DK145577B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af s-triazolo(4,3-a)-(1,4)-benzodiazepiner eller 5n-oxyder eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

(φ) (19) DANMARK \Ra/ ® (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ου 145577 Β

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 5856/69 (51) intci.3 C 07 D 487/04 (22) Indleveringsdag 5· nov. 1969 (24) Løbedag 5- nov. 1969 (41) Aim. tilgængelig 6. maj 1970 (44) Fremlagt 15· dec. 1982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. ~

(30) Prioritet 5· nov. 1968, 80815/68, JP 17· dec. 1968, 92928/68, JP

17. dec. 1968, 92929/68, JP 17. dec. 1968, 92950/68, JP m. fl.

(71) Ansøger TAKEM CHEMICAL INDUSTRIES LTD., Osaka, JP.

(72) Opfinder Kanji Meguro, JP: Yutaka Kuwada, JP.

(74) Fuldmægtig Kontor for Industriel Eneret ved Svend Schønning.

(54) Analogifremgangsmåde til fremstil= ling af s-triazolo(4,5-a)-(l,4)-ben= zodiazepiner eller 5N-oxyder eller syreadditionssalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[4,3-a]-[l,4]-benzodiaze- piner med den i indledning til patentkravet viste almene for-12 3 4 mel I, hvor R , R , R og R har de sammesteds angivne betyd-D ninger, eller 5N-oxyder eller syreadditionssalte deraf. Frem- gangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende O del anførte.

o 12

Eksempler på alkylgrupper R og R er metyl, ætyl, ^ propyl, isopropyl, butyl, sek. butyl, amyl, hexyl og t-butyl.

3 4 g Halogensubstituenter (R og R ) i ringene A og B kan være a 2 U5577 3 4 klor, fluor, brom og jod, og alkylsubstituenter R og R kan være metyl, ætyl og propyl, mens alkoxysubstituenter her kan være metoxy eller ætoxy.

Når man omsætter en forbindelse II med en karboxyl-syre R^COOH eller et af de nævnte reaktive derivater deraf, bruges karboxylsyren eller dens reaktive derivat generelt i en mængde på 1-10 mol, især 2-5 mol pr mol 2-hydra-zinobenzodiazepinderivat II. Reaktionen udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en syrekatalysator ved en temperatur sædvanligvis mellem 0°C og 300°C, men betingelserne, varierer med de anvendte reagenser. Opløsningsmidlet er fx metanol, ætanol, kloroform, metylenklorid, dimetylformamid eller blandinger deraf. Syrekatalysatoren er fx en uorganisk syre, såsom saltsyre, svovlsyre, fosforsyre eller polyfosforsyre, en karboxylsyre såsom eddikesyre eller propionsyre eller en organisk sul-fonsyre såsom benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre.

Mængden af den sure katalysator er 2 mol til 10 mol pr mol 2-hydrazinobenzodiazepinderivater II.

Ved denne omsætning dannes der som mellemprodukt en acyl-hydrazinoforbindelse Illa, et enolæterderivat IHb deraf eller en a-aminoalkyliden- £ller aralkyliden-)forbindelse IIIc: R1 NH-NHCOR1 NH-HC^ .

'or5 R3--I 'V-R2 r3--I V-R2

4 AAi (A

E— I *— I

KA AA

ma „X mb

HN-N(A

N—~y XnH2 R3-- I \ R2

r4^J

me 145577 3 idet nitrogenatomet i 4-stiliingen eventuelt kan være for- 1 4 bundet med oxygen, R -R har de i kravet angivne betydninger, 5 og R er metyl eller ætyl. Disse mellemprodukter ringsluttes til forbindelserne X når reaktionen sker under drastiske betingelser, således at man ved denne reaktion fremstiller forbindelsen I direkte ved syntese i ét trin uden isolering af mellemprodukterne. Ved fremstilling af forbindelserne I i ét trin i henhold til reaktion a), omsættes 2-hydrazino-benzodiazepinderivatet II og derivatet af karboxylsyren R^COOH fortrinsvis ved temmelig høj temperatur, fx 140-250°C.

Der kan ved denne omsætning eventuelt anvendes et opløsningsmiddel. I almindelighed opnås der gode resultater ved en smeltemetode, især i nærværelse af 2-metylimidazol.

Når en forbindelse med formel II omsættes med et reaktivt derivat af syren R^-COOH under milde betingelser, fx i et opløsningsmiddel og ved stuetemperatur, kan en forbindelse med formel III (Illa-IIIc) isoleres, og en sådan forbindelse kan i henhold til reaktion b) let ringsluttes til en forbindelse I ved opvarmning til en temperatur mellem 130°C og 260°C. Ringslutningen kan om nødvendigt accelereres ved anvendelse af en katalysator såsom polyfosforsyre. Ringslutningen udføres eventuelt i nærværelse af et opløsningsmiddel, fx pyridin, dimetylformamid, xylen eller tetralin.

Det fremstillede benzodiazepinderivat I kan isoleres i form af fri base eller i form af et passende syresalt, fx et klorid, et sulfat eller et acetat ved konventionelle måder.

Fx neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og ekstraheres med et passende opløsningsmiddel, fx metylenklorid eller kloroform, efterfulgt af afdestillation af opløsningsmidlet, hvorved man vinder et benzodiazepinderivat I.

Strukturen af benzodiazepinderivaterne I bestemmes ud fra resultatet af røntgenanalyse af 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol[ 4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin.

Når det fremstillede benzodiazepinderivat I har et oxygenatom bundet i 5-stilllngen, dvs. er et 5N-oxyd, kan det om ønsket reduceres til det tilsvarende benzodiazepinderivat I uden oxygen ved nitrogenatomet i 5-stillingen. Reduktionen 145577 4 kan udføres på konventionel måde, fx ved katalytisk hydrogenering eller ved reduktion under anvendelse af halogenfos for forbindeis er såsom fosfortriklorid. Hydrogeneringen udføres sædvanligvis i et opløsningsmiddel, fx metanol eller ætanol, ved stuetemperatur og under atmosfæretryk. Reduktion med halogenfosforforbindelser kan sædvanligvis udføres ved opvarmning i et opløsningsmiddel såsom kloroform eller metylenklorid.

2-Hydrazinobenzodiazepinderivater II, der anvendes som udgangsmateriale ved ovennævnte reaktion a), er hidtil ukendte forbindelser og kan fremstilles ved omsætning af 2-aminobenzodiazepiner med den almene formel et i y*1 I iv hvor nitrogenatomet i 4-stillingen kan være forbundet med 2 3 4 et oxygenatom, og hvor R , R og R har de i kravet angivne betydninger, med hydrazin.

2-Amino-benzodiazepinderivaterne IV kan have den isomere formel I-V"· r3-+ i V1 4

«— I

3 4 hvor R , R og R har de foran anførte betydninger.

Forbindelser med den almene formel IV kan fx fremstilles efter metoden i Journal of Organic Chemistry 26, 1111 5 145577 (1961) eller ved omsætning af et 2-aminobenzofenonderivat med en alkylamin, hvorved der fås en 2-amino-a-fenylbenzyli-denalkylamin, der omsættes med et aminoacetonitrilderivat, hvorpå det herved fremstillede 2-amino-a-fenylbenzyliden-aminoacetonitrilderivat ringsluttes i nærværelse af en syre eller en base.

