Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych imidazo[l,5-a][l*4]diazepin o wzorze 1, w którym Rx oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, rodnik fenylowy, nizszy rodnik mono- lub dwualkiloaminoalkilowy, rodnik pirydylowy lub nizszy rodnik fenyloalkilowy, m oznacza licz¬ be calkowita 0 lufo 1, Ri2 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, a Ris oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy lub nizsza grupe dwualkiloamino/Ci-C^alkilowa, albo R12 i Ris lacznie oznacza grupe pirolidynowa, R6 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorowcofenylo- wy, a grupa Z przedstawiona wzorem 18 oznacza rodnik o wzorze 16 lub 17, w których to wzorach X oznacza atom chloru, a R4 oznacza atom chlo¬ rowca lub grupe nitrowa, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki o wzo¬ rze 1 wykazuja dzialanie uspokajajace i antykon- wulsyjne. Termin „nizszy rodnik alkilowy" oznacza rodnik weglowodorowy o . lancuchu prostym lub rozgale¬ zionym, o 1—7, konrzystnie 1—4 atomach wegla, taki jak rodnik metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy i podobne. Termin „niz¬ szy rodnik alkilowy" obejmuje równiez cykliczne rodniki weglowodorowe, takie jak rodnik cyklo- propylowy. , Termin „atom chlorowca" oznacza atom chloru, bromu, fluoru lub jodu. Termin „grupa alkoksylowa" oznacza nasycona grupe alkoksylowa o 1—7 atomach wegla, korzyst¬ nie 1—4 atomach wegla, w lancuchu prostym lub rozgalezionym, taka jak grupa metoksylowa, eto- ksylowa, propoksylowa itp. Korzystnymi zwiazkami otrzymywanymi sposo¬ bem wedlug wynalazku sa zwiazki o ogólnym wzo¬ rze IB, w którym Rx oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, korzystnie metylowy, R4 oznacza grupe nitrowa lub atom chlorowca, ko¬ rzystnie chloru, R6 oznacza rodnik fenylowy lub o-chlorowcofenylowy, przy czym jako atom chlo¬ rowca korzystnie wystepuje fluor, R'2 oznacza gru¬ pe karboksyhydrazydowa, taka jak —CONHNHf lub karboksyamidowa, taka jak —CONHf. Dalsza korzystna grupe zwiazków stanowia zwiaz¬ ki o wzorze 1, w którym grupa Z oznacza grupe 8-chlorofenylowa lub grupe 8-chlorotieno-[3,2-f], Rz oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy, Rt oznacza grupe karboksyamidowa lub dwumetylo- karfooksyaimidowa a R6 oznacza rodnik o-fl,uoro lub o-chlorofenylowy. Wyrazenie „dopuszczalne farmaceutycznie sole" oznacza sole dopuszczalnych w farmacji kwasów nieorganicznych i organicznych, takich jak kwas solny, bromowodorowy, azotowy, siarkowy, fosfo¬ rowy, cytrynowy, mrówkowy, maleinowy, octowy, bursztynowy, winowy, metanosulfonowy, p-tolueno- sulfonowy i podobne. Stwierdzono, ze niektóre zwiazki o wzorze 1 u- 106 252106 252 legaja w roztworze otwarciu do odpowiednich zwiazków o wzorze ID, w którym podstawniki maja znaczenie wyzej podane. Takie zwiazki o otwartym pierscieniu istnieja w roztworze w za¬ leznej od pH równowadze ze zwiazkami o wzorze 1, tj. ich odpowiednikami o zamknietym pierscie¬ niu. Zwiazki o wzorze ID mozna wyodrebnic w po¬ staci soli addycyjnych z kwasami, dzialajac na odpowiednie zwiazki o zamknietym pierscieniu nie¬ organicznym kwasem, a nastepnie odparowujac rozpuszczalnik. Po wyodrebnieniu zwiazki te wy¬ kazuja czynnosc farmakologiczna porównywalna z czynnoscia odpowiednich zwiazków z zamknietym pierscieniem. |^efljtug| $^iral£0u imidaza[l,5-a][l,4]diazepiny o , wzorze 1 otrzymuje sie w ten sposób, ze na zwia¬ zek o wzorze 15, w* którym Ri i grupa Z maja znaczenie wyzej podane, a Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa lub atom chloru, dziala sie zwiazkiem aminowym o wzorze 14, w którym R12 i Ris maja znaczenie wyzej podane, z tym, ze gdy Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa, a m oznacza 0, Ri2 oznacza atom wodoru, i zwiazek o wzorze 1 prze¬ prowadza w farmaceutycznie dopuszczalna sól. Zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymywac droga bezposredniej aminolizy lub hydrazynolizy zwiaz¬ ków o wzorze 15. Reakcje zwiazku o wzorze 15, w którym Y oznacza nizsza grupe alkoksylowa, ze zwiazkiem o wzorze 14, w którym Rls oznacza atom wodoru, prowadzi sie korzystnie w obojet¬ nym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Od¬ powiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodory, np. heksan lub toluen, etery, np. czterowodorofuran, alkohole, np. metanol lub etanol, dwumetylofor- mamid, sulfotlenek dwumetylowy i szesciometylo- trójamid kwasu fosforowego. Korzystnie reakcje prowadzi sie w.temperaturze okolo 50—200°C, naj¬ korzystniej w temperaturze 100—150°C, pod cis¬ nieniem atmosferycznym lub 'podwyzszonym. Reakcje zwiazku o wzorze 15, w którym ,Y ozna¬ cza atom wodoru, ze zwiazkiem b wzorze 14 ko¬ rzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodory, np. heksan lub toluen, etery, np. czterowodorofu¬ ran i chlorowane weglowodory, np. chlorek mety¬ lu lub chlorobenzen. Reakcje korzystnie prowadzi sie w temperaturze okolo —20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, najkorzystniej w zakresie 0—50°C. Reakcje zwiazku o wzorze 15, w którym Y ozna¬ cza nizsza grupe alkoksylowa ze zwiazkiem o wzo¬ rze 14, w którym R19 oznacza grupe dwualkiloami- noalkilowa, korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalnika. Odpo¬ wiednimi rozpuszczalnikami sa weglowodory, np. heksan lub toluen, etery, np. czterowodorofuran i alkohole, np. metanol lub etanol. Korzystnie re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze okolo 50— ^150°C, najkorzystniej 80—100°C. Reakcje przedstawione na schemacie ilustruja spo¬ sób wytwarzania zwiazków wyjsciowych o wzo¬ rze 15. W schemacie tym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, A oznacza gruipe C/R6=N, a Ri, R4 i R« maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1. Niektóre' z podstawników moga byc atakowane podczas reakcji, lecz takie reaktywne grupy moz¬ na modyfikowac przed lub po reakcji. Reakcje przedstawione na schemacie mozna równiez pro¬ wadzic przy uzyciu N-tlenków tych zwiazków, lecz ugrupowanie N-tlenkowe wystepujace w zwiazkach o wzorze 6 zostaje usuniete w reakcji przeprowadzenia zwiazku o wzorze 6 w zwiazek o wzorze 7. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez nitro- zowanie zwiazków o wzorze 2. Takie nitrozowa- nie mozna prowadzic za pomoca kwasu azotawe¬ go otrzymywanego in situ. W tym celu mozna sto¬ nowac /l/ azotyny metali alkalicznych, np. azotyn sodu, w obecnosci organicznego lub nieorganicz- nego kwasu, np. lodowatego kwasu octowego i wodnego lub niewodnego rozpuszczalnika /2/ azo¬ tyny alkilu, np. azotyn metylu, w obecnosci obo¬ jetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, chlo¬ rowany weglowodór lub dwumetyloformamid i /3/ roztwór gazowego chlorku nitrozylu, w obecnosci akceptora kwasu, jalc pirydyna, w obojetnym roz¬ puszczalniku. Reakcje nitrozowania nalezy prze¬ prowadzic w temperaturze zblizonej do pokojowej lub obnizonej, tj. w zakresie —20°C do 25°C. Zwiazki o wzorze 9 mozna otrzymywac dzia¬ lajac na zwiazki o wzorze 8 chlorkiem dwumor- fclinofosfoniowym. Reakcje zwiazków o wzorze 8 z czynnikiem fosforylujacym, prowadzaca do zwiaz¬ ków o wzorze 9, przeprowadza sie dzialajac na zwiazki o wzorze 8 mocna zasada, jonizujaca zwia¬ zek jo wzorze 8 do odpowiedniego anionu. Odpo¬ wiednimi zasadami sa alkoholany metali alkalicz¬ nych, takie jak III-rzed.butylan potasu lub meta- nolan sodu, wodorki metali alkalicznych, takie jak wodoijek sodu i zwiazki alkilolitowe, jak n-buty- lolit. Reakcje prowadzi sie w temperaturze 0— —100°C, korzystnie w aprotycznym obojetnym roz¬ puszczalniku, takim, który calkowicie lub cq naj¬ mniej czesciowo rozpuszcza sole zwiazków o wzo- 40 rze 8. Korzystnymi rozpuszczalnikami sa etery, jak czterowodorofuran lub dioksan lub trzeciorzedowe amidy, jajk dwumetyloformamid. Zwiazki o wzorze 3 lub 9 mozna kondensowaó z anionem estru malonowego o wzorze 19, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, otrzymujac zwiazki o wzorze 4. Anion otrzymuje sie przez de- protonowanie estru malonowego za pomoca odpo¬ wiedniej mocnej zasady, takiej jak alkoholan, wo¬ dorek lub amid metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Reakcje zwiazku o wzorze 3 lub 9 z anionem estru malonowego korzystnie prowa¬ dzi sie w rozpuszczalniku, takim jak weglowodór, np. benzen, toluen lub heksan, eter, np. dioksan, czterowodorofuran, eter etylowy, w dwuetylofor- mamidzie lub sulfotlenku dwumetylowym, w tem¬ peraturze od nizszej od pokojowej do ISO0^ ko¬ rzystnie 0—100°C,- a najkorzystniej w temperatu¬ rze pokojowej. w Zwiazki o wzorze 5 wytwarza sie droga dekar- boksylacji zwiazków o wzorze 4, poddajac zwiaiki o wzorze 4 reakcji z wodorotlenkami metali alka¬ licznych, takimi jak NaOH lub KOH, w srodowi¬ sku rozpuszczalnika, takiego jak alkohole, etery «5 lub sulfotlenek dwumetylowy, w temperaturze od so 55106 252 6 temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny, korzystnie 60—100°C. Zwiazki o wzorze 6 otrzymuje sie przez nitrozo- wanie zwiazków o wzorze 5, dzialajac na te zwiaz¬ ki kwasem azotawym, otrzymanym przykladowo z azotynu metalu alkalicznego, azotynu alkilu lub chlorku nitrozylu za pomoca organicznego lub nie¬ organicznego kwasu. Odpowiednimi dla reakcji ni- trozowania rozpuszczalnikami sa etery, alkohole, woda, kwasy, np. kwas octowy, dwumetylofcrma- mid, sulfotlenek dwumetylowy i chlorowane we¬ glowodory. Reakcje mozna prowadzic w tempera¬ turze zblizonej do pokojowej. Temperatura nie jest krytycznym parametrem reakcji. Zwiazki o wzorze 7 otrzymuje sie przez reduk¬ cje zwiazków o wzorze 6, np. za pomoca niklu Raney'a i wodoru lub za pomoca cynku i kwasu octowego. Glównym produktem redukcji jest zwia¬ zek o wzorze 7, a w niewielkich ilosciach powsta¬ ja izomery tego zwiazku, tj. zwiazki o wzorach 7A, 7B, 7C i 7D. Nalezy zauwazyc, ze w etapie redukcji moga zostac zredukowane wrazliwe na dzialanie czynników redukujacych grupy, np. gru¬ pa 7-NOt. Jednakze zwiazki o wzorze 12, w któ¬ rych R4 oznacza grupe nitrowa, mozna wytwa¬ rzac poprzez zwiazki o wzorze 10, jak to opisano ponizej. Zwiazki o wzorze 12 otrzymuje sie dzialajac na zwiazki o wzorze 7 ortoestrami kwasów alka- nokarboksylowych o wzorze RiC/OR/a, w którym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a R1 oznacza atom wodoru lub nizszy rodnik alkilowy, ewentu¬ alnie w obecnosci kwasowego katalizatora, np. or¬ ganicznego lub nieorganicznego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy, fosforowy itp., w tem¬ peraturze pokojowej lub , podwyzszonej, np. 25— —150°C, w którym to przypadku nastepuje samo^ rzutna cyklizacja do zwiazku o wzorze 12. Tech¬ nicznymi równowaznikami powyzszego ortoestru sa ortoamidy', np. dwumetyloacetal N,N-dwumety- loformamidu, N,N,N^N"^N",-szeS€iometyloimetano- trójamina, nitryle, np. acetonitryl oraz imidoestry, np. CH8—C/=NH/—OC2H3. Zwiazki o wzorze 11 mozna otrzymywac acylu- jac zwiazki -o wzorze 7 zwiazkiem o wzorze RiCOX lub /RiCO/20, w których to wzorach X oznacza atom chlorowca, a Ri oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, rodnik fenylowy, rodnik piry¬ dylowy lub aralkilowy. Odpowiednimi w tej re¬ akcji rozpuszczalnikami sa chlorek metylenu, ete¬ ry, chlorowane weglowodory itp., korzystnie lacz¬ nie z akceptorem kwasu, takim jak organiczna lub nieorganiczna zasada, np. trójetyloamina, pi¬ rydyna lub weglan metalu alkalicznego. Reakcje mozna prowadzic w temperaturze nizszej lub wyz¬ szej od pokojowej, korzystnie w temperaturze po¬ kojowej. Zwiazki o wzorze 11 istnieja w postaci stereoizomerów przedstawionych wzorami HA i 11B. j Zwiazki o wzorze 12 mozna równiez otrzymywac przez odwodnienie zwiazków o wzorze 11 lub ich izomerów, z równoczesna cyklizacja przez ogrze¬ wanie. Reakcje prowadzi sie