DE2356369C2

DE2356369C2 - Pharmazeutisches Präparat, enthaltend eine oder mehrere Benzodiazepinverbindungen

Info

Publication number: DE2356369C2
Application number: DE19732356369
Authority: DE
Inventors: Jackson Boling Galesburg Mich. Hester jun.
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1972-11-24
Filing date: 1973-11-12
Publication date: 1984-08-23
Also published as: FR2207719A2; AU6207073A; FR2207719B2; DE2356369A1

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die eine oder mehrere Benzodiazepin-Verbindungen der allgemeinen Formel
35

R_{1 N}

\ H N

N —C—<f N
/ H N-<

in der R, und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest und R₃ ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, den Rest -CN, -NO₂, -CF₃ oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil bedeuten, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder deren N-Oxide als Wirkstoff sowie übliche pharmazeutische Trägerstoffe enthalten.

Verbindungen mit antidepressiver Wirkung einerseits und Verbindungen mit angstlösender Wirkung andererseits sind bekannt.

Die Verbindungen der Formel I zeigen unerwarteterweise sowohl antidepressive als auch angstlösende Verbindungen mit antidepressiver Wirkung einerseits und Verbindungen mit angstlösender Wirkung andererseits sind bekannt.

Die Verbindungen der Formel I zeigen unerwarteterweise sowohl antidepressive als auch angstlösende Wirkung. Sie lassen sich in Form von Dosierungsheiten zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur bo Behandlung von Depressionen und Angszuständen als auch von gemischten Zuständen von Angst und Depressionen, wie sie bei bestimmten Neurosen auftreten und manchmal als Angst-Depressionssyndrom bezeichnet werden, anwenden.

Die Verbindungen der Formel I lassen sich durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

(Π)

IO

in der X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet und Rj vorstehende Bedeutung hat. bei niedriger Temperatur in Gegenwart eines Alkalijodids mit einem Amin der allgemeinen Formel

^HN ^

in der Ri und R2 vorstehende Bedeutung haben, herstellen.

Die erfindungsgemäßen Präparate werden zur systemischen Verabreichung an Menschen und Tiere als Dosierungseinheiten dargereicht und lassen sich oral, parenteral und rektal verabreichen. In Form einer Dosierungseinheit können sie den Wirkstoff in einer Menge von 0,5 bis 100 mg enthalten.

Zur oralen Verabreichung lassen sich entweder feste oder flüssige Dosierungseinheiten herstellen. Zur Herstellung fester Präparate, wie Tabletten, wird die Verbindung der Formel I mit üblichen Bestandteilen, wie Talg, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlichen Stoffen, wie pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern, vermischt. Oblaten werden auf die gleiche Weise wie Tabletten hergestellt, wobei der Unterschied lediglich in der Form und in der Zugabe von Saccharose oder anderen Süß- und Geschmackstoffen liegt. In ihrer einfachsten Ausführungsform werden Kapseln, wie Tableuen, durch Vermischen der Bestandteile mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemischs in eine Hart-Gelatinekapsel der entsprechenden Größe hergestellt.

Weichgelatinekapseln werden durch maschinelles Einkapseln einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem geeigneten Pflanzenöl, flüssigem Petrolat oder anderem inerten öl hergestellt. Es lassen sich außerdem flüssige Dosierungseinheiten für die orale Verabreichung, wie Sirupe, Elixiere und Suspensionen herstellen. Die wasserlöslichen Formen können in einem wäßrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsstoffen unter Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird unter Verwendung eines hydroalkoholischen (Äthanol) Vehikels mit geeigneten Süßstoffen, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff hergestellt.

Suspensionen lassen sich mit einem Sirup-Vehikel mit Hilfe von Suspendierungsmittel. wie Akaziengummi, Traganth oder Methylcellulose, herstellen.