Omsætningen mellem 2-aminobenzodiazepinderivater IV og hydrazin udføres fortrinsvis i nærværelse af et opløsningsmiddel og en syre og sædvanligvis ved en temperatur mellem o°C og 150°C. Opløsningsmidlet kan fx være metanol, ætanol, pyri-din, dimetylformamid, en blanding heraf eller en blanding af disse med vand. Eksempler på anvendelige syrer er uorganiske syrer såsom saltsyre, svovlsyre og fosforsyre, og organiske syrer såsom eddikesyre og p-toluensulfonsyre. Syrerne kan tilsættes i form af salte med aminer, fx pyridin, trialkyl-aminer og 2-metylimidazol. Det skal bemærkes, at både hydrazin og 2-aminobenzodiazepinderivaterne IV kan anvendes som deres syreadditionssalte, og i så fald er det ikke altid nødvendigt at tilsætte yderligere syre eller salte heraf med amin til reaktionssystemet. Mængden af den anvendte hydrazin og syren ligger sædvanligvis mellem 1 og 5 mol pr. mol 2-aminobenzodia-zepinderivat IV, men kan også ligge uden for disse grænser.

2-Hydrazinobenzodiazepinderivatet II kan underkastes reaktion a) efter isolering fra den reaktionsblanding hvori det er dannet, eller i reaktionsblandingen. Isoleringen af 2-hydrazinobenzodiazepinderivatet II kan udføres på konventionel måde, fx ved tilsætning af vand til reaktionsbladningen og ekstraktion med et passende opløsningsmiddel, fx metylenklorid eller kloroform, efterfulgt af afdampning af opløsningsmidlet.

2-Hydrazinobenzodiazepinderivater II, hvor nitrogenatomet i 4-stillingen er forbundet med oxygen, kan også fremstilles ved omsætning med hydrazin af en forbindelse med den almene formel 145577 6 SR6 t-CC^ v

"-U

hvor R^, R^ og R^ har de ovenfor angivne betydninger og R^ er hydrogen eller en alkyl- eller aralkylgruppe.

C

Når R er hydrogen kan forbindelserne have følgende isomere formel

HfX V

2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger.

Forbindelser med formel V kan fx fremstilles ved den metode, der er beskrevet i Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964).

g

Eksempler på alkylgrupper betegnet med R er fortrinsvis sådanne med op til 6 karbonatomer såsom metyl, ætyl, propyl, isopropyl, butyl, s-butyl, t-butyl, amyl og hexyl.

Eksempler på aralkylgrupper R^ er benzyl og fenætyl.

Omsætningen udføres sædvanligvis i nærværelse af et opløsningsmiddel såsom metanol, ætanol eller en vandig blanding deraf, ved stuetemperatur eller under opvarmning, hvis det er nødvendigt, til det anvendte opløsningsmiddels kogepunktstemperatur. Den anvendte mængde hydrazin er i praksis 1-10 mol pr. mol af forbindelsen V.

De således fremstillede 2-hydrazinobenzodiazepinderiva-ter II kan isoleres på konventionel måde, fx ved afdampning af opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. De fremstillede 145577 7 benzodiazepinderivater I eller salte heraf har muskelafslappende virkning, antikrampevirkning, sedativ og bedøvende virkning og er derfor anvendelige som muskelafslapningsmiddel, antikrampemiddel, som sedativ, og som beroligende midler.

Farmakologiske forsøg

Der udførtes farmakologiske forsøg med en række af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser og til kontrol med en beslægtet forbindelse, der ikke omfattes af opfindelsen. Resultaterne fremgår af nedenstående forsøg.

Antimorfin-virkningen hos mus undersøgtes på følgende måde:

Grupper på 5 mus fik oralt indgivet den til afprøvning værende forbindelse i mindst 3 forskellige dosisstørrelser, efterfulgt af en indgift af morfinhydroklorid i en mængde på 50 mg/kg subkutant, idet denne indgift skete 1/2 time senere.

Musene anbragtes i hver sin glasbeholder, og her bestemtes hyppigheden af cirkelbevægelser i 30 sekunder, idet tællingen skete 6 gange med mellemrum på 10 minutter efter indgift af morfin, og tællingerne blev summeret for hele gruppen. Aktiviteten angives som den dosis (ED^-q) der bevirker 50% reduktion af cirkelbevægelsens frekvens, idet den samlede værdi for hele den behandlede gruppe sammenlignes med værdien for en tilsvarende gruppe, der kun har fået indgivet morfin.

Antipentylentetrazol-effekten hos mus bestemtes på følgende måde:

Ved forsøg udført 45 minutter efter oral indgift af den til undersøgelse værende forbindelse, idet der undersøgtes mindst 5 forskellige doser hos grupper på 8 mus, beregnes ED50 som den dosis der forhindrede tonisk bagbensudstrækning hos halvdelen af musene i en time efter indgift af pentylen-tetrazol (150 mg/kg subkutant).

LDjjq , udtrykt i mg/kg hos mus af kontrolforbindelsen undersøgtes i henhold til Psychotropic Drugs and Related Compounds (second edition), US Department of Health, Education and Welfare (1972), 159.

145577 δ t--5- ο « ^ ν, ° Ύλ § ° A ? Α ff s \ / td 3 V / O 3 a , V—Λ [—> φΐ < \ \ Μ P* h λ /\ φ // \\ / ' Hl Φ // \\_/ V_ ti /' \—l go m L/i j! s wlf & s ^,λΛ/ B ^ É? a ° * Φ

OH

Hl W 01 η ω Φ w

H S

3 I

Φ § 3 & H- cp

KnææoonoawMg jl tu M tu Μ Μ H « ω ffi co co to £ cn ^

ononnngnnsoid R

μ^^ί_.Μ1τ|ΟΗ*!ΟΗίΟ Hl ω to co to ^

Oo^oaffiætEKaaw S

Μ Μ η ω g

P

if o I I I........

o

tP

_ H- 3 > H tn P· 3 H tf

3 ft P

iq H-3 P

Η H S Λ Λ* ~ΟΟΟΟιΡ>·ΙΟίΟ(ΟΌίΟΜ ^ΗΗ· Η·

JiHCO^lMCnCOI-· CO 01 Jj] Η· 3 ρ οι ft ρ <ί Φ Φ 01 Η· Η ft Η Η- W 3 = I ιΡ Η σ ______ ϋΐ 3* r+ > > ο Ο Η 3 3 οι ρ ft ι+ _ Ν Η- Η- 3 3 ΟΌ if ιρ OOOOOtOOOHOtO 'J ΡΗΦΟ \ ' κ s Ρ Ρ £ «ooHOi^cncototO'Jto on S.

ΟΙ to ω ο ^ cn 00 Η Kj, Ρ 3 Φ 01 Η- 3 Η· 3 f+ Ο ιρ Φ Ρ ________!_ ν Ο a PJ tr* ίο Η Η Φ Ο σ ο ο σ« σι Ρ Η οκη ο to ό Κ 1 η° ο ο οο ο rt 3 C -ο- .------—--οι 3 ν 3 Ό Η ιρ κ\ ΦΦ3 \ ο σι^ μ ρ Η rt if ο £» w ο ο οο οο ft rt ρ '

Ο I

__III.

145577 9

De omhandlede benzodiazepinderivater I og deres syreadditionssalte kan administreres oralt eller parenteralt som sådant eller i passende form, fx som pulvere, granulater, tabletter eller injektionsopløsninger blandet med en farmaceutisk acceptabel bærer. Dosisen af benzodiazepinderivater-ne I eller deres syreadditionssalte afhænger af arten af ben-zodiazepinderivatet I, sygdommens alvor etc. og ligger sædvanligvis inden for området 1-30 mg ved oral administrering, og ved 0,5-10 mg ved parenteral administrering for voksne pr. dag.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal forklares nærmere ved hjælp af et antal udførelseseksempler herunder på fremstilling af udgangsmaterialer, hvor relationen mellem vægtdele og volumendele er som mellem g og ml.