bez rozpuszczalnika lub w rozpuszczalniku, takim jak dwumetylofor- mamid, glikol etylenowy, szesciometylotrójamid kwasu fosforowego, w temperaturze 100—300°C, korzystnie 150—250°C, np. 200°C, bez lub z udzia¬ lem katalizatora i czynnika wiazacego wode. Zwiazki o wzorze 10 mozna otrzymywac w re¬ akcji kondensacji zwiazku o wzorze 9 z anionem estru acyloaminomalonowego o wzorze 20, w któ¬ rym R oznacza nizszy rodnik alkilowy, a Ri ozna¬ cza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, rodnik l0 fcnylowy, rodnik pirydylowy lub aralkilowy. Anion otrzymuje sie przez deprotonowanie estru acylo¬ aminomalonowego odpowiednia mocna zasada, taka jak alkoholan, wodorek lub amidek metalu al¬ kalicznego lub metalu ziem alkalicznych. Reakcje 13 zwiazku o wzorze 9 z anionem estru acyloamino¬ malonowego prowadzi sie korzystnie w rozpuszczal¬ niku, takim jak weglowodór, np. benzen, toluen lub heksan, eter, np. dioksan, czterowodorofuran lub eter etylowy, sulfotlenek dwumetylowy lub dwumetyloformamid, w temperaturze nizszej od pokojowej lub wyzszej, do 150°C, korzystnie 0— —100°C, a najkorzystniej w temperaturze pokojo¬ wej. Zwiazki o wzorze 11 i ich izomery otrzymuje sie przez dekarboksylacje zwiazków o wzorze 10 za pomoca alkoholanów metali alkalicznych, w roz¬ puszczalniku, takim jak etery, alkohole, sulfotle¬ nek, dwumetylowy, dwumetyloformamid itp., w tem¬ peraturze nizszej lub wyzszej od pokojowej, ko*- rzystnie w temperaturze pokojowej. Zwiazki o wzorze 10 i 11 nie musza byc wyodrebnione, lecz mozna je przeprowadzac w zwiazku o wzorze 12 in situ. Zwiazki o wzorze 13 otrzymuje sie w reakcji w zwiazków o wzorze 7 z aldehydem o wzorze RiCHO, w (którym R4 ma znaczenie jak we Wzo¬ rze 1. Odpowiednimi w tym etapie reakcji roz¬ puszczalnikami sa weglowodory, takie jak benzen, alkohole, etery, chlorowane weglowodory, dwume- 0 tyloformamid, sulfotlenek dwumetylowy itp., ewen¬ tualnie w obecnosci czynnika wiazacego wode, np. sita molekularnego. Reakcje prowadzi sie w tem¬ peraturze wyzszej lub nizszej od pokojowej, ko¬ rzystnie w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Zwiazki o wzorze 13 mozna przeprowadzac w zwiazki o wzorze 12 przez utlenianie in situ za pomoca takich czynników utleniajacych, jak dwu^ tlenek manganu, powietrze, tlen itp. Inny sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 12, w którym R4 oznacza grupe nitrowa, polega na wytworzeniu odpowiedniego zwiazku o wzorze 7; Zwiazek o wzorze 7 ^ozna otrzymac dzialajac na odpowiedni zwiazek o wzorze 9 estrem kwasu aminomalonowego z chroniona grupa aminowa o wzorze 21, w którym R oznacza nizszy rodnik al¬ kilowy, a Z oznacza grupe benzyloksykarbonylo- wa. Otrzymany w ten sposób zwiazek o wzorze 10, 60 w którym Ri oznacza grupe benzyldksylowa, a R4 oznacza grupe nitrowa, przeprowadza sie w odpo-? wiedni zwiazek o wzorze 11, jak wyzej opisano dla etapu 10-11, a na ten zwiazek dziala sie brcmowodofem w lodowatym kwasie octowym, o- ** trzymajac zwiazek o wzerze 7, w którym R4 ozna- £0 55106 252 8 cza grupe nitrowa. Zwiazków przejsciowych o wzorach 10 i 11 nie trzeba wyodrebniac. Otrzy¬ many w powyzszy sposób zwiazek o wzorze 7 przeprowadza sie dalej do koncowego produktu o wzorze 12 poprzez etapy reakcyjne 7^-13 i 13^-12, jak wyzej opisano. Zwiazki o wzorze 18 otrzymuje sie przez hy¬ drolize zwiazków o wzorze 12 do odpowiednich kwasów, korzystnie za pomoca wodorotlenków me¬ tali alkalicznych, np. NaOH lub KOH. Hydrolize korzystnie prowadzi sie w obojetnym rozpuszczal¬ niku. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa alkohole, np. metanol lub etanol, etery, np. dioksan lub czterowodorofuran -i dwumetyloformamid, w pola¬ czeniu z woda. Ten etap reakcji korzystnie pro¬ wadzi sie; w temperaturze od pokojowej do tem¬ peratury wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Zwiazek o wzorze 18 mozna przeprowadzic w odpowiedni chlorek kwasowy, czyii zwiazek 6 wzorze 15, w którym Y oznacza chlor, na przy¬ klad za pomoca pieciochlorku fosforu. Zwiazki o wzorach 1 i ID oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole tych zwiazków mozna stosowac jako czynniki zwalniajace naprezenie miesni, czyn¬ niki uspokajajace i przeciwskurczowe, zwlaszcza w preparatach dozylnych i domiesniowych, z po¬ wodu rozpuszczalnosci soli addycyjnych w roztwo¬ rach wodnych. Farmakologiczna czynnosc zwiazków otrzymywa¬ nych sposobem wedlug wynalazku oznaczono w standardowych badaniach skriningowych. Wyniki uzyskano w próbie z nachylonym ekra¬ nem, w próbie urazu w noge, w próbie z nie znie¬ czulonym kotem oraz w tescie z Antimetrazolem przy zastosowaniu podanych zwiazków przedsta¬ wiono w ponizszej tablicy. Tablica Zwiazek Nachylony ekran PD50 mg/kg Uraz w noge dawka mg/kg Nie znie¬ czulony kot MED mg/kg Test z Antimetra^l zolem ED60.mg/kg 8-chlc,xo-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo{l,5-a]([l,4]- benzodiazepino-3-N-metylokarboksyamid hydrazyd kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo- -4H-iinidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepino-3-karboksylo- wego 2,2-dwumetylohydrazyd kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazo[l,5-aJ[l,4]benzodiazepino- -3-karboksylowego 8-chloro-N,N-dwuetylo-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo- -4H-imidazo([l,5-a]i[l,4]benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-N,N-trójmetylo-4H- -imidazd[l,5]/{l,4-benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- [l,5J[l,4]benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-/2-pirydylo/-4H-imidazo- [l,5Jl,4]^benzodiazepino-a-kanbok!syaTnid 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazp[l,5-a](l,4]- benzodiazepino-3-kaTboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- [l,5-a]i[l,4Jbenzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- [l,5-a]tiena[3,2-f][l,4Jdiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l,N,N-trójmetylo-4H- -imida^oll^-altienatS^-fMl^ldiazepino-S-karboksyamid 8-chlqro-6-/2-fluQrofenylo/-4H-imidazo[l,5-a][l,4]- benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-N,N-dwumetylo-4H- -imidazoj[l,5-a]Il,4]benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chJlQEO-N-cykloprQpylo-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo- , *4H-imidazo[l,5-al[l,4]benzodiazepino-3-karboksyamid a-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-dwumetylo-aminometylo- -4H-imidazoi[l,5-al[l,4]benzodiazepino-3-karboksyamid 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l^N,N-trójmetyl©-4H- -imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepino-3-karboksyamid .8-chlQro-6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazq[l,5-a]tl,4]- henzQdiazepinar3-karboksyamid 24,5 4,0 3,0 142 400 18 400 ,0 0,5 1,25 2,05 2,5 0,25 0,5 1,0 1,25 1,0 2,0 ,0 0,5 3,1 2,5 0,5 2,5 1,0 0,25 0,5 2,5 0,5 1 0,25 1 3,8 0,38 0,47 0,422 0,42 0,23 2,1 0,116 0,227 0,02 0,03 0,04 0,2 0,35 0,17 0,52106 252 9 Nowe zwiazki, jak wynika z powyzszych testów, przewyzszaja znane substancje o zblizonej budo¬ wie i tym samym kierunku dzialania, takie jak Diazepam, pod wzgledem wlasciwosci farmakolo¬ gicznych. Nowe zwiazki o wzorze 1 i ich sole addycyjne z kwasami mozna przeprowadzac w preparaty far¬ maceutyczne o zawartosci od okolo 0,1 do okolo 40 m* skladnika czynnego w dawce, najkorzystniej 1—40 mg, w zaleznosci od rodzaju i indywidual- 10 nych potrzeb. Nowe zwiazki o wzorach 1 i ID oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mozna wpro¬ wadzac wewnetrznie, np. pozajelitowo lub dojeli- tpwo, w konwencjonalnych preparatach farmace¬ utycznych. Przykladowo mozna je mieszac z kon- 15 wencjonalnymi cieklymi lub stalymi nosnikami, jak woda, zelatyna, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roslinne i podobne, wedlug dopuszczal¬ nej praktyki farmaceutycznej. Przyklad I. 0,74 g /2 milimole/ estru mety- 20 lowego kwasu 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H-imida- zo-/l,5-a//l,4/-benzodiazepinokarbo!ksylQwego-3 o- grzewa sie w 30 ml metanolowego roztworu amo- - niaku w temperaturze 120°C w ciagu 18 godzin w zatopionej rurze. Rozpuszczalnik odparowuje sie, • 25 a pozostalosc rekrystalizuje z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu uzyskujac amid kwasu 8-chlo- ro-l-metylo-6-fenylo-4H-imiidazo-/l,5-a//l,4/-benzo- diazepinokarboksylowego-3 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 335—340°C. 30 Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 26 g /0,232 m/ Ill-rzed.butanolanu potasu dodaje sie do mieszaniny 300 ml dwumetyloformamidu i 50 ml /0,44 m/ maleinianu dwumetylu. Calosc 35 miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 10 minut, po czym w ciagu kolejnych 10 minut dodaje sie roztwór 66 g /0,209 m/ 4-tlenku 7-chloro-2-/N- -nitrozometyloamino/-5-fenylo-3H-l,4-benzodiaze- piny w 100 ml dwumetyloformamidu. Nastepnie 40 mieszanine reakcyjna powoli ogrzewa sie na lazni parowej i utrzymuje w temperaturze wrzenia /65°C/ w ciagu 10 minut, po czym oziebia ja do tempe¬ ratury pokojowej i dodaje do niej 40 ml lodowa¬ tego kwasu octowego. Nastepnie dodaje sie 1 litr 4i wody w czasie 30 minut, jednoczesnie pocierajac scianke naczynia. Uzyskane krysztaly odsacza sie, przemywa woda i rozpuszcza w chlorku metyle¬ nu. Uzyskany roztwór suszy sie nad siarczanem sodowym i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik 50 do otrzymania stezonego roztworu o niewielkiej objetosci. Produkt krystalizuje sie za pomoca do¬ dania heksanu i otrzymuje 4-tlenek 7-chloro-1,3- -dwuwodoro-2-/dwumetoksymalonylideno/-5-feny- lo-2H-l,4-benzodiazepiny o temperaturze topnienia 55 188—WPC. Analityczna próbke ponownie krysta¬ lizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksa¬ nu otrzymujac substancje o temperaturze topnie¬ nia 194^195°C. A, Mieszanine 40,8 g /0,1 m/ 4-tlenku 7-chloro- ^ -l,3-dwuwodoro-2-/dwumetcksymalonylideno/-5- -fenylOr2H-l,4-benzodiazepiny, 250 ml metanolu, 250 ml czterohydrofuranu i 1 pelnej lyzki stolo¬ wej niklu Raney'a, wodoruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 5 godzin. Nastepnie ka- w talizator odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mie¬ szaniny chlorku metylenu i propanolu-2 i uzyskuje 7-chloro-l,3-dwuwodoro-2-/dwumetoksymalonyli- deno/-5-fenylo-2H-1,4-benzodiazepine w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 160—163°C. Próbke substancji, dla celów analW tycznych, krystalizuje sie ponownie z propanotarA- i uzyskuje substancje o temperaturze topnienia 165—166°C. W pewnych przypadkach zwiazek ten uzyskuje sie w postaci innych krysztalów o temperaturze^ 138—140°C. B. 4 ml trójchlorku fosforu dodaje sie* do j?qz~ tworu 4 g /0,01 m/ 4-tlenku 7^chloro^X#3«*dwuwo- doro-2-/2-dwumetoksymalonylideno/~5^fenylOr2Hk -1,4-benzodiazepiny w 100 ml chlorku metylenu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowi to ciagu nocy, po czym roztwór przemywa sie 19(W* wodnym roztworem weglanu sodowego. Warstwe organiczna suszy sie i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie * propanolu-2, po czym krystalizuje ponownie z mie¬ szaniny chlorku metylenu i propanolu-2 uzysku* jac 7-chloro-l,3-dwuwodoro-^-/dwumetoksymak)nx» lideno/-5-fenylo-2H-l,4-benzodiazepine o tempera¬ turze topnienia 165—166°C. Mieszanine 115 g /0,3 m/ 7-chloro-1,3-dwuwodore- -2-/dwumetoksymalonylideno/-5-fenylo-2H-l,4- -benzodiazepiny, 1,5 litra metanolu i 14?,* £ /6fc8* m/ wodorotlenku sodowego ogrzewa sie w tempe* raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w eiagu godzin, w atmosferze azotu. Po oziebieniu, mie¬ szanine reakcyjna stopniowo rozciencza sie za po¬ moca 2,5 litra mieszaniny wody z lodem* Pow** stale krysztaly odsacza sie, przemywa woda i su¬ szy pod zmniejszonym cisnieniem w temperafcuarw 60°C. Otrzymuje sie 7-chloro-l,3-dwuw©4oso*&»- -/metoksykarbonylornetyleno/-5-fenylD~2H*t4- -benzodiazepine w postaci produktu o barwie PJ** wie bialej i temperaturze topnienia 167—4SJ^C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie* % eteru i otrzymuje substancje o temperaturze wrzes¬ nia 171—173^C. 2,8 g /0,04 m/ azotynu sodowego dodaje sie da roztworu 8 g /0,025 m/ 7-chloro-1,3-dwuwodore- -2-/metoksykarbonylometylo/-5-fenylo^2H-l^ -benzodiazepiny w 100 ml lodowatego kwasu oc¬ towego. Calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 10 minut. Produkt zaczyna krystalizowac- po czasie kilku minut. Nastepnie calosc rozciencz* -ate za pomoca 100 ml wody, zas wytracony osad o sacza, przemywa woda i suszy. Produkt krjffteUr zuje sie z czterohydrofuranu uzyskujac eetfg 3Mh tylowy kwasu 7-chloro-a^hydroksyinuno^{bfeny|«- -3H-l,4-benzodiazepinooctowego^2 w postaci) k&- sztalów o barwie zóltej i temperaturze tpRflieaia 235—237°C /z rozkladem/. 