Zur parenteralen Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen unter Verwendung der Verbindung und einem sterilen Vehikel, wobei Wasser bevorzugt wird, hergestellt. Die Verbindung kann ja nach Vehikel und Konzentration entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst werden. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung in Wasser für die Injektion gelöst und auf dem Filter sterilisiert werden, bevor sie in eine geeignete Ampulle gefüllt wird und diese Ampulle verschlossen wird. Vorteilhafterweise können Adjuvantien, wie Lokalanästhetika, Konservierungs- und Puffermittel im Vehikel gelöst sein. Um die Stabilität zu erhöhen, können die Präparate nach Einfüllen in die Ampullen eingefroren werden und das Wasser unter Vakuum entfernt werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in Ampullen verschlossen, und eine weitere Ampulle mit Wasser zur Injektion wird mitgeliefert, damit vor der Verwendung der flüssige Zustand wieder hergestellt werden kann. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, außer daß die Verbindungen im Vehikel suspendiert ist anstelle gelöst zu sein und daß die Sterilisierung nicht mit Hilfe von Filtration stattfinden kann. Die Verbindung läßt sich durch Behandlung mit Äthylenoxid sterilisieren bevor sie im sterilen Vehikel suspendiert wird. Vorteilhafterweise wird ein oberflächenaktives oder Netzmittel dem Präparat zugesetzt, um eine gleichmäßige Verteilung der Verbindung zu erleichtern.

Zur rektalen Verabreichung wird eine Verbindung der Formel I in Form eines Suppositoriums bevorzugt, das co dadurch hergestellt wird, daß die Verbindung mit einem Feststoff vermischt wird, der bei Körpertemperatur schmilzt, wie z. B. Kakaobutter oder ein Feststoff, der mit den Körperflüssigkeiten mischbar ist. wie z. B. Polyäthylenglykol. Auf ähnliche Weise können Lösungen hergestellt werden, die sich zur Verwendung in Klistieren eignen.

Der Ausdruck Dosierungseinheit, wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen verwendet wird, betrifft h=> physikalisch getrennte Einheiten, die sich als einheitliche Dosen für Menschen und Tiere eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs, die so berechnet ist. daß Ruhe erzeugt wird, zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel. Träger oder Vehikel enthält. Die Rezepturen für die

erfindungsgemäßen Dosierungseinheitsformen sind direkt abhängig von (a) den besonderen Eigenschaften des Wirkstoffs und dessen bestimmte zu erzielende Wirkung und (b) den technischen Grenzen, die der Formulierung eines solchen Wirkstoffs zur Verwendung bei Menschen und Tieren gesetzt sind, wie es im Nachstehenden beschrieben wird. Beispiele für erfindungsgemäß geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulver, Päckchen, Granulate, Oblaten, Kachets, teelöffelvoll, eßlöffelvoll, tropfenweise, Ampullen, getrennte Vielfache irgendeiner der vorstehend beschriebenen Formen und andere Formen, wie sie nachstehend beschrieben werden.

Die Behandlungsdosis der Verbindung hängt vom Verabreichungsweg, dem Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab. Die zu verabi eichende Dosis ist auf der Basis von etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Gewicht

ίο des zu behandelnden Patienten/Tag berechnet.

Die Verbindung wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu einer Dosierungseinheitsform zu bequemen und wirksamen Verabreichung vermischt. In den bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung enthalten die Dosierungseinheiten die Verbindung in Mengen von 0,5:1; 10; 25; 50 und 100 mg zur systemischen Behandlung und 05% bis 5% Gew./Vol. zur parenteralen Behandlung.

N achstehende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Eine Menge von 10 000 Tabletten, wobei jede 0,5 mg 8-Ch!or-l[(dirnethylarnino)rnethyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo-[4,3-aIl,4]benzodiazepin enthielt, vurde aus folgenden Bestandteilen und deren Mengen hergestellt:

8-Chlor-1 -[(dimethylamino)-methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aJl,4]benzodiazepin 5 g
Dicalciumphosphat . 1 500 g

Methylcellulose U. S. P. (15 cP) 60 g

Talg 150 g

Maisstärke 200 g

Calciumstearat 12 g

Das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit einer 7,5%igen Lösung Methylcellulose in Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,32 mm gesiebt und sorgfältig getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,41 mm gegeben, sorgfältig mit Talg, Stärke und Stearat vermischt und zu Tabletten verpreßt.