I. Udgangsmaterialer

Eksempel A

Til en suspension af 3,4 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin,dihydroklorid, i 60 volumendele tilsættes 1,25 vægtdele 80%s hydrazinhydrat. Suspensionen omrøres i 40 minutter, fortyndes med vand og ekstraheres med metylenklorid. Ekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres ud fra en blanding af metylenklorid og benzen, hvorved der fås 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som farveløse prismer. Brunfarvning ved 170°C og sønderdeling ved 202-204°C.

Beregnet for C15H15C1N4: C 63,27 H 4,60 N 19,68 Fundet: C 63,43 H 4,48 N 19,27.

Eksempel B

Til en suspension af 3 vægtdele 2-amino-7-klor-5-(p-metoxyfenyl)-3H-1,4-benzodiazepin i en blanding af 50 volumendele metanol og 0,6 volumendele iseddikesyre tilsættes dråbevis under omrøring 1,5 volumendele 100%s hydrazinhydrat. Blandingen omrøres i 30 minutter og hældes i isvand, hvorefter 145577 10 der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet inddampes. Behandling af remanensen med benzen giver 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoxyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin som farveløse krystaller med smp. 214-220°C.

Beregnet for C^gH^gClN^O: C 61,05 H 4,80 N 17,80 Fundet: C 60,93 H 4,67 N 17,83.

Eksempel C

Til en blanding af 2,35 vægtdele 2-amino-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin, 50 volumendele ætanol og 1,2 volumendele iseddikesyre tilsættes 1,5 volumendele 100%s hydrazinhydrat, og blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur. Behandling af blandingen på samme måde som i eksempel B giver 2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som hvide krystaller. Ved omkrystallisering ud fra en blanding af metylenklorid og benzen fås hvide krystaller, der smelter ved 116-118°C (opskumning).

Beregnet for c15Hl4N4,l/3C6H6: C 73,89 H 5,84 N 20,28

Fundet: C 73,86 H 5,47 N 20,44.

Eksempel D

Til en blanding af 9,1 vægtdele 2-amino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, 150 volumendele ætanol og 3,6 volumendele iseddikesyre tilsættes 4,5 volumendele 100%s hydrazinhydrat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og behandles på samme måde som i eksempel A, hvorved 2-hydrazino-5-fenyl-7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin fås som et krystallinsk pulver. Smp. 127°C (sintring), 133-135°C (opskumning).

Beregnet for C^gH^F^K^: ^ /37 H 4,12 N 17,60

Fundet: C 60,05 H 3,96 N 17,40.

Eksempel E

Til en blanding af 2,5 vægtdele 2-amino-7-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 100 volumendele metanol og 1,2 vægtdele iseddikesyre tilsættes 2,5 vægtdele 100%s hydrazin- 145577 11 hydrat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og behandles på samme måde som i eksempel A, hvorved der fås 2-hydrazino-7-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af kloroform og diætylæter giver farveløse krystaller, der smelter ved 240-241°C (dekomponer ing) .

Beregnet for C-^gH^g^: ^ ^2,70 H 6,10 N 21,20 Fundet: C 72,70 H 6,08 N 21,31.

Eksempel F

Til en blanding af 26,5 vægtdele 2-amino-7-metoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 500 volumendele metanol og 1,2 vægtdele iseddikesyre tilsættes 25 vægtdele 100%s hydrazinhydrat. Blandingen omrøres i 1 time ved stuetemperatur og behandles på samme måde som i eksempel 4, hvorved der fås 2-hydrazino-7-metoxy-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller, der smelter ved 110-120°C.

Eksempel G

Til en blanding af 5,6 vægtdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 200 volumendele ætanol og 2,4 volumendele iseddikesyre tilsættes under omrøring 5 volumendele 80%s hydrazinhydrat. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og behandles på samme måde som i eksempel A, hvorved der fås 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodia-zepin som en rød viskos olieagtig substans.

Eksempel H

Til en opløsning af 16 vægtdele 2-amino-7-klor-3-iso-butyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 25 vægtdele 100%s hydrazinhydrat i 400 volumendele metanol tilsættes 6 vægtdele iseddikesyre under omrøring og isafkøling. Derefter omrøres hele blandingen i 5 timer ved stuetemperatur. Der tilsættes vand til reaktionsblandingen, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes. Ved behandling af re- 145577 12 manensen med isopropylæter fås 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som farveløse krystaller, der smelter ved 165-168°C.

Dette produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel K.

Eksempel I

Til en opløsning af 2 vægtdele 7-klor-2-metylmerkapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 70 volumendele ætanol tilsættes 5 volumendele 80%s hydrazinhydrat, og blandingen henstår ved stuetemperatur i 3 dage. Efter inddampning af opløsningsmidlet tilsættes en ringe mængde vand til remanensen, hvorved der fås 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Der omkrystalliseres fra en blanding af metylenklorid og benzen. Brunfarvning ved 175°C og dekomponering ved 205-207°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel A.

Eksempel J

Til en opløsning af 2,9 vægtdele 7-klor-l,3-dihydro-5-fenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-tion i en blanding af 2,5 volumendele dimetylsulfoxyd og 100 volumendele ætanol sættes 5 volumendele 80%s hydrazinhydrat, og blandingen henstår i 24 timer. Efter inddampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk fortyndes remanensen med vand, og der ekstraheres derefter med metylenklorid. Metylenkloridlaget tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes. Behandling af remanensen med benzen giver 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzo-dizepin. Qmkrystallisation fra en blanding af metylenklorid og benzen giver krystaller med smp. 205-207°C (dekomponering), hvilket produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel A og I.

Eksempel K

Til en opløsning af 1,6 vægtdele 7-klor-3-isobutyl-2-metylmerkapto-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 150 volumendele 145577 13 metanol tilsættes 40 vægtdele 100%s hydrazinhydrat. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 4 1/2 time og hældes i vand, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet inddampes. Behandling af remanensen med diætylæter giver 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af kloroform og N-hexan giver farveløse krystaller, der smelter ved 168-169°C. Beregnet for C 66,95 H 6,21 N 16,44

Fundet: C 67,21 H 6,19 N 16,70.

II. Fremgangsmåde ifølge opfindelsen

Eksempel 1

Til en suspension af 8,1 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 180 volumendele metanol tilsættes 3,6 vægtdele 2-metylimidazol,hydroklorid og 2,25 volumendele 80%s hydrazinhydrat. Suspensionen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 time, hvorefter der uden isolation af den dannede 2-hydrazinforbindelse tilsættes 25 vægtdele ætylortoformiat.

Til blandingen tilsættes dråbevis under omrøring 3 volumendele ætanol indeholdende 10% hydrogenklorid. Efter omrøring i yderligere 1 time opvarmes blandingen en stund til fuldendelse af reaktionen. Efter afdampning af opløsningsmidlet tilsættes en vandig opløsning af natriumbikarbonat til remanensen til neutralisering. Blandingen ekstraheres derefter med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og N-hexan, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzo-diazepin som farveløse flager. Smp, 226-227°C Beregnet for c16HllClN4: C 65,20 H 3,76 N 19,01 Fundet: C 65,30 H 3,48 N 19,03.

Eksempel 2

Til en opløsning af 2,8 vægtdele 7”klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 7,4 vægtdele ætylortoformiat i 145577 14 80 volumendele kloroform tilsættes under omrøring 2 vægtdele koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter, hvorefter der tilsættes mættet vandigt natriumbikarbonat til neutralisering af blandingen. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og n-hexan, hvorved der fås 8-klor- 6-fenyl-4H-s-triazol[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som farveløse flager. Smp. 226-227°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 1.

