) 1982-10-27
NL7510620A (nl) 1976-03-15
FI63234B (fi) 1983-01-31
AU505998B2 (en) 1979-12-13
ATA697775A (de) 1980-05-15
HK63381A (en) 1981-12-24
SE7902667L (sv) 1979-03-23
CU34346A (es) 1982-08-24
NO147109B (no) 1982-10-25
SE433080B (sv) 1984-05-07
SE7902666L (sv) 1979-03-23
CU20892L (es) 1982-08-24
NO146573B (no) 1982-07-19
FI801764A7 (fi) 1981-01-01
DK404175A (da) 1976-03-12
NO147914B (no) 1983-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL106563B1 (pl) Sposob wytwarzania pochodnych imidazo-/1,5-a/-/1,4/-diazepiny
US4280957A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US3987052A (en) 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines
US3701782A (en) 1-carbolower alkoxy - 6 - phenyl-4h-s-triazolo(1,4)benzodiazepine compounds
US6174881B1 (en) Hydroxymethylimidazodiazepines and their esters
US4401597A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4440685A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4307237A (en) Imidazoles
FI58129C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara tieno(3,2-f)-s-triazolo(4,3-a)(1,4)diazepinderivat
US4347364A (en) Imidazodiazepines
US4347365A (en) Imidazodiazepines
US4377523A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
PL106837B1 (pl) Sposob wytwarzania imidazo 1,5-a1,4 diazepin
US3741957A (en) 2-acyl hydrazino benzodiazepines
US3882112A (en) 7-Phenyl-3-{8 2-(dialkylamino)-alkyl{9 -3,4-dihydroas-triazino{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 benzodiazepin-2(1h)-ones
US4349477A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4368157A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4368159A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
FI66384C (fi) Vid framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 6-fenyl-4h-imidazo(1,5-a)(1,4)-diazepinfoereningar saosom mellanprodukter anvaendbara 3a 4-dihydroimidazo(1,5-a)(1,4)diazepinderivat
US4371468A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4376075A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4390471A (en) Imidazodiazepines and processes therefor
US4368158A (en) Intermediates to produce imidazodiazepines
US4349475A (en) Process for producing imidazodiazepines
US4349476A (en) Process for producing imidazodiazepines