Diese Tabletten sind zur Behandlung von Angstzuständen und Depression bei einer Dosis von 2—4 Tabletten pro Tag geeignet.

Beispiel 2

1000 2-teilige Hartgelatinekapseln, von denen jede 1 mg 8-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-striazolo[4,3-all.4]benzodiazepin enthielt, wurden aus nachstehenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

8-Chlor-l-[(dimethylamino)-methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin 1 g

Talk 25 g

Magnesiumstearat 250 g

Die Bestandteile wurden gut vermischt und in Kapseln der passenden Größe gefüllt.

Die so hergestellten Kapseln eigneten sich zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen in einer so Dosis von 1 Kapsel viermal täglich.

Beispiel 3
1000 Tabeletten für die sublinguale Anwendung wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

8-Chlor-1 -[(dimethylamino)-methyl]·

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]-benzodiazepin 10 g

Polyäthylenglykol, 4000

pulverisiert 150 g

Polyäthylenglykol, 6000

pulverisiert 75 g

Die Bestandteile wurden gut vermischt und zu sublingualen Tabletten mit einem Gewicht von 235 mg verpreßt.

Diese Tabletten waren, unter die Zunge geschoben, geeignet zur schnellen Einleitung der Behandlung von Anestzustäriden und DeDressionen bei einer Dosis von 1 Tablette viermal täglich.

Beispiel 4

Weichgelatinekapseln zur oralen Anwendung, wobei jede 10 mg 8-Chlor-!-[(dimethylamino) methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin enthielt, wurden dadurch hergestellt, daß man zuerst die feinzerstäubte Verbindung in Maisöl dispergierte, um das Material verkapselungsfähig zu machen und dann auf übliche 5 Weise verkapselte.

Eine Kapsel täglich eignet sich zur Behandlung von Angstzuständen und Depressionen.

Beispiel 5

Tabletten, von denen jede 25 mg 8-Chlor-l-[(dimethyl-amino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo-[4,3-aIl,4]benzodiazepin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

8-Chlor-l -[(dimethylamino)methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3aIl,4]benzodiazepin 25 g 15

Laktose 355 g

Mikrokristalline Cellulose NF 100 g

Stärke 16 g

Magnesiumstearat-Pulver 4 g

Die Bestandteile wurden gesiebt und miteinander vermischt und zu 500 mg-Tabletten verpreßt.

Die Tabletten eigneten sich zur Behandlung von Angstzuständen und Depression bei einer Dosis von 1 Tablette 3 χ täglich.

Bei s pi e 1 6 25

Ein steriles Präparat, das sich zur intramuskulären Injektion eignete und 10 mg 8-Chlor-l-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin pro ml enthielt, wurde aus nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

8-Chlor-1 -[(dimethylamino)methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aXl,4]benzodiazepin 10 g

Benzylbenzoat · 2 ml

Methylparaben 1,5 g

Propylparaben 0,5 g 35

Leinsamenöl 1 000 ml

t ml dieses sterilen Präparates wurde zur Behandlung von neurotischen Depressionen injiziert.