Eksempel 3

Til en opløsning af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 100 volumendele metanol tilsættes 7,4 vægtdele ætylortoformiat og 20 volumendele metanol mættet med hydrogenklorid. Blandingen omrøres i to timer og opvarmes svagt under tilbagesvaling i 30 minutter. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk. Til remanensen sættes mættet vandigt bikarbonat for at gøre blandingen alkalisk, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten ekstraheres med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-tria-zol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som farveløse flager. Smp.

226-227°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksemplerne 1 og 2.

Eksempel 4

En opløsning af 2,8 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 20 volumendele myresyre henstår natten over. Opløsningen fortyndes med vand, neutraliseres med en vandig opløsning af natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og n- 145577 15 hexan, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]~ [1.4] -benzodiazepin som farveløse flager. Smp. 226-227°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 1-3.

Eksempel 5

Til en suspension af 2,8 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 40 volumendele formamid tilsættes 1 volumendel koncentreret svovlsyre. Den resulterende opløsning henstår i 6 timer og opvarmes derefter på et vandbad i 30 minutter. Opløsningen fortyndes med vand, neutraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der fås 8-klor-6-fe-nyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som farveløse flager. Smp. 226-227°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 1-4.

Eksempel 6

En blanding af 2,8 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 2,4 vægtdele formamidin,hydro-klorid og 2,5 vægtdele 2-metylimidazol smeltes ved 160°C i 10 minutter. Der tilsættes vand til blandingen, hvorefter der ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes, hvorved der fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]- [1.4] -benzodiazepin. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse flager, der smelter ved 226-227°C.

Det således fremstillede produkt er Identisk med produktet fremstillet i eksempel 1-5.

Eksempel 7

Til en suspension af 1,35 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H~l,4-benzodiazepin i 25 volumendele metanol tilsættes 0,6 vægtdele 2-metylimidazol, hydroklorid, og 6 volumendele 145577 16 1 mol metanolopløsning af hydrazinhydrat. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 time, hvorefter der uden isolation af den dannede hydrazinforbindelse tilsættes 4,8 vægtdele ætylortoacetat og 10 volumendele ætanol, der indeholder 10% hydrogenklorid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen neutraliseres med mættet vandigt natriumkarbonat og eks-traheres med metylenklorid. Metylenkloridekstrakten vaskes med vand og tørres over natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen renses ved hjælp af silikagel-søjlekromatografi, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin. Omkrystallisation fra en blanding af acetone og n-hexan giver farveløse nåle. Smp. 225-226°C.

Beregnet for C^yH^gClN^: C 66,13 H 4,24 N 18,15 Fundet: C 66,39 H 4,08 N 18,07.

Eksempel 8

Til en opløsning af 2,84 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 50 volumendele kloroform tilsættes 10 vægtdele ætylortoacetat og 4 vægtdele p-toluensul-fonsyre. Opløsningen henstår ved stuetemperatur i 6 timer og opvarmes en stund på vandbad til fuldendelse af reaktionen. Blandingen vaskes med mættet vandigt natriumbikarbonat, derefter med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen på samme måde som i eksempel 7, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle.

Smp. 224-225°C.

Eksempel 9

Til en suspension af 2,84 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 50 volumendele eddikesyrean-hydrid sættes 1 volumendel koncentreret svovlsyre. Den resulterende opløsning henstår ved stuetemperatur i 1 time, hældes i isvand, neutraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres U5577 17 med metylenklorid. Metylenkloridekstrakten vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og n-hexan, hvorved der fås 8-klor-l-metyl- 6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som farveløse nåle. Smp. 224-225°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksemplerne 7-8.

Eksempel 10

Til en opløsning af 2,84 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 60 volumendele kloroform tilsættes 2,46 vægtdele ætylacetoimidat,hydroklorid. Blandingen omrøres i 8 timer, hvorefter den vandige natriumbikarbonat-opløsning tilsættes for at neutralisere blandingen. Kloroformlaget adskilles, vaskes med vand og tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle. Smp. 225-226°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med det i eksempel 7-9 fremstillede.

Eksempel 11

En blanding af 2,8 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 2,8 vægtdele acetamidin,hydroklorid, og 2,5 vægtdele 2-metylimidazol smeltes under opvarmning ved 160°C i 10 minutter. Der tilsættes vand til blandingen, hvorefter der ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin. Ved omkrystallisation fra ætylacetat fås farveløse nåle, der smelter ved 223-225°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 7-10.

Eksempel 12 18 145577 a) Udgangsmateriale

En blanding af 2,8 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 2,8 vægtdele acetamidin,hydroklorid, 2,5 vægtdele 2-metylimidazol og 100 volumendele kloroform omrøres ved stuetemperatur i 24 timer. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes. Efter behandling af remanensen med diætylæter udsættes de resulterende krystaller for ekstraktion med varm metanol. Inddampning af metanolen giver 2-(α-aminoætyliden)-hy-drazino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra acetone giver bleggule nåle, der smelter ved 203-205°C (opskumning).

Beregnet for C17H16C1N5: C 62,67 H 4,95 N 21,50 Fundet: C 62,99 H 4,84 N 21,53.

b) Fremgangsmåde ifølge opfindelsen 3,5 Vægtdele 2-(α-aminoætyliden)-hydrazino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet som ovenfor opvarmes på oliebad ved 200°C i 10 minutter, hvorved den smelter under opskumning og derefter størkner. Omkrystallisation fra ætylacetat giver 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4J-benzodiazepin som farveløse nåle der smelter ved 225,5-226,5°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 7-11.

Eksempel 13 a) Udgangsmateriale

Til en opløsning af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin i 30 volumendele kloroform tilsættes under omrøring 0,47 volumendel eddikesyreanhydrid. Blandingen omrøres 1 time og vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og derefter med vand. Kloroformlaget tørres over natriumsulfat og opløsningsmidlet inddampes. Tilsætning af metanol giver 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin som hvide krystaller. Omkrystallisation H5577 19 fra en blanding af kloroform og metanol giver pulverformede krystaller, der smelter ved 202-204°C (opskumning).

Beregnet for c17Hi5C1N40: C 62,48 H 4,63 N 17,15 Fundet: C 62,38 H 4,44 N 17,23.

b) Fremgangsmåde Ifølge opfindelsen 3,3 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin fremstillet som ovenfor opvarmes til 215°C i 10 minutter under svagt reduceret tryk. Den smeltede substans omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-f1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle, der smelter ved 225-226°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 7-12.

Eksempel 14

En suspension af 3,3 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet som i eksempel 13 a) i 20 volumendele pyridin opvarmes under tilbagesvaling, hvorved krystallerne opløses gradvis. Efter 2 timers forløb afdampes opløsningsmidlet under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af acetone og n-hexan, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-aJ-[l,4]-benzodiazepin som farveløse nåle, der smelter ved 224-225°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 7-13.

Eksempel 15

Til en blanding af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet som i eksempel 1, 50 volumendele ætanol og 4 volumendele ætylortopropionat sættes 0,5 volumendele koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur og behandles derefter på samme måde som i eksempel 3, hvorved der fås 8-klor-l-ætyl- 6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller.

Omkrystallisation .fra acetone giver farveløse prismer 145577 20 der smelter ved 229-230°C.

Beregnet for C^gH^ClN^: q 66,97 H 4,68 N 17,36 Fundet: C 67,18 H 4,48 N 17,53.

Eksempel 16 a) Udgangsmateriale

Til en opløsning af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstillet som i eksempel A i 30 volumendele kloroform tilsættes under omrøring 0,65 volumendele propionsyreanhydrid. Blandingen omrøres i 1 time, vaskes med en mættet vandig opløsning af natriumkarbonat og derefter med vand, og tørres over natriumsulfat. Efter ind-dampning af kloroformen tilsættes metanol til remanensen, hvorved der fås 7-klor-5-fenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H- 1,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af kloroform og metanol giver farveløse prismer, der smelter ved 186-187°C (opskumning).