3,6 g /0,01 m/ estru metrowego kwasu 7^chl»- rohydroksyimino-5-fenylo-3H-l,4-benzodiazepino^. octowego-2 rozpuszcza sie w mieszaninie 260 nal czterowodorofuranu i 100 ml metanolu za pomeea ogrzewania do temperatury wrzenia. Nastepnie do roztworu dodaje sie 1 lyzeczke od herbaty niklu106 252 li Raney^a i mieszanine wodoruje pod cisnieniem atmosferycznym dotad, az ustanie pochlanianie wo¬ doru: /l, godzina i 10 minut/. Nastepnie kataliza¬ tor odsacza sie, zas z przesaczu oddestylowuje roz¬ puszczalnik stosujac pod koniec destylacje azeotro- Ppwa z toluenem. Pozostalosc rozpuszcza sie w ml metanolu, zas do uzyskanego roztworu do- 4aje sie 3 ml ortooctanu trójetylu i 0,3 ml 5°/o atanolowego roztworu chlorowodoru. Calosc ogrze¬ wa sie w ciagu 5 minut. Nastepnie oddestylowuje sie .rozpuszczalnik, .a pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego wod¬ nego roztworu kwasnego weglanu sodowego. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i otrzymuje ester metylowy kwasu 8-chlo- ro-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/-benzo- djaze.pinokarboksylowego-3, który po ponownej krystalizacji, z mieszaniny chlorku metylenu, ete¬ ru i heksanu topnieje w temperaturze 254—256°C. v Przyklad II. Mieszanine 0,74 g /2 milimole/ estru metylowego kwasu 8-chloro-l-metylo-6-feny- lQ-4H-imidazo^/l,5-a//l,4/-benzodiazepinokarboksy- lowego-3 i 20 ml etanolu zawierajacego 25% me- tyloaminy ogrzewa sie w 120°C w ciagu 18 godzin w; zatopionym naczyniu. Rozpuszczalnik odparo¬ wuje sie, a pozostalosc krystalizuje sie z miesza- n|nyt cl)lprku metylenu i etanolu, otrzymujac N- -metyloamid kwasu 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4H- t?irnidazd[l,5-a)[l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3 o, temperaturze topnienia 260—263°C. Próbke analityczna rekrystalizuje sie z etanolu i cztero- wodorofuranu. -Przyklad III., Mieszanine 7,7 g estru me¬ tylowego kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-mety- lo-4H-jmidazo-[l,5-a)[l,4]-benzodiazepinokarboksy- Jowego-3, 100 ml izobutanolu i 20 ml hydrazyny ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 1 godziny. Uzy¬ skany .:. po odparowaniu produkt chromatografuje sie na 250 g zelu krzemionkowego stosujac 5°/o etaaapju w chlorku metylenu. Czyste frakcje laczy sie i odparowuje. Po rekrystalizacji pozostalosci ^.mieszaniny chlorku metylenu i eteru uzyskuje sie hydrazyd kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l- v-metylQ-4H-imidazo^[l,5-a]tl,4]-benzodiazepinokar- boksylowego-3 w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 235—237°C. Material wyjsciowy mozna wytwarzac w sposób .nastepujacy: * iRoztwór 200 g /0,695 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodo- ,ro-5-/2*fluorofenylo/-2H-l,4-benzodiazepinonu-2 w 2 litrach czterowodorofuranu i 250 ml benzenu nasyca sie* metyloamina przy jednoczesnym ozie¬ bieniu w lazni z lodem. Do mieszaniny w ciagu ; minut dodaje sie z wkraplacza 190 g /Im/ czterochlorku tytanu w 250 ml benzenu. Po do¬ daniu calosc miesza sie; i ogrzewa w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3 godzin. , fio.oziebionej mieszaniny powoli dodaje sie 6d0 mllwody. Substancje nieorganiczne oddzie- iJa sie za pomoca saczenia i dobrze przemywa ^terowodorofuranem. Warstwe wodna oddziela sie, iszast warstwe organiczna suszy nad siarczanem so- ~^wym i oddestylowuje^ z niej rozpuszczalnik. Kry¬ staliczna pozostalosc stanowi 7-chloro-5-/2-fluoro- 12 fenylo/-2-metyloamino-3H-l,4-benzodiazepina o temoeraturze topnienia 204—206°C. Analityczna próbke zwiazku krystalizuje sie ponownie z mie¬ szaniny chlorku metylenu i etanolu i topnieje ona s w temperaturze 204—206°C. A. 8,63 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie w trzech porcjach, w czasie 15 minut, do roz¬ tworu 30,15 g /0,1 m/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/- -2-metyloamino-3H-l,4-benzodiazepiny w 150 ml lodowatego kwasu octowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym mieszanine reakcyjna rozciencza sie woda i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemy¬ wa sie nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, suszy nad siarczanem sodowym i odde¬ stylowuje z niego rozpuszczalnik, stosujac pod ko¬ niec destylacje azeotropowa z toluenem. Uzyskuje sie 29 g surowej 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N- -nitrozometyloamino/-3H-l,4-benzodiazepiny w po- staci oleju o barwie zóltej. B. 27,6 g /0,4 m/ azotynu sodowego dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut do roztworu 90,45 g /0,3 m/ 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-metyloamino- -3H-l,4-benzodiazepiny w 400 ml lodowatego kwa¬ su octowego. Po zakonczeniu dodawania calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny, po czym rozciencza za pomoca 1 litra wody i ekstrahuje za pomoca chlorku metylenu. Ekstrakt dwukrotnie przemywa sie woda, nastep¬ nie 10% wodnym roztworem weglanu sodowego, po czym suszy i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik, uzyskujac surowa 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-2-/N- -nitrozometyloamino/-3H-l,4-benzodiazepine w po¬ staci oleju o barwie zóltej. Substancje te rozpuszcza sie w 300 ml dwume- tyloformamidu i uzyskany roztwór dodaje do mie¬ szaniny 150 ml malonianu dwumetylu, 40,4 g III- -rzed.butanolanu potasu i 500 ml dwumetylofor- mamidu, która uprzednio mieszano w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 10 minut. Calosc miesza sie w atmosferze azotu w ciagu nocy w tempe¬ raturze pokojowej, po czym zakwasza za pomoca 50 ml lodowatego kwasu octowego, rozciencza wo¬ da i wodnym roztworem weglanu sodowego, na¬ stepnie suszy nad siarczanem sodowym i oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje 7-chloro-l,3-dwuwodoro-2- -/dwumetoksymalonylideno/-5-/2-fluorofenylo/-2H- go -1,4-benzodiazepine w postaci bezbarwnych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 170—172°C. Dla celów analitycznych produkt ponownie krystalizo¬ wano z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu, uzyskujac substancje o identycznej temperaturze topnienia. * Mieszanine 20 g /0,5 m/ 7-Chloro-l,3-dwuwodoto- -2-/dwumetoksymalonylideno/-5-/2-fluorofenylo/- -2H-l,4-benzodiazepiny, 400 ml metanolu i 33 g /0,059 m/ wodorotlenku potasowego ogrzewa sie eo w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 5 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie wieksza czesc rozpuszczalnika, zas pozostalosc stopniowo rozciencza woda. Pow¬ stale krysztaly odsacza sie, przemywa woda i su- 6$ szy, otrzymujac 7-chloro-l,3-dwuwodoro-5-/2-flu- 45106 252 13 14 orofenylo/-2-/dwumetoksykarbonylometyleno/-2H- -1,4-benzodiazepine o temperaturze topnienia 158— —160°C. Próbke dla celów analitycznych krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i heksanu. Topnie¬ je ona w temperaturze 161—162°C. 8,8 g /0,125 m/ azotynu sodowego dodaje sie do roztworu 28 g /0,08 m/ 7-chloro-l,3-dwuwodoro- -5-/2-fluorofenylo/-2-/metoksykarbonylometyleno/- -2H-l,4-benzodiazepiny w 250 ml lodowatego kwa¬ su octowego. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 10 minut, po czym rozciencza 250 ml wody. Krystaliczny produkt odsacza sie, przemywa woda, metanolem i eterem, po czym suszy. Otrzymuje sie ester metylowy kwasu 7- -chloro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4- -benzodiazepinooctowego-2 w postaci krysztalów o barwie zóltej i temperaturze topnienia 238—241°C. 11,25 g /0,03 m/ estru metylowego kwasu 7-chlo- ro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4- -benzodiazepinooctowego-2 wodoruje sie pod cis¬ nieniem atmosferycznym w obecnosci niklu Raney'a, w mieszaninie 750 ml czterowodorofura¬ nu i 500 ml metanolu. Nastepnie nikiel odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, po czym do roztworu dodaje 11 ml ortooctanu trójetylu i ml etanolowego /5°/o/ roztworu chlorowodoru. Calosc ogrzewa sie w ciagu 10 minut w tempera¬ turze wrzenia pod chlodnica zwrotna, po czym rozpuszczalnik oddestylowuje, zas pozostalosc roz¬ puszcza w mieszaninie chlorku metylenu i wodne- gc roztworu kwasnego weglanu sodowego. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy i oddestylo¬ wuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 300 g zelu krzemionkowego przy uzyciu mieszaniny chlorku metylenu i octanu ety¬ lu w stosunku objetosciowym 1:3. Frakcje zawie¬ rajace czysty produkt laczy sie i oddestylowuje z nich rozpuszczalnik, po czym pozostalosc kry¬ stalizuje z eteru otrzymujac ester metylowy kwa¬ su 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imida- zo-i[l,5-aHl,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 o temperaturze topnienia 162—164°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny oc¬ tanu etylu i heksanu. Przyklad IV. Do roztworu chlorku kwaso¬ wego wytworzonego z 1,85 g kwasu 8-chloro-6-/2- -fluoro-fenylo/-l-metylo-4H-imidazo-'tl,5-a}[l,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3 i 1,25 g piecio- chlorku fosforu w 250 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 4 ml pirolidyny. Nastepnie dodaje sie 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego i dwufazowa mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze pokojowej w ciagu 1 godziny. Faze organicz¬ na oddziela sie, suszy i odparowuje. Po krystali¬ zacji z mieszaniny propanolu-2 i eteru uzyskuje sie l-/8-chloro-6-/2-fluoro-fenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo-[l,5-a]i[l,4]-benzodiazepinoilo-3/-pirolidyne w postaci bezbarwnego produktu, który po rekry¬ stalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu wy¬ kazuje temperature topnienia 220—221°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Mieszanine 7,7 g /0,02 m/ estru metylowego kwa¬ su 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- [l,5-a]![l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 2,24 g /0,04 m/ wodorotlenku potasowego, 200 ml meta¬ nolu i 6 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 3,5 go¬ dziny. Nastepnie oddestylowuje sie czesc rozpusz¬ czalnika, a pozostalosc zakwasza za pomoca lodo¬ watego kwasu octowego i rozciencza woda w tem¬ peraturze podwyzszonej. Po oziebieniu w lazni io z lodem uzyskane krysztaly odsacza sie i suszy otrzymujac kwas 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-1-me- tylo-4H-imidazo)[l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarbbksjr- lowy-3. Dla celów analitycznych próbke zwiazku ponownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu, metanolu i octanu etylu i otrzymuje sie substancje o temperaturze topnienia 271—274°C /z rozkladem/. Przyklad V. Do roztworu chlorku kwasowego wytworzonego z 1,85 g kwasu 8-chloro-6-/2-fluorq- fenylo/-l-metylo-4H-imidazo-:[l,5-aJ[l,4]-benzpdia- zepinokarboksylowego-3 