B e i s ρ i e 1 7 40

Tabletten, von denen jede 50 mg 8-Chlor-l[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo-[4,3-aIl,4]benzodiazepinmethansuIfonat enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

8-Chlor-1 [(dimethylamino)methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepinmethansulfonat 50 g

Laktose 330 g

Mikrokristalline Cellulose NF 100 g

Stärke 16 g 50

Magnesiumstearat-Pulver 4 g

Die Bestandteile wurden gesiebt und miteinander vermischt und zu 500 mg-Tabletten verpreßt. Die Tabletten eignen sich zur Behandlung von neurotischen Depressionen in einer Dosis von 1 Tablette 3 χ täglich. ^ 55

Beispiel 8

2-teiIige Hartgelatinekapseln, von denen jede 100 mg 8-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-striazolo-[4,3-aIl, 4]benzodiazepin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt: 60

8-Chlor-1 -[(dimethylaminojmethyl]-

6-phenyI-4H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin 100 g

Talk 25 g

Magnesiumstearat 250 g 65 Die Bestandteile wurden gut miteinander vermischt und in Kapseln der passenden Größe gefüllt.

Die so hergestellten Kapseln eigneten sich zur Verringerung von Angstzuständen und Depressionen bei Erwachsenen in einer Dosis von 1 bis 3 Kapseln täglich.

Beispiel 9

Eine sterile wäßrige Lösung zur parenteralen Verabreichung, die 25 mg 8-Chlor-1-[(dimethylamino)meihyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolofO-alMlbcnzodiazcpinmcthansulfonat je 1 ml enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

κι 8-Chlor-!-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-

4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepinmethansulfonat 25 g

Wasser zur Injektion q. s. I 000 ml

Der Wirkstoff wurde in Wasser zur Injektion gelöst und die Lösung durch Filtraticn sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in sterile 1 ml Ampullen gefüllt und verschlossen.

Das Präparat eignete sich zur Behandlung von Angstzuständen und Drepression bei einer Dosis von 1 bis 2 ml täglich.

Beispiel 10

ml eines Elixiers, das 100 mg 8-Chlor-1-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo-[4,3-aJl,4]benzodiazepinmethansulfonat in je 5 ml enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen in den angegebenen Mengen hergestellt:

8-Chlor-1 -[(dimethylaniino)methyl]-

6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aJl,4]benzodiazepinmethansulfonat 20 g Zitronensäure 0,1 g

F. D. C. (Farbstoff für Lebens- und Arzneimittel) rot Nr. 1 0,04 g

Saccharin 0,1 g

Saccharose 200 g

Krauseminzöl 0,1 g

Wintergrünöl 0,1 g

Polysorbat 80 U. S. P. 1,0 g

Äthano! 95% 200,0 ml

Glycerin 150,0 ml

Wasser q. s. 1 000,0 ml

Der Zucker wurde in 450 ml Wasser gelöst und Zitronensäure, Farbe und der Wirkstoff zugesetzt. Dem

Gemisch aus Alkohol und Glycerin wurde das Saccharin zugesetzt und gerührt, bis es sich gelöst hatte. Die Geschmackstoffe wurden mit dem Polysorbat 80 vermischt und der Alkohol/Glycerin-Lösung zugesetzt, worauf anschließend die Zuckerlösung und soviel Wasser zugesetzt wurden, daß eine Menge von 1000 ml erhalten wurde.

Das Elixier eignet sich zur Behandlung von Angstzuständen und Drepressionen bei einer Dosis von 1 bis Teelöffel täglich.

Beispiel 11

Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 8 wurden Dosierungseinheitsformen auf gleiche Weise hergestellt, wobei das 8-Chlor-1-[(dimethylamino)-methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin jeweils durch eine gleiche Menge
8-ChIoM-8-Chlor-l-8-Chlor-1-8-Chlor-H

8-Brom-l- (dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo-[4,3-a]-[1.⁴]benzodiazepin, 8-Brom-l-[(methylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin, 8-TrifIuormethyl-l-[(amino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin, 8-Brom-l-[(diäthylamino)rnethyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[43:aIl,4]benzodiazepin, 8-Brom-H(äthylmethylamino)methyl]-6-phenyI-4H-s-triazoio[4ß-aIl,4]benzodiazepin, 8-Fluor-1 -[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[43-aIl ,4]benzodiazepin, 8-Fluor-l-(aminomethyl)-6-phenyl-4 H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin, 8-Cycano-l-[(methylamino)methyl]-6-phenyl-4H-s-triazolo[43-aIl,4]-benzodiazepin, 8-Nitro-l-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepinund 8-(Methylthio)-l-(aniinomethyl)-6-phenyI-4H-s-triazolo[43-aIl,4]benzodiazepin ersetzt wurde.