Beregnet for C18H17C1N40: C 63,43 H 5,03 N 16,44 Fundet: C 63,54 H 4,88 N 16,70.

b) Fremgangsmåde ifølge opfindelsen

Under svagt reduceret tryk opvarmes 3,4 vægtdele 7-klor-5-fenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H-l,4-benzodiazepin ved 195°C i 15 minutter. Det smeltede stof omkrystalliseres fra acetone, hvorved der fås 8-klor-l-ætyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som farveløse prismer, der smelter ved 229-230°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 15.

Eksempel 17

Til en blanding af 2,85 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 50 volumendele kloroform og 2 volumendele triætylamin tilsættes gradvist en opløsning af 1,6 vægtdele enantylklorid i 20 volumendele diætylæter under isafkøling. Blandingen omrøres en stund til fuldendelse af reaktionen. Efter inddampning af opløsningsmidlet ved reduce- 145577 21 ret tryk behandles remanensen med metanol, hvorved der fås 7-klor-2-(2-enantylhydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af dimetyl-formamid og vand giver farveløse nåle, der smelter ved 205-206°C (opskumning).

Beregnet for C^H^CIB^O: C 66,57 H 6,35 N 14,12 Fundet: C 66,43 H 6,24 N 14,29.

Eksempel 18

En blanding af 1,98 vægtdele 7-klor-2-(2-enantyl-hydrazino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 30 vægtdele polyfosforsyre opvarmes til 170-180°C i 2 timer. Til blandingen sættes 200 volumendele isvand, og den resulterende opløsning neutraliseres med koncentreret ammoniakvand under isafkøling, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra vandig acetone, hvorved der fås 8-klor-l-hexyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som farveløse plader, der smelter ved 75-78°C (sintring).

Beregnet for C22H23C1N4,2H20: C 63,68 H 6,56 N 13,50 Fundet: C 63,71 H 6,15 N 13,60.

Det således fremstillede produkt tørredes yderligere under reduceret tryk, hvorved der fås en forbindelse indeholdende 1/4H20, der sintrer ved 61-63°C.

Eksempel 19

En suspension af 4 vægtdele 7-klor-2-(2-enantylhydra-zino)-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel 17 i 20 volumendele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i ca.

3 timer. Efter afdampning af pyridin tilsættes vand til remanensen, hvorved der fås 8-klor-l-hexyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra vandig acetone giver farveløse flager, der smelter ved 75-78°C (sintring).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 18.

Eksempel 20 22 145577 a) Udgangsmateriale

Til en opløsning af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel A i 25 volumendele tetrahydrofuran sættes 0,62 volumendele benzoyl-klorid, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer til fuldendelse af reaktionen. Reaktionsblandingen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat.

Det resulterende hvide bundfald frasepareres, vaskes med vand og derefter med metanol og tørres, hvorved der fås 2-(2-benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af kloroform og metanol giver hvide nåle, der smelter ved 207-208°C (opskumning).

Beregnet for ^22^7^11^0: C 67,95 H 4,41 N 14,41 Fundet: C 67,87 H 4,20 N 14,49.

b) Fremgangsmåde Ifølge opfindelsen

En blanding af 38,8 vægtdele 2-(2-benzoylhydrazino)- 7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 400 vægtdele polyfos-forsyre opvarmes til 150°C i 1,5 time. Blandingen behandles på lignende måde som i eksempel 18, hvorved der fås 8-klor- 1.6- difenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse nåle, der smelter ved 191-192°C,

Beregnet for C22Hi5C-*-N4: c 71,25 H 4,08 N 15,11 Fundet: C 71,11 H 4,10 N 14,98.

Eksempel 21

Under svagt reduceret tryk smeltes 3,9 vægtdele 2—(2— benzoylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin,fremstillet som i eksempel 20 a), under opvarmning til 215°C i ca. 15 minutter indtil opskumningen ophører. Omkrystallisation af den smeltede substans fra ætylacetat giver 8-klor- 1.6- difenyl-4H-s-triazol- [4,3-a'] - [1,4]-benzodiazepin som farveløse nåle, der smelter ved 193-194°C.

23 US577

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 20.

Eksempel 22

En opløsning af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin og 1,8 vægtdel ætylbenzimidat-hydroklorid i 30 volumendele kloroform omrøres ved stuetemperatur i 24 timer og vaskes derefter med vand. Kloroformlaget tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdampes. Behandling af remanensen med diætylæter giver 8-klor-l,6-dife-nyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af ætylacetat og n-hexan giver farveløse nåle, der smelter ved 192-193,5°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 20-21.

Eksempel 23 a) Udgangsmateriale På samme måde som i eksempel 17 sættes en opløsning af 0,85 vægtdele fenylacetylklorid i 10 volumendele diætylæter til en blanding af 1,4 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 1 volumendel triætylamin og 25 volumendele kloroform. Hele blandingen omrøres i 40 minutter, hvorved der fås 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af dimetylformamid og vand giver farveløse fine prismer, der smélter ved 220-221°C (opskumning).

Beregnet for C^H^CIK^O: C 68,57 H 4,75 N 13,91 Fundet: C 68,72 H 4,79 N 13,71.

b) Fremgangsmåde ifølge opfindelsen

En blanding af 4 vægtdele 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino) -5-fenyl-3H-l, 4-benzodiazepin og 50 vægtdele poly-fosforsyre opvarmes ved 180°C i 2 timer. Blandingen behandles på samme måde som i eksempel 18 og 20 b),hvorved der fås 1-benzyl—8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzo-diazepin. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse 145577 24 stave, der smelter ved 190-192°C.

Beregnet for ^23^17^^4: C 71,78 H 4,45 N 14,56 Fundet: C 72,07 H 4,34 N 14,74

Omkrystallisation fra metanol giver farveløse nåle der smelter ved 101-103°C (opskumning).

Beregnet for C23H17C1N4,CH30H: C 69,14 H 5,08 N 13,44 Fundet: C 69,31 H 5,02 N 13,59.

Eksempel 24 4 Vægtdele 7-klor-2-(2-fenylacetylhydrazino)-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin fremstillet som i eksempel 23 a) smeltes under ovparmning ved 230°C i 10 minutter under svagt reduceret tryk, indtil skumningen ophører. Omkrystallisation af den smeltede substans fra ætylacetat giver l-benzyl-8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som farveløse prismer, der smelter ved 191-192°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 23.

Eksempel 25

Til en suspension af 1,6 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoxyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet i eksempel B i 50 volumendele ætanol sættes 3,0 vægtdele ætylortoformiat, og derefter tilsættes dråbevis under omrøring 0,5 volumendele koncentreret svovlsyre. Hele blandingen omrøres en stund, hvorefter den neutraliseres med en vandig blanding af natriumbikarbonat, hvorefter der sker inddampning af opløsningsmidlet.

Der tilsættes vand til remanensen, hvorved der fås 8-klor-6-(p-metoxyfenyl)-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra acetone og derefter fra ætylacetat giver bleggule flager, der smelter ved 216-217°C.

Beregnet for C17H13C1N40: C 62,87 H 4,03 N 17,25 Fundet: C 62,98 H 3,95 N 17,57.

Eksempel 26 25 145577

Til en blanding af 2,1 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-(p-metoxyfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, fremstillet som i eksempel B, 4,33 vægtdele ætylortoacetat og 60 volumendele ætanol sættes dråbevis 0,75 volumendele koncentreret svovlsyre. Blandingen omrøres i ca. 15 minutter. Efter fuldendelse af reaktionen neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorved 8-klor-1-mety1-6-(p-metoxyfenyl)-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzo-diazepin fås som krystaller. Qmkrystallisation fra en blanding af metanol og kloroform giver farveløse nåle, der smelter ved 268-269°C.