i 1,25 g pieciochlorku '.fo¬ sforu w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie 10 ml 2,2-dwumetylohydrazyny. Po dodaniu 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut ,w temperaturze pokojowej. Faze organiczna oddziela sie, suszy i odparowuje. Po krystalizacji pozostalosci z miesza¬ niny eteru i etanolu uzyskuje sie 2,2-dwumetylo- hydrazyd kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo-l-rnety- lo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]benzodiazepinokarboksylo- wego-3 w postaci bezbarwnego produktu.' Próbke Analityczna oczyszcza sie metoda chromatografii na 30-krotnej ilosci zelu krzemionkowego, stosu¬ jac jako eluent 10% etanol /objetosc/ w chlor- ku metylenu. Po rekrystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu, octanu etylu i heksanu uzy¬ skuje sie produkt o temperaturze topnienia 238— —240°C. Przyklad VI. Do zawiesiny 1,85 g /0,0Q5 m/ kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imi- dazo[l,5-a].fl,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,25 g /0,Ó06 m/ pieciochlorku fosforu. Po mieszaniu w ciagu minut w temperaturze lazni lodowej dodaje sie ml dwuetyloaminy, a nastepnie 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodowego. Uklad dwu^ fazowy miesza sie w ciagu 30 minut w tempera? turze pokojowej. Warstwe organiczna oddziela sie, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru uzyskujac 8-chloro-N,N-dwuety- lo-6-/2-fluorofenylo/- l-metylo-4H-imidazo-![l,5-a]- [l,4]-benzodiazepinokarboksyamid-3 o temperaturze topnienia 182—188°C. Po rekrystalizacji z octanu etylu i heksanu próbka analityczna wykazuje tern* perature topnienia 183—185°C. .,. Przyklad VII. Do uzyskanego wedlug przy¬ kladu VI chlorku kwasowego wytworzonego z w 1,85 g /5 milimoli/ kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofeny^ lo/-l-metylo-4H-imidazq[l,5-a][l,4]-benzodiazepino- - karboksylowegp-3 i 1,25 g pieciochlorku fosforu' w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie 5 ml 2- -/dwumetyloamino/-etyloaminy. Nastepnie dodaje. K sie 100 ml 10% wodnego roztworu weglanu sodu 40 45 50 55106 252 16 i mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w tem¬ peraturze pokojowej. Warstwe chlorku metylenu oddziela sie, suszy i odparowuje. Po krystalizacji .pozostalosci z mieszaniny propanolu-2 i eteru uzy¬ skuje sie B^chloro-N-/2-dwumetyloaminoetylo/-6-/2- -»iluoroienylo/-l-metylo-4H-imidazo[l,5-a][l,4]-ben- iodiazepinokarboksyamid-3 o temperaturze topnie- nia 209—2ll°C. Temperatura topnienia próbki ana¬ litycznej rekrystalizowanej z octanu etylu i hek¬ sanu wynosi 210—213°C. Przyklad VIII. Do roztworu chlorku kwaso¬ wego wytworzonego wedlug przykladu VI z 1,85 g ktoasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/- l-metylo-4H-imi- dazo-(l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 i l£5 g pieciochlorku fosforu w 250 ml chlorku Jtteiylenu dodaje sie 20 ml 25°/o metanolowego roztworu amoniaku. Po mieszaniu w ciagu 10 mi¬ nut dodaje sie 50 ml 10°/# wodnego roztworu we- 10anu sodowego i mieszanie kontynuuje sie w cltLgU 1 godziny w temperaturze pokojowej. War¬ stwe chlorku metylenu oddziela sie, suszy i odpa¬ rowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w mieszaninie ctilófku metylenu i etanolu. Roztwór saczy sie przez zloze zelu krzemionkowego i przesacz odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu uzyskujac 8-chloro-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H- -imIdazo^l,5-aKl|4]-benzodiazepinokarboksyamid-3 W postaci bezbarwnych krysztalów. Temperatura togftuenia próbki analitycznej rekrystalizowanej z etffjiólu i czterowodorofuranu wynosi 300—305°C. Przyklad ix. Do roztworu chlorku kwaso¬ wego wytworzonego wedlug przykladu VI z 1,85 g /0,Dfo5 m/ kwasu 8-chloro-6-/2-fluoro-fenylo/- 1-me- tylo-4H-imidazoT)[l,5-a)[l,4]-benzodiazepinokarbo- ksylOwego-3 i 1,25 g /0,006 m/ pieciochlorku fos¬ foru w 230 ml chlorku metylenu dodaje sie 4 ml dWumetyloaminy i miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna przemywa sie 10°/e wodnym roztworem weglanu rodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc oczysz¬ cza sie metoda chromatografii na 40 g zelu krze- miotiltfnWfcgo stosujac jako eluent 5% /objetosc/ fcbj^toSc/ etanol w chlorku metylenu. Czyste frak- fcje laczy sie i krystalizuje z mieszaniny eteru i hfckWmti Uzyskujac 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/- -i;»,N^rójmetylo-ffl-imidazoH[l,5-a](l,4]-benzodia- zfc#fcok*^oksyamid-3 w postaci bezbarwnych kry- Stite&im o temperaturze topnienia 177—179°C. Ob- #W*Wtfje sie równiez odmiane o nizszej temperatu¬ rze topnienia 158—W0°C. ^fzyklad X. Roztwór 1,0 g /2,31 milimola/ kwasu ^tchloto-6-/2-*fluoTOfenylo/-1-fenylo-4H-imi- da2©4lf^a1[l,fl-benzodiazepiiiokarboksylowego-3 w *ml tSlOrku tionylu ogrzewa sie w temperaturze Wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 go¬ dziny, fto c^ym do mieszaniny reakcyjnej ostroznie wkrapla sie 70 ml oziebionego 40°/i wodnego roz¬ tworu ^wumetyloaminy. Uzyskane cialo stale o barwie fcnczowej oddziela sie i przemywa woda, po 4Hiym suszy i chromatografuje na zelu krze- imOftkWfrm przy uzyciu octanu «tylu jako eluen- tu, &t*zy»ittje sie N,N-dwumetyloamid kwasu 8- -chloTo-«-/2-41uorofeny!lo/-l-fenylo-4H-imidazo- JpyM5[l^il-benzodiazepinokarboksylowego-3 w po- fftaci vteax? o barwie brazowej. Analityczna próbke substancji uzyskuje sie za pomoca trzykrotnej kry¬ stalizacji z mieszaniny acetonu i wody. Otrzyma¬ ny tym sposobem produkt topnieje w temperaturze 221—223°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Roztwór 3,75 g /0,01 m/ estru metylowego kwa¬ su 7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H- -l,4-benzodiazepinooctowego-2 w mieszaninie 300 ml czterowodorofuranu i 200 ml metanolu wodo- ruje sie pod cisnieniem atmosferycznym w ciagu 1,5 godziny w obecnosci pelnej lyzeczki do her¬ baty niklu Raney'a. Nastepnie katalizator odsacza sie przez warstwe celitu, zas z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik stosujac pod koniec destylacje azeo- tropowa z toluenem. Pozostalosc rozpuszcza sie w ml pirydyny i poddaje dzialaniu 4 ml chlorku benzoilu. Calosc utrzymuje sie w temperaturze po- kojowej w ciagu 13 minut, po czym mieszanine reakcyjna rozdziela sie pomiedzy chlorek metyle¬ nu i 1 n roztwór wodorotlenku sodowego. War¬ stwe organiczna oddziela sie, suszy i za pomoca destylacji azeotropowej z toluenem oddestylowu- je rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru otrzymujac 2-[/benzoiloamino/metoksykarbo- nylometyleno}-7-chloro-5-/2-fluorofenylo/-1,3-dwu- wodoro-2H-l,4-benzodiazepine o temperaturze top¬ nienia 210—213°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z mieszaniny octanu etylu i hek¬ sanu uzyskujac produkt o temperaturze topnienia 217—219°C i temperaturze mieknienia 150—160°C. Roztwór 1,15 g /2,5 milimoli/ 2-{/benzoiloamino/- -metoksykarbonylometyleno}-7-chloro-5-/2-fluoro- fenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepiny w 10 ml szesciometylotrójamidu kwasu fosforowego o- grzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine 40 reakcyjna o ciemnej barwie rozdziela sie pomie¬ dzy wode i mieszanine eteru i chlorku metylenu. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalniki. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu i lacznie z oc- 45 tanem etylu roztwór saczy sie przez warstwe ak¬ tywowanego tlenku glinu. Z przesaczu oddestylo¬ wuje sie rozpuszczalnik, zas pozostalosc chromato¬ grafuje sie na 20 g zelu krzemionkowego przy u- zyciu 10°/o /objetosciowo-objetosciowych/ roztworu octanu etylu w chlorku metylenu. Frakcje zawie¬ rajace czysty produkt laczy sie i po oddestylowa¬ niu rozpuszczalnika pozostalosc krystalizuje z mie¬ szaniny eteru i heksanu, otrzymujac ester mety¬ lowy kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo-4H- gg -imidazo-tl,5-a]j[l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3 o temperaturze topnienia 208—209°C. Do roztworu 2,66 g /5,77 milimoli/ estru mety¬ lowego kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo- -4H-imidazoH[l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylo- 80 wego-3 w 50 ml wrzacego metanolu dodaje sie roztwór 755 mg /l 1,5 milimoli/ wodorotlenku po¬ tasowego w 10 ml wody, po czym otrzymana mie¬ szanine ogrzewa w ciagu 2,5 godzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie roz- 05 puszczalnik, zas pozostalosc rozpuszcza w 50 ml 50106252 17 18 goracego kwasu octowego, po czym roztwór wy- . lewa do 100 ml oziebionej wody. Produkt odsacza sie, przemywa woda i suszy na powietrzu. Otrzy¬ muje sie kwas 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-1-fenylo- -4H-imidazoH[l,5-a]i[l,4]-benzodiazepinokarboksy- 5 lowy-3 w postaci ciala stalego o barwie prawie bialej. Analityczna próbke ponownie krystalizuje . sie z benzenu i otrzymuje substancje o tempera¬ turze topnienia 267—269°C. Przyklad XI. Roztwór 1,0 g /2,31 milimoli/ 10 kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo-4H-imi- dazon[l,5-a][l,4]4)enzodiazepinokarboksylowego-3 w ml chlorku tionylu ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 0,5 go¬ dziny, po czym do roztworu ostroznie wkrapla sie 15 70 ml oziebionego roztworu amoniaku. Uzyskane cialo stale o barwie rózowej oddziela sie, prze¬ mywa woda, suszy na powietrzu i chromatogra¬ fuje na zelu krzemionkowym przy uzyciu octanu etylu jako eluentu. Otrzymuje sie amid kwasu 20 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-l-fenylo-4H-imidazo- -{l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 w po¬ staci piany o barwie brazowej. Produkt rozciera sie w acetonie i otrzymuje analityczna próbke w postaci proszku o barwie bialej i temperaturze 25 topnienia 260—262°G. Przyklad XII. Do zawiesiny 1,2 g /0,0031 m/ estru etylowego kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo- -l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepino- kartoksylowego-3 w 25 ml chlorku metylenu, ozie- 30 biajiac w kapieli z lodem i mieszajac, porcjami do¬ daje sie .0,7 g /0,004 m/ pieciochlorku fosforu. Mieszanine reakcyjna ochrania sie przed dostepem wilgoci atmosferycznej za pomoca rurki wypelnio¬ nej srodkiem suszacym i mieszanie kontynuuje w 35 obnazonej temperaturze w ciagu czasu dluzszego niz 30 minut. W tym czasie wieksza czesc stalej substancji rozpuszcza sie. Mieszanie i oziebianie kontynuuje w obnizonej temperaturze w ciagu czasu dluzszego niz 30 minut. W tym czasie wiek- 40 sza czesc stalej substancji rozpuszcza sie. Miesza¬ nie i oziebianie kontynuuje sie, zas mieszanine reakcyjna poddaje dzialaniu gazowego amoniaku w ciagu 5 minut, po czym calosc miesza sie w ciagu dodatkowych 30 minut stosujac oziebianie. 45 Nastepnie z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas uzyskane cialo stale o jasnej barwie miesza sie z rozcienczonym wodnym roztworem amoniaku i saczy przez szerokoporowaty lejek szklany. Osad 50 przemywa sie woda i na saczku suszy za pomoca powietrza, otrzymujac amid kwasu 8-chloro-6-/2- -chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazoH[l,5-a]ll,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3. Próbke zwiazku krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i 55 etanolu w stosunku 2:1 i utyskuje plytki o bar¬ wie bialej i temperaturze topnienia 318—328°n. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób naste¬ pujacy. Do zawiesiny 4 g /0,09 m/ 5d/o dyspersji wodór- M ku sodowego w oleju mineralnym w 315 ml dwu- metyloformamidu w atmosferze argonu w czasie mieszania w kilku porcjach dodaje sie 21 g /0,096 m/ acetamidomalonianu dwuetylu. Calosc miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu kolejnych os minut, po czym jednorazowo dodaje 31,4 g /0,06 m/ 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-2-dwu/morfoli- no/fosfinyloksy-3H-l,4-benzodiazepiny. Calosc mie¬ sza sie w ciagu kolejnych 7 godzin, po czym mie¬ szanine reakcyjna o ciemnej barwie wylewa sie dc mieszaniny lodu i kwasu octowego. Uzyskana mieszanine rozciencza sie za pomoca Okolo 2 litrów wody i otrzymuje cialo stale o barwie kremowej. Otrzymane cialo stale odsacza sie, przemywa woda i suszy na lejku za pomoca powietrza, uzyskujac ester dwuetylowy kwasu acetyloamino-7-chloro-5- -/2-chlorofenylo/-3H-l,4-benzodiazepinylo-2'-malo- nowego. Po wysuszeniu produkt miesza sie z nie¬ wielka iloscia propanolu-2, jednoczesnie ogrzewa¬ jac na lazni parowej, az do uzyskania roztworu. Roztwór oziebia sie do temperatury pokojowej i uzyskuje cialo stale o barwie prawie bialej. Próbke substancji ponownie krystalizuje sie z 8- -krotnej ilosci etanolu i otrzymuje produkt w postaci 'mikroigiel o barwie prawie bialej i temipe- raturze topnienia 153—155°C. 0,3 g /0,04 gramoatomu/ metalicznego sodu. roz¬ puszcza sie w 50 ml absolutnego etanolu w naczy¬ niu zabezpieczonym przed dostepem wilgoci atmo¬ sferycznej za pomoca rurki wypelnionej srodkiem suszacym. Do uzyskanego roztworu etanolanu so¬ dowego w bezwodnej atmosferze w czasie miesza¬ nia, jednorazowo dodaje sie 10,1 g /0,02 m/ estru dwuetylowego kwasu acetyloamino-[7-chloro-5-/2- -chlorofenylo/-3H-lr4-benzodiazepinylo-2J-malono- wego, po czym calosc miesza sie w ciagu kolej¬ nych 5 godzin w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie mieszanine reakcyjna zakwasza sie za pomoca kwasu octowego, po czym pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuje z, niej rozpuszczalnik. Po¬ zostalosc dzieli sie pomiedzy chlorek metylenu i rozcienczony roztwór amoniaku. Warstwe organicz¬ na suszy sie nad siarczanem sodowym i pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje z niej roz¬ puszczalnik, otrzymujac bezpostaciowe cialo stale o barwie brunatnej. Uzyskany pólprodukt rozpuszcza sie w 75 ml bezwodnego eteru i otrzymany roztwór dodaje do uprzednio ogrzewanego roztworu 4 g kwasu ma¬ leinowego w 200 ml eteru. Roztwór dekantuje sie z nad niewielkiej ilosci gumy o barwie brazowej, po czym oddestylowuje z niego rozpuszczalnik na lazni parowej, az do uzyskania pozostalosci o obje¬ tosci okolo 100 ml. Pozostalosc oziebia sie do tem¬ peratury pokojowej, co pewien czas pociera scian¬ ke naczynia ulatwiajac krystalizacje, która zacho¬ dzi po uplywie okolo 30 minut. Po zakonczeniu krystalizacji krysztaly ó barwie pomaranczowej od¬ sacza sie, przemywa eterem i suszy na lejku za pomoca powietrza. Otrzymuje sie maleinian 2- -[/acetyloamino/-etoksy-karboksylometyleno]-7- -chloro-5-/2-chlorofenylo/-1,3-dwuwodoro-2H-1,4- -benzodiazepiny. Niewielka próbke substancji po¬ nownie krystalizuje sie z octanu etylu, stosujac rozpuszczalnik w ilosci 5 ml/g i otrzymuje pro¬ dukt w postaci mikroigiel o temperaturze topnie¬ nia 139—142°C /z rozkladem/; Roztwór 3,2 g /0,0073 m/ 2-{/acetyloamino/etoksy- karbonylometylerio]-7-chloro-5-/2-chlorofenylo/--1,3-106 252 19 -dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepiny w 15 ml szes- ciometylotrójamidu kwasu fosforowego miesza sie w atmosferze azotu w temperaturze 200^210°C w ciagu 10 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna oziebia sie do temperatury pokojowej, wylewa do mieszaniny wody z lodem i dalej rozciencza za pomoca wody, az do zakonczenia krystalizacji. O- . trzymane cialo stale odsacza sie, przemywa woda i suszy na lejku za pomoca powietrza. Nastepnie stala substancje rozpuszcza sie w ciagu miesza¬ nia w octanie etylu, stosujac ten rozpuszczalnik w ilosci 2 ml/g, po czym krystalizuje sie z uzyska¬ nego roztworu. Otrzymane cialo stale odsacza sie, przemywa mieszanina octanu etylu i eteru nafto¬ wego w stosunku 1:1, po czym suszy za pomoca powietrza, uzyskujac ester etylowy kwasu 8-chloro- -6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazon[l,5-al[l,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3. Próbke zwiazku rekrystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu i nastepnie z chlorku metylenu w temperaturze wrzenia, uzyskujac produkt w posta¬ ci bialych igiel o temperaturze topnienia 214— —215°C. Przyklad XIII. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l- -/2-pirydylo/-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepi- no-3-karboksyamid. Do chlodzonej woda z lodem zawiesiny 4 g /0,0089 mola/ 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-/2-pirydylo/-3- -karboksy-4H-imidazo-{l,5-al[l,4]-benzodiazepiny w 250 ml chlorku metylenu dodaje sie 3 g /0,0145 mola/ pieciochlorku fosforu. Po mieszaniu w cia¬ gu 30 minut, z chlodzeniem woda z lodem, przez roztwór przepuszcza sie gazowy amoniak do od¬ czynu zasadowego. Nastepnie dodaje sie 20 ml wodnego roztworu amoniaku i 200 ml chlorku me¬ tylenu i w "ciagu 15 minut kontynuuje miesza¬ nie. Warstwe organiczna suszy sie po oddzieleniu od warstwy wodnej nad siarczanem sodu i odpa¬ rowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, prowadzac elucje mieszani¬ na etanol/octan etylu. Otrzymuje sie krysztaly bar¬ wy bialej, które dla celów analitycznych przekry- stalizowuje sie z mieszaniny chlorku metylenu z octanem etylu. Tak otrzymany produkt topnieje w 255—257°C, a po zestaleniu w 275—278°C. Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy. ,3 g /0,01 m/ 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-2-[dwu- -/morfolino/-fosfinyloksy]-3H-l,4-benzodiazepiny dodaje sie do mieszaniny 10 ml malenianu dwu- metylu, 20 ml dwumetyloformamidu i 2,2 g /0,02 m/ III-rzed.butanolanU potasu, która uprzednio mieszano w ciagu 5 minut w temperaturze poko¬ jowej w atmosferze azotu. Po dodaniu calosc mie¬ sza sie i ogrzewa na lazni parowej w ciagu 15 minut. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie 1,5 ml lodowatego kwasu octowego i calosc stopniowo rozciencza woda. Otrzymane krysztaly oddziela sie, przemywa woda i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem uzyskujac 7-chloro-5-/2-fluoro- fenylo/-2-dwumetoksymalonylideno-l,3-dwuwodoro- -2H-M-benzodiazepine. Analityczna próbke sub¬ stancji krystalizuje sie ponownie z octanu etylu i topnieje ona w temperaturze 205—207°C. Mieszanine 12,6 g /0,03 m/ 7-chloro-5-/2-chloro- fenylo/-2-dwumetoksymalonylideno-l,3-dwuwodo- ro-2H-l,4-benzodiazepiny, 300 ml metanolu i 2,1 g /0,0375 m/ wodorotlenku potasowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 4,5 godziny. Nastepnie z mieszaniny reak¬ cyjnej oddestylowuje sie 200 ml metanolu, zas pozostalosc rozciencza za pomoca wody. Wydzielo¬ ne krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy otrzymujac 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-2,3-dwuwo- doro-2[/metoksykarbonylo/-metyleno]-lH-l,4-ben- zodiazepiny o temperaturze topnienia 154—158°C. Analityczna próbke krystalizuje sie ponownie z mieszaniny chlorku metylenu i metanolu i otrzy¬ muje substancje o temperaturze topnienia 158**- —159°€. 2,2 g /0,031 m/ azotynu sodowego w porcjach dodaje sie w ciagu 5 minut do mieszanego roztwo^ ru 7,2 g /0,02 m/ 7-chloro-/2-chlorofenylo/-2,3-dwu*' wodoro-2H[/metoksykarbonylo/-metyleno]-1H-1,4- -benzodiazepiny w 75 ml lodowatego kwasu octo¬ wego. Nastepnie calosc miesza sie w ciagu kolej¬ nych 15 minut, po czym rozciencza za pomoca 100 ml wody. Wytworzone krysztaly odsacza sie, przemywa woda, metanolem i eterem otrzymujac surowy ester metylowy kwasu 7-chloro-5-/2-chlo- rofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4-benzodiazepino- octowego-2, który krystalizuje sie ponownie z mie¬ szaniny czterowodorofuranu i metanolu. Uzyskuje sie krysztaly o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 223—225°C /z rozkladem/. 7,8 g /0,02 m/ estru metylowego kwasu 7-chlo- ro-5-/2-chlorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4-ben- zodiazepinooctowego-2 rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 200 ml czterowodorofuranu i 100 ml etanolu za pomoca ogrzewania do temperatury wrzenia mieszaniny. Nastepnie otrzymany roztwór wodo- ruje sie w obecnosci 2 pelnych lyzeczek od her¬ baty niklu Raney'a, pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w ciagu 2 godzin, po czym katalizator odsacza sie przez warstwe celitu, zas z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie roz¬ puszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z etanolu i otrzymuje 2-{/amino/-metoksykarbonylometyleno]- -7-chloro-5-/2-chlorofenylo/l,3-dwuwodoro-2H-l,4- -benzodiazepine w postaci pomaranczowych kry¬ sztalów o temperaturze topnienia 115—117°C /roz¬ klad/. W wyniku rekrystalizacji tego produktu z eteru/heksanu otrzymuje sie zólte igly o tempe¬ raturze topnienia 145—150°C /rozklad/. Ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-/2-pirydylo/-4H-imidazo-i[l,5-a)[l,4]-benzodia- zepino-karboksylowego-3. Mieszanine 8,5 g /0,02 mola/ etanolanu 2-i[/ami- no/-metoksykarbonylometyleno]-7-chloro-5-/2-chlo- rofenylo/-1,5-dwuwodoro-2H-1,4-benzodiazepiny, 200 ml toluenu, 4 ml 2-formylopirydyny i 15 g sita molekularnego 4A ogrzewa sie w ciagu 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Dodaje w sie 20 g aktywowanego dwutlenku manganu i w ciagu dalszych 10 minut kontynuuje sie ogrzewa¬ nie z mieszaniem. Mieszanine przesacza sie przez celit, a przesacz odparowuje. Krystalizacja pozo¬ stalosci z mieszaniny octanu etylu z eterem daje 65 krysztaly barwy bialej o temperaturze topnienia 40 45 50 55106 252 21 22 282^285°C. Krystalizacja tego produktu z miesza¬ niny chlorku metylenu z octanem etylu daje prób¬ ke analityczna o temperaturze topnienia 283—285°C. Kwas 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-/2-pirydylo/- -4H-imidazo[l,5-a]i[l,4]-benzodiazepino-3-karboksy- 5 Iowy. Mieszanine 4,3 g /0,009 mola/ estru metylowe¬ go kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-/2-pirydy- lo/-4H-imidazo(l,5-aI[l,4]-benzodiazepino-3-karbo- ksylowego, 200 ml metanolu, 10 ml wody i 1,7 g 10 /0,03 mola/ wodorotlenku potasu ogrzewa sie w ciagu 4 godzin do wrzenia, pod chlodnica zwrot¬ na. Po czesciowym odparowaniu rozpuszczalnika roztwór zakwasza sie lodowatym kwasem octo¬ wym i rozciencza woda. Wytracony produkt od- 15 sacza sie i przekrystalizowuje z mieszaniny chlo¬ rek metylenu /metanol/ octan etylu, otrzymujac zwiazek tytulowy o temperaturze topnienia 262— —265°C, z rozkladem. Przyklad XIV. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-1- 20 -propylo-4H-imidazo[l,5-a|[l,4]-benzodiazepino-3- -karboksyamid. W wyniku reakcji 1,5 g /3,5 milimola/ 8-chloro- -6-/2-chlorofenylo/-l-propylo-4H-imidazol[l,5-a}[l,4]- -benzodiazepino-3-karboksyamidu w 20 ml metano- 25 lowego roztworu amoniaku otrzymuje sie w wa¬ runkach opisanych w przykladzie XV produkt koncowy, który po przekrystalizowaniu z miesza¬ niny chlorek metylenu/etanol topnieje w tempe¬ raturze 298—300°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-propylo-4H-imidazo(l,5-a]![l,4]-benzodiazepino- -3-karboksylowego. Mieszanine 4,5 g /0,0107 mola/ etanolanu 2n[/ami- no/-metoksykarbonylometyleno]-7-chloro-5-/2- -chlorofenylo/-1,5-dwuwodoro-2H-1,4-benzodiaze- piny, 100 ml chlorku metylenu, 2 ml aldehydu bu- tylowego i 5 g sita molekularnego 5A miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie dodaje sie 10 g aktywowanego dwutlenku manganu i kontynuuje mieszanie w ciagu dal¬ szych 15 minut. Mieszanine przesacza sie przez Celit, a przesacz odparowuje. Krystalizacja pozo¬ stalosci z eteru daje koncowy produkt o tempera¬ turze topnienia 196—198°C. Krystalizacja tego pro¬ duktu z mieszaniny octan etylu/czterowodorofu- ran/heksan daje produkt o temperaturze topnie¬ nia 197—198°C. 50 Przyklad XV. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-1- -izopropylo-4H-imidazo[[l,5-a][l,4}-benzodiazepino- -3-karboksyamid. Mieszanine 1,3 g /3 milimole/ 8-chloro-6-/2-chlo- 55 rofenylo/-l-izopropylo-4H-imidazd[l,5-a]{l,4]-benzo- diazepino-3-karboksylanu metylu i 20 ml metano¬ lu zawierajacego 20°/o wagowych amoniaku ogrze¬ wa sie w ciagu 20 godzin w autoklawie w tempe¬ raturze 130°C. Rozpuszczalnik odparowuje sie, av 60 pozostalosc przekrystalizowuje z mieszaniny chlor¬ ku metylenu z etanolem, otrzymujac produkt kon¬ cowy o temperaturze topnienia 328—330?C. Próbke analityczna przekrystalizowuje sie z tych samych rozpuszczalników. 65 40 Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposóób na¬ stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-izopropylo-4H-imidazo[l,5-al[l,4Henzodiaze pino-3-karboksylowego. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XIV ustep 2, z tym, ze aldehyd butylowy zastepuje sie aldehydem izobutylowym, otrzymuje sie koncowy produkt, który przekrystalizowuje sie z eteru. Kry¬ stalizacja dodatkowa z mieszaniny octan etylu/- czterowodorofuran/heksan daje produkt o tempe¬ raturze topnienia 234^235°C. Przyklad XVI. bo ochlodzonej w kapieli lo- dowo-wodnej zawiesiny 1,6 g /4 milimole/ kwasu 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H-imidazo- J[l,5-a)[l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,1 g /5,2 mili¬ mola/ pieciochlorku fosforu. Po mieszaniu w tej temperaturze w ciagu 30 minut, przez mieszanine przepuszcza sie strumien amoniaku do zalkalizo- wania roztworu i mieszanie kontynuuje sie w cia¬ gu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Nastep¬ nie dodaje sie wode, oddziela warstwe organicz¬ na, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i octanu etylu uzyskujac amid kwasu 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H- -imidazo-0,5-aj[l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3 w postaci zóltawych krysztalów o tempera¬ turze topnienia 300°C. Próbke analityczna rekry- stalizuje sie z tych samych rozpuszczalników. Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: 43 g /0,2 m/ acetamidomalonianu dwuetylu do¬ daje sie do zawiesiny 10 g /0,2 m/ wodorku so¬ dowego /50°/o dyspersja w oleju mineralnym/ w 500 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Miesza¬ nine reakcyjna ogrzewa sie w temperaturze 50°C w atmosferze argonu w ciagu 30 minut, po czym dodaje do niej 53 g /0,1 m/ 5-/2-chlorofenylo/-2- -/dwu-/morfolino/-fosfinyloksy/-7-nitro-3H-l,4-ben- zodiazepiny i calosc ogrzewa na lazni parowej w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine reakcyjna o barwie brazowej oziebia sie i rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i eteru. Warstwe organiczna przemywa sie woda, suszy i oddestylo- wuje z. niej rozpuszczalnik. Pozostalosc chromato¬ graf uje sie na 1 kg zelu krzemionkowego przy uzyciu octanu etylu. Frakcje zawierajace czysty produkt laczy sie i oddestylowuje z nich rozpusz¬ czalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru, uzyskujac ester etylo¬ wy kwasu 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H- -imidazo-:i,5-a]i[l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3, w postaci krysztalów o barwie jasnozóltej i temperaturze topnienia 233—234°C. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z octanu etylu i uzyskuje produkt o temperaturze topnienia 234— —235°C. Mieszanine 4,25 g /0,01 m/ estru etylowego kwa¬ su 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-nitro-4H-imidazo- -[l,5-a]|[l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3, 100 ml metanolu, 1,12 g /0,02 m/ wodorotlenku potasowe¬ go i 4 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna, w atmosferze azotu w23 106 252 24 ciagu 3 godzin. Nastepnie oddestylowuje sie wiek¬ szosc metanolu, zas pozostalosc rozpuszcza w mie¬ szaninie wody i eteru. Warstwe wodna oddziela sie, przemywa eterem i zakwasza za pomoca kwa¬ su octowego, po czym ekstrahuje za pomoca chlor¬ ku metylenu. Ekstrakt suszy sie i oddestylowuje z niego rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i octanu etylu, o- trzymujac kwas 6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-8-ni- tro-4H-imidazo[l,5-a](l,4]-benzodiazepinokarboksy- lowy-3 o temperaturze topnienia 272—274°C /z roz¬ kladem/. Analityczna próbke substancji ponownie krystalizuje sie z mieszaniny metanolu i octanu etylu, otrzymujac produkt o temperaturze topnie¬ nia 274^-276°C /z rozkladem/. Przyklad XVII. Do ochlodzonego roztworu 0,8 g /0,00204 m/ kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-metylo-4H-imidazo41,5-a]-tieno-[3,2-f]-[l,4]- diazepinokarboksylowego-3 w 100 ml suchego dwu¬ chlorometanu dodaje sie 0,46 g /0,0022 m/ piecio- chlorku fosforu. Po uplywie 30 minut przez mie¬ szanine przepuszcza sie mieszajac gazowy amo¬ niak w ciagu 5 minut. Nastepnie po uplywie dal¬ szych 2 godzin dodaje sie 75 ml wody i odsacza sie produkt. Dwuchlorometan oddziela sie, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z eta¬ nolu i laczy z pierwszym osadem. Polaczone osa¬ dy rekrystalizuje sie z mieszaniny chloroformu i etanolu uzyskujac amid kwasu 8-chloro-6-/2-chlo- rofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-i[l,5-a]-tieno-[3,2-f]- -[l,4]-diazepinokarboksylowego-5 w postaci bia¬ lych paleczek o temperaturze topnienia 300—305°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: ¦ ¦ ' . Roztwór 50 g /0,161 m/ 7-chloro-5-/2-chlorofe- nylo/-l,3-dwuwodoro-2H-tienoH[2,3-e}[l,4]-diazepi- nonu-2 w 900 ml suchego czterowodorofuranu i 300 ml suchego benzenu ochladza sie w kapieli lodowej i przepuszcza sie metyloamine do nasyce¬ nia roztworu, a nastepnie wkrapla sie roztwór 40 g /0,209 m/ czterochlorku tytanu w 100 ml ben¬ zenu. Po mieszaniu w ciagu 4 godzin w tempera¬ turze pokojowej dodaje sie kilka gramów lodu i mieszanine przesacza sie. Osad przemywa sie kil¬ kakrotnie goracym czterowodorofuranem i pola¬ czone, przesacze odparowuje. Pozostalosc rozdzie¬ la sie pomiedzy 250 ml dwuchlorometanu i 200 ml wody i saczy. Roztwór w dwuchlorometanie od¬ dziela sie, suszy i odparowuje. Pozostalosc i osad rekrystalizuje sie z mieszaniny czterowodorofura¬ nu i etanolu uzyskujac 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/- -2-metyloamino-3H-tieno[2,3-e][l,4]-diazepine. Prób¬ ke dla celów analitycznych rekrystalizuje sie z czterowodorofuranu i heksanu uzyskujac bladozól- te pryzmatyczne krysztaly o temperaturze topnie¬ nia 259—262°C. Mieszanine 40 g /0,0123 m/ 7-chloro-5-/2-chloro- fenylo/-2-metyloamino-3H-tieno-[2,3-e]j[lJ4]-diaze- piny, 700 ml dwuchlorometanu i 350 ml pirydy¬ ny ochladza sie w kapieli lodowej i przepuszcza w ciagu 20 minut, mieszajac, chlorek nitrozylu. Po uplywie 1 godziny chlorek nitrozylu przepusz¬ cza sie ponownie w ciagu 5 minut, a nastepnie dodaje sie powoli 600 ml wody. Warstwe dwuchlo¬ rometanu oddziela sie, przemywa 200 ml wody, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i od¬ parowuje do sucha. Olej rozpuszcza sie w dwu¬ chlorometanie i przesacza przez 400 g florisilu, który eluuje sie dwuchlorometanem i eterem: Frak- cje z dwuchlorometanu krystalizuje sie z miesza¬ niny eteru naftowego uzyskujac 7-chloro-5-/2-chlo- rofenylo/-2-/N-nitrozometyloamino/-3H-tieno- [2,3-eI[l,4]-diazepine, a wiecej produktu uzyskuje sie z frakcji eterowej. Do celów analitycznych io przekrystalizowuje sie próbke z mieszaniny eteru i eteru naftowego uzyskujac zólte pryzmatyczne krysztaly o temperaturze topnienia 104—107°C. Mieszanine 3,4 g /0,03 m/ III-rzed.jbutanolanu potasu, 7 ml malonianu dwumetylu i 20 ml dwu- *5 metyloformamidu miesza sie w ciagu 5 minut w atmosferze azotu. Po dodaniu 3,55 g /0,01 m/ 7- -chloto-5-/2-chlorofenylo/-2-/N-nitrozometyloami- nó/-3H-tieno-:[2,3-e|[l,4]-diazepiny mieszanine ogrze¬ wa sie mieszajac na lazni parowej w ciagu 5,mi- nut, zakwasza dodatkiem 3 ml kwasu octowego i krystalizuje powoli dodajac wode. Wydzielony osad oddziela sie, przemywa woda i metanolem i rozpuszcza w chlorku metylenu. Roztwór suszy sie i odparowuje, a pozostalosc rekrystalizuje sie z etanolu uzyskujac 7-chloro-5-/2-chlbrofenylo/-l,3-^ -dwuwodoro-2-dwumetoksymalonylideno-2H-tieho- -[2,3-e][l,4]-diazeipine w ipostaci rózowawych kry¬ sztalów, które do celów analitycznych rekrystali¬ zuje sie z etanolu otrzymujac substancje o tempe- raturze topnienia 158—160°C. Mieszanine 2,15 g /5 milimoli/ 7-chloro-5-/2- -chlorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2-dwumetoksymalo- nylideno-2H-tieno-l[2,3-e]![l,4]-diazepiny, 50 ml me¬ tanolu i 0,7 g 71,25 milimola/ wodorotlenku pota¬ su ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w atmo¬ sferze azotu w ciagu 3 godzin. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie czesciowo, a pozostalosc rozdziela po¬ miedzy chlorek metylenu i nasycony roztwór wo¬ doroweglanu sodowego. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Uzyskana surowa 7-chloro-5-/2-chlo- rofenyro/-2,3-dwuwodoro-2-/metoksykarbo.nyló- metyleno/-2H-tienó-[2,3-e]|[l,4]-diazepine rozpuszcza sie w 20 ml lodowatego kwasu octowego. Do roz¬ tworu dodaje sie 0,5 g azotynu sodowego, miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej, rozciencza woda i ekstrahuje chlorkiem metyle¬ nu. Ekstrakty przemywa sie roztworem wodorowe¬ glanu sodowego, suszy i odparowuje. Pozostalosc krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru i rekrystalizuje z mieszaniny czterowódoro- duranu i metanolu. Uzyskuje sie ester metylowy kwasu 7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-a-hydroksyimino- -3H-tieno^[2,3-eJ[l,4]-diazepinooctowego w postaci zóltych krysztalów o temperaturze topnienia 242— —245°C /z rozkladem/. 0,4 g /l milimol/ estru metylowego kwasu. 7- -chloro-5-/2-chlorofenylo/-alfa-hydroksyimino-3H- -tieno^[2,3-e]l[l,4]-diazepinooctowego-2 rozpuszcza w sie na goraco w 30 ml czterowodorofuranu i 20 ml etanolu. Po dodaniu pól lyzeczki do herbaty niklu Raney'a mieszanine uwodcrnia sie w ciagu 45 mi¬ nut pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie i przesacz. odparowuje. Pozostalosc roz* 65 puszcza sie w 10 ml metanolu i dodaje 0,4 ml or-.25 tooctanu trójetylu i 3 "krople etanolowego roztwo¬ ru chlorowodoru. Mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 10 minut i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc rozdziela sie pomiedzy chlorek metylenu i roztwór wodoroweglanu sodo¬ wego. Fa2e organiczna suszy sie i odparowuje. Pozostalosc chromatografuje sie na 10 g zelu krze¬ mionkowego stosujac do elucji mieszanine chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetoscio¬ wym 3:5, a nastepnie pozostalosc po odparowa¬ niu eluentu krystalizuje sie z etanolu uzyskujac ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/- -l-metylo-4H-imidazo-tl,5-a]-tieno-i[3r2-f]-[l,4]- -diazepinokarboksylowego-3 o temperaturze topnie¬ nia 211—212°C. Do roztworu 10 ml metanolu i 1 ml wody dodaje sie 0,1 g /0,000247 m/ estru metylowego kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- 41,5-aMieno-[3,2-fHl,4]-diazepinokarboksylowe- go-3 i 0,028 g /0,000493 m/ wodorotlenku potaso¬ wego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia w ciagu 2 godzin i odparowuje. Pozostalosc rozpuszcza sie w 10 ml wody, prze¬ mywa 10 ml eteru i zakwasza kwasem octowym. Mieszanine ekstrahuje sie 30 ml dwuchlorometanu. Ekstrakt suszy sie nad bezwodnym siarczanem so¬ dowym, zageszcza, ochladza i saczy. Osad rekry- stalizuje sie z mieszaniny dwuchlorometanu i ete¬ ru uzyskujac kwas 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-1- -metylo-4H-imidazoH[l,5-a] -tieno-i[3,2-fHl,4]-diaze- pinokarboksylowy-3 w postaci bialych pryzmatycz¬ nych krysztalów o temperaturze topnienia 242— —,247QC. Przyklad XVIII. Do zawiesiny 0,785 g /2 milimole/ kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-1-me- tylo-4H-imidazo-i[l,5-a]-tieno-[3,2-fHl,4]-diazepino- karbbksylowego-3 w 50 ml chlorku metylenu do¬ daje sie 0,46 g /2,2 milimola/ pieciochlorku fo¬ sforu i miesza w atmosferze azotu w kapieli lo¬ dowej w ciagu 30 minut. Nastepnie do mieszaniny wprowadza sie dwumetyloamine w celu zalkalizo- wania mieszaniny reakcyjnej. Mieszanine reakcyj¬ na miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej i przemywa nasyconym roztworem wo¬ doroweglanu sodowego, suszy i odparowuje. Po¬ zostalosc krystalizuje sie z mieszaniny octanu ety¬ lu i eteru uzyskujac N,N-dwumetyloamid kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo- -{1,5-a]-tieno-i[3,2-f ]- [l,4]-diazepinokarboksylowe- go-3 w postaci prawie bialych krysztalów o tem¬ peraturze topnienia po rekrystalizacji z octanu ety¬ lu, wynoszacej 197—200°C. Przyklad XIX. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-1- -/2-dwumetyloaminoetylo/-4H-imidazQ[l,5-aJ[l,4]- -benzodiazepino-3-karboksyamid. Mieszanine 0,46 g estru metylowego kwasu 8- -chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-/2-dwumetyloamino- etylo/-4H-imidazo[l,5-aIl,4]-benzodiazepino-karbo- ksylowego-3 i 10 ml metanolu zawierajacego 20°/o amoniaku ogrzewa sie w ciagu 20 godzin w auto¬ klawie w temperaturze 130°C. Odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a pozostalosc poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym /7 g/, prowadzac elucje 20tys etanolem w chlorku metylenu. Krystalizacja 106 252 26 czystych frakcji z 2-propanolu daje produkt O temperaturze topnienia 249—251°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-/2-dwumetyloaminoetylo/-4H-imidazo[l,5-a]w [l,4]-benzodiazopino-karboksylowego-3. Do roztworu 4,5 g /0,0107 mola/ etanolanu 2-{/a- mino/-metoksykarbonylometyleno]-7-chloro-5-/2- ir -chlorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodiaze- piny W 1,00 ml chlorku metylenu dodaje sie 5 ml dwumetyloaminy i 2 ml akroleiny. Calosc miesza sie w ciagu 10 minut w temperaturze pokojowej, dodaje 12 g aktywowanego dwutlenku manganu i kontynuuje mieszanie, w ciagu dalszych 15 minut. Mn02 oddziela sie droga saczenia przez celit, a przesacz odparowuje. Krystalizacja pozostalosci z mieszaniny etanolu z eterem daje produkt konco¬ wy, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny octan etylu/imetanol/heksan, dla celów analitycz¬ nych, topnieje w 203—204°C. Do roztworu 3 g /6,9 mmoli/ estru metylowego kwasu 8-chloro-l-chlorometylo-6-/2-chlorofenylo/- -4H-imidazo-|[l,5-all,4]-benzodiazepino-3-karboksy- 2f lowego w 50 ml czterowodorofuranu dodaje sie roztwór metyloaminy w 75 ml czterowodorofura- nu. Mieszanine zatapia sie w naczyniu i w ciagu [l,4]-benzodiazepino-3-karboksyamid. Przyklad XX. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-N- 3P -metylo-l-metyloammo,metylo-4H-iimiidazo-yl,5-a/- /l,4/benzodiazepino-karboksylowegc-3. 18 godzin ogrzewa w 100°C. Rozpuszczalnik od¬ parowuje sie, a pozostalosc przekrystalizowuje z etanolu, otrzymujac produkt, który oczyszcza sie 3f przez chromatografie na 50 g zelu krzemionko¬ wego, prowadzac elucje 5°/o /objetosciowo/ etano¬ lem w chlorku metylenu. Polaczone * czyste frak¬ cje odparowuje sie, a pozostalosc przekrystalizo¬ wuje z mieszaniny chlorek etylenu/etanol, otrzy- 40 mujac produkt o temperaturze topnienia 270— —273°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-chloro-l-chlorometylo- 45 -6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo-,[l,5-a)[l,4]-benzo- diazepino-karboksylowego-3. ml roztworu chloroacetaldehydu, otrzymanego przez ogrzewanie w ciagu 30 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, 50 ml 2n kwasu solnego so i 50 ml dwumetyloacetalu chloroacetaldehydu, do¬ daje sie do roztworu 4,5 g /0,0107 mola/ etanola¬ nu 2-[/amino-metoksykarbonylometyleno]-7-chloro- -5-/2-chlorofenylo/- l,3-dwuwodoro-2H-1,4-benzo^ dlazephiy w 200 ml chlorku metylenu. Calosc 55 miesza sie w ciagu 15 minut, a nastepnie poddaje rozdzialowi miedzy chlorek metylenu a nasycony roztwór wodny kwasnego weglanu sodu. Faze or¬ ganiczna suszy sie i zadaje 12 g aktywowanego dwutlenku manganu. Mieszanie kontynuuje sie w B* ciagu dalszych 15 minut, odsacza Mn02 droga sa¬ czenia przez Celit i odparowuje przesacz. Krystali¬ zacja pozostalosci z mieszaniny chlorku metylenu w eterze daje produkt koncowy. Próbke analitycz¬ na oczyszcza sie przez chromatografie na 30-krot- 65 nej objetosci zelu krzemionkowego, prowadzac106 252 27 28 elucje mieszanina chlorku metylenu z octanem etylu /7:3, objetosciowo/. Oczyszczony produkt przekrystalizowuje sie z eteru, otrzymujac zwia¬ zek o temperaturze topnienia 237—239°C, z roz¬ kladem. Przyklad XXI. Do roztworu 3,8 g /0,01 m/ 2^[/amino/-metoksykarbonylometyleno]-7-chloro-5- -/2-chlorofenylo/-l,3-dwuwodoro-2H-l,4-benzodia- zepiny w chlorku metylenu dodaje sie 2,4 g /0,02 m/ fenyloacetaldehydu i 10 g sita molekularnego 5A. Nastepnie mieszanine miesza sie w tempera¬ turze pokojowej w ciagu 15 minut, po czym pod¬ daje sie dzialaniu w ciagu dalszych 15 minut 10 g •aktywowanego dwutlenku manganu w temperatu¬ rze pokojowej. Substancje nieorganiczna odsacza sie przez Celit. Przesacz odparowuje sie, a pozo¬ stalosc krystalizuje sie z mieszaniny heksanu i eteru uzyskujac ester metylowy kwasu 1-benzylo- -6-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo-{l,5-a|[l,4J- -benzodiazepinokarboksylowego-3 w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 155—158°C. Próbka analityczna rekrystalizowana z mieszaniny octanu etylu i heksanu wykazuje tem¬ perature topnienia 160—162°C. Mieszanine 2 g /4,2 milimole/ estru metylowego kwasu l-benzylo-8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H- -imidazo^[l,5-a]|[l,4benzodiazepinokarboksylowe- go-3, 1 g wodorotlenku potasowego, 50 ml metano¬ lu i 5 ml wody ogrzewa sie w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje sie, pozostalosc rozpuszcza w wodzie i roztwór zakwa¬ sza kwasem octowym. Wydzielone krysztaly od¬ dziela sie, przemywa woda i rozpuszcza w chlor¬ ku metylenu. Roztwór suszy sie i odparowuje. Po krystalizacji z mieszaniny chlorku metylenu i oc¬ tanu etylu uzyskuje sie kwas l-benzylo-8-chloro- -6-/2-chlorofenylo/-4H-imidazo-![l,5-a)[l,4]-benzo- diazepinokarboksylowy-3 o temperaturze topnienia 305—310°C /z rozkladem/. Substancje wytworzona w sposób opisany w po¬ wyzszym ustepie zawiesza sie w 30 ml chlorku metylenu. Do zawiesiny dodaje sie 0,8 g piecio- chlorku fosforu i miesza w ciagu 30 minut ochla¬ dzajac w kapieli lodowo-wodnej. Nastepnie wpro¬ wadza sie gazowy amoniak w celu zalkalizowa- nia mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu w ciagu minut w temperaturze pokojowej, dodaje sie wodny roztwór amoniaku i uklad dwufenowy miesza sie w ciagu dalszych 15 minut. Faze chlor¬ ku metylenu oddziela sie, suszy i odparowuje. Krystaliczna pozostalosc rekrystalizuje sie z mie¬ szaniny octanu etylu i metanolu, uzyskujac amid kwasu l-banzylo-8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-4H- -imidazo-|[l,5-a][l,4]-benzodiazepinokarboksylowe- go-3 w postaci bezbarwnego produktu o tempera¬ turze topnienia 282—284°C. Próbke analityczna chromatografuje sie na czter¬ dziestokrotnej ilosci zelu krzemionkowego stosu¬ jac jako eluent mieszanine chlorku metylenu i octanu etylu w stosunku objetosciowym 1:1, uzy¬ skujac produkt o temperaturze topnienia 286— —288°C. Przyklad XXII. 8-chloro-6-fenylo-4H-imida- zo-[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepino-3-karboksyamid. Mieszanine.5 g estru metylowego kwasu 8-chlo- ro-6-fenylo-4H-imidazo-l[l,5-a]![l,4]-benzodiazepino- -3-karboksylowego i 100 ml etanolu zawierajacego % amoniaku ogrzewa sie w ciagu 8 godzin w autoklawie, w temperaturze 130°C. Wytracone kry- sztaly odsacza sie i przekrystalizowuje z miesza¬ niny czterowodorofuran/metanol, otrzymujac kon¬ cowy produkt o temperaturze topnienia 295—296°C. Próbka analityczna przekrystalizowana z miesza¬ niny dwumetyloformamid/eter topnieje w 296— _297°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: EsteT metylowy kwasu 8-chloro-6-fenylo-4H-imi- dazo-l[l,5-a)[l,4]-benzodiazepino-karboksylowego-3. Do roztworu 10 g /0,028 mola/ estru metylowe¬ go kwasu 7-chloro-a-hydroksyimino-5-fenylo-3H- -l,4-benzodiazepino-2-octowego w mieszaninie 200 ml metanolu i 200 ml czterowodorofuranu dodaje sie lyzke od herbaty niklu Raney'a i uwodornia w ciagu 5 godzin pod cisnieniem atmosferycznym. Katalizator odsacza sie przez Celit, a przesacz od¬ parowuje do sucha. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a roztwór zadaje 10 ml ortó- mrówczanu trójetylu i 5 ml etanolowego roztworu chlorowodoru. Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 10 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna, nastep¬ nie pod .zmniejszonym cisnieniem odparowuje roz¬ puszczalnik, a pozostalosc poddaje rozdzialowi mie¬ dzy chlcrek metylenu a nasycony roztwór wodny kwasnego weglanu sodu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje. Krystalizacja pozostalosci z eteru daje produkt koncowy, który po przekrystalizowa- niu z mieszaniny chlorek etylenu/eter, dla celów analitycznych, topnieje w 235—236°C. Przyklad XXIII. 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/- -4H-imidazoH[l,5-aJ[l,4]-benzodiazepino-3-karbo- ksyamid. Do zawiesiny 3,55 g /0,01 mola/ kwasu 8-chlo- ro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo-[l,5-a]l[l,4]-benzo-. 40 diazepiny w.200 ml chlorku metylenu, chlodzonej woda z lodem, dodaje sie 2,6 g /0,0125 mola/ pie- ciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu 30 minut, po czym przepuszcza gazowy amoniak do uzyskania przez mieszanine reakcyjna odczynu za- 45 sadowego. W ciagu 30 minut kontynuuje sie mie¬ szanie, a nastepnie rozdziela mieszanine miedzy wode a chlorek metylenu z 10% /objetosciowo/ za^ wartoscia etanolu. Faze organiczna suszy sie i prze¬ puszcza przez zel krzemionkowy. Roztwór odparo- 50 wuje sie, a( pozostalosc przekrystalizowuje z eta¬ nolu, otrzymujac produkt koncowy. Próbka anali¬ tyczna, przekrystalizowana z mieszaniny czterowo- dorofuran/etanol, topnieje w 292—294°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na- 55 stepujacy: 11,25 g /0,03 m/ estru metylowego kwasu 7-chIo- ro-5-/2-fluorofenylo/-a-hydroksyimino-3H-l,4-ben- zodiazepino-2 octowego rozpuszcza sie w mieszani¬ nie 750 ml czterowodorofuranu i 500 ml metanolu, eo ogrzewajac w temperaturze wrzenia. Nastepnie do roztworu dodaje sie 20 g niklu Raney'a i miesza¬ nine wodoruje sie pod cisnieniem atmosferycz¬ nym w ciagu 4 godzin. Po wodorolizie kataliza^ tor odsacza sie i z przesaczu oddestylowuje sie 65 rozpuszczalnik stosujac pod koniec destylacje aze-1Ó0 25Z *9 otropowa z toluenem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml metanolu, a do roztworu dodaje 10 ml ortomrówczanu trójetylu i 5 ml 5% etanolowego roztworu chlorowodoru. Calosc ogrzewa sje w tem¬ peraturze wrzenia w ciagu 10 minut, po czym z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik, zas pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie chlorku metylenu i nasyconego wodnego roztwo¬ ru kwasnego weglanu sodowego. Warstwe orga¬ niczna oddziela sie, suszy i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik. Pozostalosc krystalizuje sie z eteru i uzyskuje ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2- -fluorofenylo/-4H-imidazo[l,5-a]|[l,4]-benzodiazepi- nokarboksylowego-3. Zwiazek ten ponownie kry¬ stalizowany z mieszaniny chlorku metylenu, eteru i heksanu topnieje w temperaturze 179—181°C. Mieszanine 1,48 g /0,004 m/ estru metylowego kwasu 8-chloro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo- -tlj5-a]|[l,4]jbenzodiazepinokaiiboksylowego-3, 0,5 g /0,009 m/ wodorotlenku potasowego, 50 ml meta¬ nolu i 2 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo¬ tu w ciagu 3 godzin/Nastepnie oddestylowuje sie czesc metanolu, zas pozostalosc zakwasza za po¬ moca lodowatego kwasu octowego i rozciencza wo¬ da w chwili, gdy roztwór pozostaje jeszcze w pod¬ wyzszonej temperaturze. Mieszanine reakcyjna o- ziebia sie w kapieli lodowo-wodnej. Otrzymana krystaliczna substancje odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac kwas 8-chlo- ro-6-/2-fluorofenylo/-4H-imidazo(l,5-a]i[l,4]-benzo- diazepinokariboksylowy-3 z temperaturze topnie¬ nia 245—247°C /z rozkladem/. Przyklad XXIV. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/- -4H-imidazo-|[l,5-a][l,4]-benzodiazepino-3-karbo- ksyamid. Mieszanine 5 g /0,013 mola/ estru metylowego kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-3-4H-imidazo- 41,5-a]i[l,4]-benzodiazepino-3-karboksylowego i 75 ml metanolu zawierajacego 20% amoniaku, ogrze¬ wa sie w ciagu 18 godzin w autoklawie w tem¬ peraturze 130°C. Mieszanine reakcyjna, z której wykrystalizowuje produkt, ogrzewa sie z miesza¬ nina metanol/chlorek metylenu do calkowitego roz¬ puszczenia produktu. Saczenie i zatezenie daje pro¬ dukt koncowy o temperaturze topnienia 300°C. Próbke analityczna przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny chlorku metylenu z etanolem. Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na- , stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-€hloro-6-/2-chIorofeinylo/- -4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepino-3-karbo- ksylowego. Mieszanine 9 g etnolanu 2^/amino/metoksykar- bonylometyleno]-7-chloro-5-/2-chlorofenylo/-l,3- -dwuwodoro-2H-l,4-benzodiazepiny, 100 ml toluenu L 20 ml ortomrówczanu trójetylu ogrzewa sie w ciagu 15 minut do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Pod zmniejszonym cisnieniem odparowuje sie roz¬ puszczalnik, a krystaliczna pozostalosc roztwarza sie w eterze i przekrystalizowuje z mieszaniny octan etylu/metanol, otrzymujac produkt koncowy o temperaturze topnienia 206—208°C. Przyklad XXV. 8-chloro-N,N-dwumetylo-6- -fenylo-4H-imidazo-[l,5-al[l,4]-benzodiazepino-3- -karboksyamid. Mieszanine 5 g /0,014 mola/ estru metylowego kwasu 8-chloro-6-fenylo-4H-imidazo-[l,5-aJ[l,4]- -benzodiazepino-3-karboksylowego, 2,4 g /0,043 mola/ wodorotlenku potasu, 10 ml wody i 140 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 6 godzin do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Roztwór przesacza sie i zakwasza lodowatym kwasem octowym. Wytra- io cone krysztaly odsacza sie i krystalizuje z miesza¬ niny chlorek metylenu/etanol, otrzymujac kwas 8- -chloro-6-fenylo-4H-imidazo-/l,5-a//l,4/-benzodiaze- pino-3-karboksylowy o temperaturze topnienia 268—270°C. Ig powyzszego kwasu miesza sie z 1,3 g pie- ciochlorku fosforu w 100 ml chlorku metylenu w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Chlo¬ dzac przez mieszanine przepuszcza sie strumien dwumetyloaminy do otrzymania klarownego roz- tworu o odczynie zasadowym. Nastepnie roztwór przemywa sie roztworem chlorku sodu i woda. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje. Krystalizacja pozostalosci z eteru daje produkt koncowy, który przekrystalizowany, dla celów ana- litycznych, z mieszaniny chlorek metylenu/octan etylu, topnieje w temperaturze 231—233°C. Przyklad XXVI. 8-chloTO-6-/2-chlorofenyIo/- -N,N-dwumetylo-4H-imidazoH[l,5-a)[l,4]-benzodia- zepino-3-karboksyamid. so Mieszanine 2 g estru metylowego kwasu 8-chlo- ro-6-/2-chlorofenylo;-4H-imidazo-(l,5-aJ[l,4]-benzo- diazepino-3-karboksylowego, 15 ml szesciometylo- trójamidu kwasu fosforowego i 1,5 g chlorku litu podgrzewa sie do temperatury 225°C. Po ozie- bieniu poddaje sie mieszanine reakcyjna rozdzia¬ lowi miedzy wode i mieszanine chlorek metylenu/ eter. Faze organiczna przemywa sie wodnym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodu, suszy i odparo¬ wuje. Krystalizacja pozostalosci z eteru daje pro- 40 dukt koncowy, który przekrystalizowany w celach analitycznych z mieszaniny octan etylu/metanol topnieje w temperaturze 240—242°C. Przyklad XXVII. 8-chloro-6-fenylo-l,N,N- -trójmetylo-4H-imidazo-[l,5-a)[l,4J-benzodiazepino- 45 -3^karboksyamid. Mieszanine 1,5 g /4,2 milimola/ kwasu 8-chloro- -l-metylo-6-fenylo-4H-imidazo-i[l,5-a]{l,4Henzo- diazepino-3-karboksylowego 1,7 g /8 milimoli/ pie- ciochlorku fosforu i 100 ml chlorku metylenu mie¬ sza sie w ciagu 3 godzin pod argonem. W tempe¬ raturze pokojowej dodaje sie dwumetyloaminy do uzyskania klarownego roztworu o odczynie zasa¬ dowym. Roztwór przemywa sie woda, suszy i od¬ parowuje. Krystalizacja pozostalosci z mieszaniny octan etylu/eter/heksan i rekrystalizacja z eteru daja koncowy produkt o temperaturze topnienia 173—175°C. Material wyjsciowy wytwarza sie w sposób na¬ stepujacy: Mieszanine 7,3 g /0,02 m/ estru metylowego kwa¬ su 8-chloro-l-metylo-6-fenylo-4-imidazo;[l,5-a)[l,4]- -benzodiazepinokarboksylowego-3, 2,24 g /0,04 m/ wodorotlenku potasowego, 200 ml metanolu i 6 ml wody ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod 50 55106 252 si 32 chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Nastepnie metanol oddestylowuje sie pod czesciowo zmniej¬ szonym cisnieniem, zas pozostalosc zakwasza za pomoca lodowatego kwasu octowego i krystalizuje za pomoca dodania wody. Krysztaly odsacza sie, przemywa woda i suszy otrzymujac kwas 8-chlo- ro-l-metylo-6-fenylo-4H-imidazotl,5-a](l,4]-benzo- diazepinokarboksylowy-3 o barwie prawie bialej. Analityczna próbke ponownie krystalizuje sie z octanu etylu i uzyskuje substancje o temperaturze topnienia 270—273°C /z rozkladem/. Przyklad XXVIII. 8-chloro-6-/2-fluorofeny- lo/-l-metylo-N-fenylo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-ben- zodiazepino-3-karboksyamid. Do mieszaniny 1,9 g /5 milimoli/ kwasu 8-chlo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-(l,5-a]- [l,4]-benzodiazepino-3-karboksylowego w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,3 g /6,25 milimoli/ pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu minut, chlodzac, woda z lodem, dodaje 7 ml aniliny i kontynuuje mieszanie w ciagu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszanine reakcyjna poddaje sie rozdzialowi miedzy 10°/o wodny roz¬ twór weglanu sodu a chlorek metylenu. Warstwe organiczna suszy sie i odparowuje. Krystalizacja pozostalosci z eteru i rekrystalizacja z mieszaniny chloTek metylenu/etanol daje produkt koncowy, który po rekrystalizacji dla celów analitycznych z mieszaniny czterowodorofuran/etanol topnieje w temperaturze 228—288°C. P r z y k lad XXIX. 8-chloro-N-cyklopropylo-6- -/2-chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-|[l,5-a][l,4]- -benzodiazepino-3-karboksyamid. Do zawiesiny 1,9 g /5,1 milimola/ kwasu 8-chlo- ro-6-/2-fluorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-[l,5-a]- [l,4}-benzodiazepino-3-karboksylowego w 100 ml chlorku metylenu dodaje sie 1,3 g /6,25 milimola/ pieciochlorku fosforu. Calosc miesza sie w ciagu minut, chlodzac woda z lodem, nastepnie do¬ daje 3 ml cyklopropyloaminy i kontynuuje mie¬ szanie w ciagu dalszych 10 minut. Mieszanine re¬ akcyjna przemywa sie wodnym roztworem wegla¬ nu sodu, suszy i odparowuje. Pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, sto¬ sujac jako czynnik eluujacy 10*/o /objetosciowo/ roztwór etanolu w chlorku metylenu. Krystaliza¬ cja z mieszaniny octanu etylu/heksan daje pro¬ dukt koncowy w postaci krysztalów o temperatu¬ rze topnienia 196^197°C. P r z y k l a d XXX. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/- -l,N,N-trójmetylo-4H-imidazo-(l,5-a]ll,41-benzodia- zepino-3-karboksyamki. Do utrzymywanej w wodzie z lodem zawiesiny 3,6 g /0,0093 mola/ kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofe- nylo/-l-metylo-4H-imidazo41,5-a][l,4]-benzodiaze- pino-3-karboksylowego w 75 ml dwuchlorometanu dodaje sie porcjami mieszajac 2,1 g /0,01 mola/ pieciochlorku fosforu. Mieszanine chroni sie nasad¬ ka ze srodkiem pochlaniajacym wode i miesza w ciagu dalszych 30 minut, stosujac chlodzenie. Kon¬ tynuujac chlodzenie przepuszcza sie strumien dwu¬ metyloaminy i miesza w ciagu dalszych 30 minut. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do (sucha Pozo¬ stalosc o konsystencji gumy miesza sie z woda i alkalizuje wodorotlenkiem amonu. Ekstrakcja chlorkiem metylenu daje, po osuszeniu i odparo¬ waniu ekstraktu, produkt w postaci piany barwy brazowej. Powyzszy produkt rozpuszcza sie w 600 ml wrzacego eteru i odsacza nierozpuszczony material. Po zatezeniu przesaczu do objetosci oko¬ lo 250 ml saczy sie go ponownie. Dalsze zateze- nie do objetosci okolo 100 ml, z pocieraniem, ini¬ cjuje krystalizacje. Ogrzewanie przerywa sie i w io ciagu nocy przetrzymuje naczynie w temperaturze pokojowej. Krysztaly barwy bialej odsacza sie, przemywa eterem i suszy na powietrzu, otrzymu¬ jac koncowy produkt o temperaturze topnienia 225^230°C. Rekrystalizacja z mieszaniny benzenu z eterem podnosi temperature topnienia do 228— —232°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Roztwór 4,1 g /0,01 m/ estru etylowego kwasu 8-chloro-6-/2^chlorofenylo/- l-metylo-4H-imidazo- -[l,5-a](l,4]-benzodiazepinokarboksylowego-3 w 100 ml metanolu, 3 ml wody i 1,2 g /0,02 m/ wodo¬ rotlenku potasowego ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azo- tu w ciagu 4,5 godzin. Nastepnie z mieszaniny re¬ akcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oddesty¬ lowuje sie metanol. Pozostalosc rozpuszcza sie w zimnej wodzie, zakwasza za pomoca kwasu octo¬ wego i otrzymuje cialo stale o barwie prawie bialej, które suszy sie w ciagu nocy na lejku za pomoca powietrza, uzyskujac kwas 8-chloro-6-/2- -chlorofenylo/-l-metylo-4H-imidazo-i[l,5-a)(l,4]- -benzodiazepino-karboksylowy-3. Próbke zwiazku ponownie krystalizuje sie z mieszaniny chlorku metylenu i etanolu otrzymujac produkt w postaci plytek o barwie bialej i temperaturze topnienia 265—267°C, /z rozkladem/. Przyklad XXXI. 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/- -l-dwumetyloaminoetylo-4H-imidazo-tl,5-a]tlA]- 40 -benzodiazepino-3-karboksyamid. Mieszanine 0,44 g /l milimol/ estru metylowe¬ go kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofenylo/-l-dwumetylo- aminometylo-4H-imidazo-[l,5-a][l,4]-benzodiazepi- no-3-karboksylowcga i 15 ml metanolu zawieraja- 45 cego 20°/o amoniaku ogrzewa sie w ciagu 16, go¬ dzin w temperaturze 130°C w autoklawie. Roz¬ puszczalnik odparowuje sie, a pozostalosc prze- krystalizowuje z mieszaniny etanol/eter, otrzymu¬ jac produkt koncowy. Próbke analityczna oczyszcza 50 sie przez przepuszczenie przez zel krzemionkowy stosujac jako czynnik eluujacy mieszanine 1:1 /objetosciowo/ chlorek metylenu/octan etylu. Kry¬ stalizacja z octanu etylu daje produkt o tempe¬ raturze topnienia 242—245°C. Material wyjsciowy otrzymuje sie w sposób na¬ stepujacy: Ester metylowy kwasu 8-chloro-6-/2-chlorofeny- lo/-l-dwumetyloamino-metylo-4H-imidazo[l,5-a]- w [l,4]-benzodiazepino-3-karboksylowego. Mieszanine 0,435 g /l milimol/ estru metylowe¬ go kwasu 8-chloro-l-chlorometyio-6-/2-chlorofeny- lc/-4H-imidazo|[l,5-aJ[l,4]4enzodla^inc-34carbo- ksylowego, 15 ml czterowodorofuranu i 1,5 ml ¦&A dwumetyloaminy ogrzewa sie w zatopionej rurzem m 33 U w ciagu 3 godzin w temperaturze 100°C. Rozpusz¬ czalnik odparowuje sie, a pozostalosc poddaje roz¬ dzialowi miedzy chlorek metylenu a wodny roz¬ twór kwasnego weglanu sodu. Faze organiczna suszy sie i odparowuje, a pozostalosc przekrysta- lizowuje z eteru, otrzymujac produkt koncowy. Próbka analityczna przekrystalizowana z miesza¬ niny octan etylu/heksan topnieje w temperaturze 181—183°C. PL PL PL PL PL PL PL