Beregnet for C^gH^ClN^O: C 63,81 H 4,46 N 16,54 Fundet: C 63,76 H 4,31 N 16,58.

Eksempel 27

Til en blanding af 1 vægtdel 2-hydrazino-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin fremstillet som i eksempel C, 2 volumendele ætylortoformiat og 20 volumendele ætanol sættes 0,44 volumendele koncentreret svovlsyre dråbevis under isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og neutraliseres med mættet vandigt natriumbikarbonat. Den resulterende olieagtige substans ekstraheres med metylenklorid. Metylenklor idlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, og opløsningsmidlet inddampes, hvorved der fås 6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af acetone og n-hexan giver farveløse nåle, der smelter ved 195-196°C.

Beregnet for ^ 73,83 H 4,65 N 21,53

Fundet: C 73,71 H 4,37 N 21,21.

Forbindelsen fås som polymorfole stave der smelter ved 201-202°C ved omkrystallisation fra samme opløsningsmiddel og dets elementæranalytiske data er de samme som den beregnede sammensætning C]_6H12^4 ’

Eksempel 28 26 145577

Der gås frem på samme måde som i eksempel 27 med undtagelse af at der anvendes 4 volumendele ætylortoacetat i stedet for ætylortoformiat, hvorved der fås 1-mety1-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin. Omkrystal-lisation fra en blanding af metanol og ætylacetat giver farveløse prismer, der smelter ved 226-227°C.

Beregnet for C]_7H]_4N4: c 74,43 H 5,14 N 20,43 Fundet: C 74,70 H 5,17 N 20,41.

Eksempel 29

Til en blanding af 3,2 vægtdele 2-hydrazino-5-fenyl- 7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstillet som i eksempel D, 8,5 vægtdele ætylortoformiat og 50 volumendele kloroform sættes dråbevis 7,6 vægtdele p-toluensulfonsyre ved en temperatur under 10°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer. Efter fuldendelse af reaktionen neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat. Kloroformlaget fraskilles, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet giver 6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazol-[4,3-a]- [1,4]-benzodiazepin som krystaller. Krystallerne opløses i ætanol og det uopløselige materiale fjernes ved filtrering. Filtratet koncentreres og omkrystalliseres fra ætylacetat, hvorved der fås farveløse flager. Smp. 258-260°C.

Beregnet for ci7HnF3N4: c 62,19 H 3,38 N 17,07 Fundet: C 61,99 H 3,46 N 16,89.

Eksempel 30

Til en blanding af 9,5 vægtdele 2-hydrazino-5-fenyl- 7-trifluormetyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstillet som i eksempel D, 29 vægtdele ætylortoacetat og 150 volumendele kloroform sættes dråbevis 23 vægtdele p-toluensulfonsyre under omrøring ved isafkøling til under 10°C, hvorefter blandingen omrøres ved stuetemperatur i 7 timer. Efter fuldendelse af reaktionen neutraliseres reaktionsblandingen med en mættet 27 145877 vandig opløsning af natriumbikarbonat, og kloroformlaget frasepareres, vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.

Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med en blanding af benzen og isopropylæter, hvorved der fås l-metyl-6-fenyl-8-trifluormetyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller indeholdende krystallisationsbenzen. Omkrystallisation fra en blanding af benzen og n-hexan giver farveløse nåle der smelter ved 129-130°C (sintring) , 133-134°C (opskumning).

Beregnet for C 65,21 H 4,10 N 15,21

Fundet: C 65,26 H 4,20 N 14,81.

Omkrystallisation fra vandigt acetone giver farveløse nåle, der indeholder 1/5 E^O og smelter ved 112-113°C (sintring) .

Beregnet for Cl8H13F3N4,l/5H20: C 62,49 H 3,90 N 16,20 Fundet: C 62,53 H 4,08 N 16,42.

Eksempel 31

Til en blanding af 5,3 vægtdele 2-hydrazino-7-metyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin fremstillet som i eksempel E, 14,8 vægtdele ætylortoformiat og 150 volumendele ætanol sættes dråbevis 4 vægtdele koncentreret svovlsyre under isafkøling. Hele blandingen omrøres i ca. 30 minutter og neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med n-hexan, hvorved der fås 8-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver bleggule prismer, der smelter ved 174-178°C.

Beregnet for ci7Hi4N4: C 74,43 H 5,14 N 20,43 Fundet: C 74,30 H 5,15 N 20,14.

Eksempel 32

Fremgangsmåden i eksempel 31 gentages med undtagelse af at der anvendes 16,2 vægtdele ætylortoacetat i stedet for ætylortoformiat, hvorved der fås l,8-dimetyl-6-fenyl- 145577 28 4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse nåle der smelter ved 211-211,5°C.

Beregnet for C18H16N4: C 74,97 H 5,59 N 19,43 Fundet: C 74,93 H 5,42 N 19,73

Eksempel 33

Til en blanding af 2,8 vægtdele 2-hydrazino-7-metoxy-5-fenyl-3H-l,3-benzodiazepin fremstillet som i eksempel F, 7,4 vægtdele ætylortoformiat og 100 volumendele ætanol sættes 2 vægtdele koncentreret svovlsyre under omrøring og isafkøling. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i ca. 35 minutter til fuldendelse af omsætningen. Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk neutraliseres remanensen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk giver 8-metoxy-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver bleggule prismer der smelter ved 209-210°C.

Beregnet for C 70,33 H 4,86 N 19,30

Fundet: C 70,23 H 4,93 N 19,15.

Eksempel 34

Fremgangsmåden ifølge eksempel 33 gentages med undtagelse af at 8 vægtdele ætylortoacetat anvendes i stedet for ætylortoformiat, hvorved der fås l-metyl-8-metoxy-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver bleggule prismer der smelter ved 196-197°C.

Beregnet for C^gH-^gN^O: ^ ® 5,30 N 18,41

Fundet: C 71,16 H 5,44 N 18,21.

Eksempel 35 2-Hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, 145577 29 fremstillet ud fra 5,6 vægtdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H- 1,4-benzodiazepin på samme måde som i eksempel G, opløses i en blanding af 20 volumendele ætylortoformiat og 100 volumendele kloroform, hvorefter der tilsættes 10 vægtdele p-to-luensulfonsyre. Hele blandingen henstår ved stuetemperatur i en time med lejlighedsvis rystning. Efter fuldførelse af reaktionen vaskes opløsningen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, derefter med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med ætylacetat, hvorved der fås 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra tetrahydrofuran giver bleggule nåle der smelter ved 271-272°C.

Beregnet for cigHiiN5°2: c 67>94 H 3#63 N 22,94

Fundet: C 63,07 H 3,75 N 23,39.

Eksempel 36

Den samme fremgangsmåde som anvendtes i eksempel 35 gentages med undtagelse af at der anvendes 20 volumendele ætylortoacetat i stedet for ætylortoformiat, hvorved der fås l-metyl-8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzo-diazepin som gule krystaller. Omkrystallisation fra acetone giver gule prismer der smelter ved 227-229°C.

Beregnet for C 63,94 H 4,10 N 21,93

Fundet: C 64,11 H 4,00 N 21,69.

Eksempel 37

Til en blanding af 1,7 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin, fremstillet som i eksempel H, og K, 3,7 vægtdele triætylortoformiat og 40 volumendele ætanol sættes 1 vægtdel koncentreret svovlsyre under omrøring og isafkøling. Blandingen omrøres i ca. 20 minutter ved stuetemperatur. Efter fuldførelse af reaktionen neutraliseres blandingen med natriumbikarbonat, hvorefter der· ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter inddampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med n-hexan, hvorved der fås 30 t45S77 8-klor-4-isobutyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a] - [1,4]-benzo-diazepin som bleggule krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af benzen og n-hexan giver farveløse nåle, der smelter ved 140,5-141,5°.

Beregnet for ^qH-^CINj: C 68,47 H 5,46 N 15,97 Pundet: C 68,56 H 5,30 N 16,11.

Eksempel 38 a) Udgangsmateriale

Til en suspension af 14,3 vægtdele 2-amino-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 400 volumendele metanol sættes 12,5 volumendele 100%s hydrazinhydrat og 20 volumendele metanol mættet med hydrogenklorid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 minutter, og den resulterende opløsning koncentreres til det halve af sit oprindelige volumen. Koncentratet hældes i 500 volumendele vand, og den resulterende olieagtige substans ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget tørres over natriumsulfat og inddampes. Behandling af remanensen med diætylæter giver 7-klor-2-hydra-zino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin 4N-oxyd som bleggule pulver formi ge krystaller der smelter ved 262-263°C.

Beregnet for ci5Hi3clN40; C 59,90 H 4,36 N 18,63 Fundet: C 60,05 H 4,13 N 18,41.

b) Fremgangsmåden ifølge opfindelsen

Til en opløsning af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 60 volumendele kloroform sættes 7,4 vægtdele ætylortoformiat, og derefter tilsættes dråbevis 1,1 volumendel koncentreret svovlsyre. Hele blandingen omrøres i ca. 20 minutter, hvorefter der neutraliseres med vandigt natriumbikarbonat. Kloroformlaget vaskes og tørres over natriumsulfat. Inddampning af opløsningsmidlet giver 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af lige rumfangsdele metanol og kloroform giver farveløse nåle der smelter ved 267-268°C (dekomponering).

Beregnet for C^gH^ClN^O: C 61,74 H 3,57 N 18,03 Fundet: C 61,87 H 3,26 N 17,92.

Eksempel 39 31 145577

Til en blanding af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd og 20 volumendele formamid tilsættes dråbevis 1,1 volumendel koncentreret svovlsyre, og hele blandingen omrøres i ca. 4 timer. Efter fuldførelse af reaktionen neutraliseres blandingen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat. De resulterende krystaller af 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd frasepareres ved filtrering og omkrystallisation fra kloroform, hvorved der fås farveløse nåle der smelter ved 267-269°C (dekomponering).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 38.

Eksempel 40

En opløsning af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 20 volumendele 99%s myresyre henstår natten over ved stuetemperatur, og opløsningsmidlet destilleres af. Neutralisering med mættet vandigt natriumbikarbonat giver 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra kloroform giver farveløse krystaller, der smelter ved 268-269°C (dekomponering).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 38 og 39.

Eksempel 41

Til en suspension af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, fremstillet som i eksempel 38, og 8 vægtdele ætylortoacetat i 100 volumendele ætanol sættes dråbevis 1,1 volumendel koncentreret svovlsyre.

Hele blandingen omrøres i ca. 15 minutter ved stuetemperatur, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen neutraliseres med mættet vandigt natriumbikarbonat, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystållisation fra en blanding af 145577 32 metanol og diætylæter giver farveløse nåle der smelter ved 272-273°C (dekomponering).

Beregnet for C^H^CllS^O: C 62,87 H 4,03 N 17,25 Fundet: C 63,04 H 4,04 N 17,26.

Eksempel 42

Til en opløsning af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 100 volumendele ætanol sættes 2,5 vægtdele ætylacetoimidat-hydroklorid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i ca. 30 minutter, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiaze-pin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af metanol og diætylæter giver farveløse nåle der smelter ved 268-269°C (dekomponering).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 41.

Eksempel 43

En blanding af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 4 vægtdele acetamidin-hydroklorid og 5 vægtdele 2-metylimidazol smeltes under opvarmning ved 175°C i 10 minutter. Efter afkøling tilsættes vand til blandingen, hvorefter der ekstraheres med kloroform.

Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.

Efter inddampning af opløsningsmidlet efterfulgt af tilsætning af metanol til remanensen fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra metanol giver farveløse nåle der smelter ved 268-270°C (dekomponering).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 41 og 42.

Eksempel 44 33 145577 a) Udgangsmateriale

Til en blanding af 1,5 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 50 volumendele tetra-hydrofuran og 1 volumendel triætylamin sættes 0,5 volumendel eddikesyreanhydrid under omrøring. Hele blandingen omrøres i ca. en time, hvorefter der tilsættes vand, og der fås 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4~benzodiazepin-4N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af dimetylformamid og vand giver fine nåle, der smelter ved 256-258°C (dekomponering).

Beregnet for ci7Hi5C1N402: C 59,56 H 4,41 N 16,35 Fundet: C 59,38 H 4,55 N 16,30.

b) Fremgangsmåde Ifølge opfindelsen

En blanding af 3,4 vægtdele 2-(2-acetylhydrazino)-7-klor-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd og 30 volumendele pyridin opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer, hvorefter pyridinet inddampes under reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseres fra metanol, hvorved der fås 8-klor-l-metyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som nåle der smelter ved 272-274°C (dekomponering).

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 41-43.

Eksempel 45

Til en suspension af 3 vægtdele 7-klor-2-hydrazino-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd fremstillet som i eksempel 38 og 8,8 vægtdele ætylortopropionat i 100 volumendele ætanol sættes dråbevis 1,1 volumendel koncentreret svovlsyre. Hele blandingen omrøres i 20 minutter, hvorefter opløsningsmidlet inddampes. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat, hvorved 8-klor-l-ætyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd udkrystalliserer. Omkrystallisation fra metanol giver farveløse flager der smelter ved 273-274°C (dekomponering).

145577 34

Beregnet for C^gH^C-lN^O: C 63,81 H 4,46 N 16,54 Fundet: C 63,60 H 4,20 N 16,34.

Eksempel 46 a) Udgangsmateriale

Til en blanding af 3 vægtdele 2-amino-7-nitro-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd og 100 volumendele ætanol sættes 2,5 volumendele 100%s hydrazinhydrat og 1,8 volumendel eddikesyre. Hele blandingen opvarmes forsigtigt på vandbad i nogen tid for at.opløse blandingen, hvorefter der omrøres ved stuetemperatur i ca. 20 minutter. De bundfældede krystaller opsamles og vaskes med ætanol og tørres derefter med di-ætylæter, hvorved der fås 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H- l,4-benzodiazepin-4N-oxyd som gule nåle, der smelter ved 176°C (sintring), 226°C (dekomponering).

Beregnet for ^ΐ5Ηΐ3Ν5°3: C 57,87 H 4,21 N 22,50 Fundet: C 57,98 H 4,01 N 22,26.

b) Fremgangsmåde ifølge opfindelsen

Til en suspension af 1,55 vægtdele 2-hydrazino-7-nitro-5-fenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i 100 volumendele ætanol sættes 3,7 vægtdele ætylortoformiat og derefter 0,6 volumendele koncentreret svovlsyre, hvorved den faste substans opløses og gule krystaller udfælder. Efter omrøring i 30 minutter neutraliseres blandingen med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat. Krystallerne opsamles og vaskes med vand, ætanol og derefter med diætylæter, hvorved der fås 8-nitro~6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som gule krystaller. Omkrystallisation fra en vandig dimetylformamidopløsning giver gule krystaller der smelter ved 274-275°C (dekomponering).

Beregnet for c 59,81 H 3,45 N 21,80

Fundet: C 59,58 H 3,48 N 21,56.

Eksempel 47

En blanding af 3,1 vægtdele 8-klor-6-fenyl-4H-s-tria-zol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin-5N-oxyd, fremstillet som i 35 145577 eksempel 38, 39 eller 40, 200 volumendele kloroform, og 5,3 volumendele fosfortriklorid opvarmes under tilbagesvaling i en time. Efter inddampning af opløsningsmidlet tilsættes mættet vandigt natriumbikarbonat til remanensen, hvorefter der ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat.

Ved inddampning af opløsningsmidlet fås 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse flager, der smelter ved 223,5-224,5°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med det produkt der er fremstillet i eksempel 1-6.

Eksempel 48

Til 200 volumendele metanol tilsættes 3,1 vægtdele 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd og 1 volumendel Raney nikkel. Blandingen udsættes for katalytisk hydrogenering. Efter absorption af 1 molækvivalent hydrogen fjernes katalysatoren ved filtrering, og filtratet koncentreres til tørhed. Omkrystallisation af remanensen fra ætylacetat giver 8-klor-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som farveløse flager der smelter ved 222-223°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 47.

Eksempel 49

En blanding af 3,4 vægtdele 8-klor-l-ætyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd, fremstillet som i eksempel 45, 200 volumendele kloroform og 5,3 volumendele fosfortriklorid opvarmes under tilbagesvaling i 1 1/2 time, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med en blanding af acetone og petroleumsæter, hvorved 8-klor-l-ætyl-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin fås som krystaller. Omkrystalli- \ k U5577 36 sation fra acetone giver farveløse granulater der smelter ved 229-230°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet i eksempel 15-16.

Eksempel 50

Til en suspension af 3,2 vægtdele 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin-5N-oxyd i 600 volumendele kloroform sættes 20 volumendele fosfortriklorid. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 16 timer, hvorefter opløsningsmidlet afdampes. Remanensen neutraliseres med en mættet vandig opløsning af natriumbikarbonat og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand og tørres over natriumsulfat. Efter afdampning af opløsningsmidlet behandles remanensen med ætanol, hvorved der fås 8-nitro-6-fenyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra tetrahydrofuran giver bleggule nåle der smelter ved 266-267°C.

Det således fremstillede produkt er identisk med produktet fremstillet ifølge eksempel 35.

Eksempel 51 a) Udgangsmateriale

En suspension af 1,60 dele 2-amino-7-klor-5-(2-klor-fenyl)-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd i en blanding af 40 rumfangsdele metanol, 0,6 rumfangsdel eddikesyre og 0,75 rumfangsdel hydrazinhydrat (100%) opvarmes på et kogende vandbad til dannelse af en klar opløsning (ca. 5 min). Efter afkøling fortyndes den resulterende blanding med vand og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen opløses i ætylæter og der frafiltreres en ringe mængde uopløseligt materiale. Filtratet koncentreres og der fremkommer 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazin-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver lysegule fine krystaller med smp. 285-286°C (sønderdeling).

___—1 145577 37

Beregnet for C15H12C12N40: C 53,75 H 3,61 N 16,72 Fundet: C 53,60 H 3,67 N 16,39.

b) Fremgangsmåde Ifølge opfindelsen

Til en under omrøring værende suspension af 0,355 dele 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazin-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd i en blanding af 0,6 rumfangsdel triætylortoformiat og 6 rumfangsdele ætanol sættes der dråbevis 0,11 rumfangsdel koncentreret svovlsyre. Hele blandingen omrøres ved stuetemperatur i 30 minutter og koncentreres under nedsat tryk. Til det resulterende koncentrat sættes der vandig natriumbikar-bonatopløsning, og bundfaldet opsamles ved filtrering hvorved der fremkommer 8-klor-6-(2-klorfenyl)-4H-s-triazol-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra en blanding af kloroform og metanol giver farveløse plader med smp. 271-272°C (sønderdeling).

Beregnet for C2_6Hio°^2N4°: C 55'67 H 2/·92 N 16,23 Fundet: C 55,80 H 2,83 N 16,04%.

Eksempel 52 a) Udgangsmateriale

Til en under omrøring værende blanding af 0,304 dele 2-amino-7-klor-5-(2-klorfenyl)-3H-l,4-benzodiazepin, 7 rumfangsdele metanol og 0,12 rumfangsdel eddikesyre sættes der dråbevis og under omrøring 0,15 rumfangsdel hydrazinhydrat.

Efter omrøring ved stuetemperatur i en time udhældes den resulterende blanding i 20 rumfangsdele vand og ekstraheres med kloroform. Kloroformlaget vaskes med vand, tørres over natriumsulfat og inddampes. Den resulterende remanens krystalliseres fra en blanding af kloroform og n-hexan, hvorved der fremkommer 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazin-3H-l,4-benzo-diazepin som lysegule krystaller med smp. 220-223°C (sønderdeling) .

b) Fremgangsmåde ifølge opfindelsen

Til en under omrøring værende blanding af 1,6 dele 7-klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazin-3H-l,4-benzodiazepin, 32 rumfangsdele metanol og 0,4 del ætylortoacetat sættes der 145577 38 dråbevis 0,25 rumfangsdel koncentreret svovlsyre, og hele blandingen omrøres i yderligere en time ved stuetemperatur.

Efter afdampning af opløsningsmidlet under nedsat tryk neutraliseres den resulterende remanens med en vandig opløsning af natriumbikarbonat. Det resulterende bundfald opsamles ved filtrering og vaskes med vand og æter, hvorved der fremkommer 8-klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazol-[4,3-a]-[l,4]-benzodiazepin som krystaller. Omkrystallisation fra ætylacetat giver farveløse prismer med smp. 223-224°C.

Beregnet for C17H12C12N4; c 59,48 H 3,52 N 16,32 Fundet: C 59,68 H 3,25 N 16,58.

Eksempel 53

Til en under omrøring værende blanding af 0,335 del 7- klor-5-(2-klorfenyl)-2-hydrazino-3H-l,4-benzodiazepin-4N-oxyd, 0,65 del triætylortoacetat og 6 rumfangsdele ætanol sættes der dråbevis 0,11 rumfangsdel koncentreret svovlsyre. Derefter omrøres blandingen ved stuetemperatur i 30 minutter og udhældes i en mænttet vandig natriumbikarbonatopløsning.

Det resulterende bundfald opsamles ved filtrering og giver 8- klor-6-(2-klorfenyl)-l-metyl-4H-s-triazolo-[4,3-a]-[1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd som krystaller. Omkrystallisation fra dimetylformamid/metanol giver farveløse nåle med smp. 279-280°C (sønderdeling).

Beregnet for C17H12C12N40: C 56,84 H 3,37 N 15,60 Fundet: C 56,84 H 3,15 N 15,57%.

Claims (1)

145577 39 Analogifremgangsmåde til fremstilling af s-triazolo[4,3-a]- [l,4]benzodiazepiner med den almene formel R* r3“0^/~r2 /“S E4--B | hvor R1 er et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer 2 eller en fenyl- eller benzylgruppe, R et hydrogenatom eller en 3 4 alkylgruppe med 1-6 kulstofatomer og R og R uafhængigt af hinanden hydrogen- eller halogenatomer, nitrogrupper, trifluormetylgrup-per, alkylgrupper med 1-3 kulstofatomer eller alkoxygrupper med 1-2 kulstofatomer, eller 5N-oxyder eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved at man a) omsætter et 2-hydrazino-l,4-benzodiazepinderivat med den almene formel .NHNH2 r3__ T W yk'5_y 11 •-i 2 3 4 hvor R , R og R har de ovenfor angivne betydninger, eller et 4N-oxyd deraf med en karboxylsyre med den almene formel R^-COOH, hvor R3- har den ovenfor angivne betydning, eller en ester, syre-anhydrid, syrehalogenid eller syreamid deraf eller en ortoester