aminomethyl]-6-propyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin, (methylamino)-methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aTl.4"|benzodiazepin, (äthylmethylamino)methyi]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin, (diäthylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-triazolo[4,3-aIl,4]benzodiazepin,

Vergleichsbeispiele

Zum Nachweis des technischen Fortschritts wurden nachstehende erfindungsgemäße Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen Diazepani, Chlordiazepoxid und Alprazolam (NL-PS 69 16 543) auf ihre angstlösende und ihre antidepressive Wirksamkeit geprüft.

	Ri	R₂	R₃	Fp. "C
1	CH₃	CH₃	Cl	171-172.5
2	CH₃	CHjN-Oxid	Cl	157,5-158.5
3	C₂H₅	C₂H₅N-Oxid	Cl	135-137,5
4	CH₃	CH₃	CH₃S	180
5	CH₃	CH₃	Br	197-198
6	CH₃	CH₃	H	182-183.5
7	H	H	Cl	167.5-172,5
8	CH₃	H	Cl	152-156
9	C₂H₅	C₂H₅	Cl	131,5-132.5
10	CH₃	CH₃5-Oxid	Cl	—

Die einzelnen Test wurden wie folgt durchgeführt:

1. Yohimbinaggregation-Toxizitätspotenzierung

Die Testverbindung wurde L p. an eine Gruppe von vier CFi-Mäusen 30 Minuten vor der i. p. -Verabreichung von Yohimbinhydrochlorid in einer Menge von 20 mg/kg injiziert. Jede Gruppe von Mäusen wurde in einen Plastikkäfig getan, den man in ein Zimmer mit einer Temperatur von 30° C stellte. Wenn mindestens 3 der Mäuse, die die Testverbindung verabreicht bekamen, innerhalb einer Stunde tot waren, wurde die Verbindung nochmals getestet in Dosierungsmengen, die sich um jeweils 0,3 log Intervalle verringerten.

2. Oxotremorin-Hypothermie-Antagonismus

Die Testverbindung wurde Lp. an eine Gruppe von vier CFi-Mäusen injiziert und die Mäusegruppen in Plastikkäfige 30 Minuten lang getan. Danach wurde Oxotremorin-hydrochlorid subkutan in einer Menge von 1 mg/kg injiziert, und die Mäuse wurden in einen Kühlschrank (90⁰C) getan. 30 Minuten nach der Verabreichung von Oxotremorin wurde die intraperetoneale Temperatur der Testtiere und der Kontrolltiere mit einer Thermistorsonde gemessen.

Eine Gruppe von vier Mäusen wurde mit der Testverbindung 1 Stunde lang durch i. p.-Injektion vorgetestet. Sie wurden dann mit Apomorphin-hydrochlorid in einer Menge von 10 mg/kg s. c. injiziert. Die Gruppe der Mäuse wurde dann in eine Plastikschachtel (15-28-13 cm) getan, die am Boden mit einem saugfähigen Papier mit einer Zellophan-Unterlage ausgestattet war. Der Grad der Beschädigung des Papiers nach 30 Minuten wurde von 0 bis 4 bewertet Die Noten 3 und 4 zeigen an, daß die Verbindung ein Apomorphinpotentiator in diesem Test ist eo

4. Hypoxischer Streß

Die Testverbindung wurde s. c. an Gruppen von vier CFi-Mäusen (26 bis 28 g) in einer Menge von 50 mg/kg injiziert Die Mäuse wurden einzeln in fest verschlossene 125 ml-Erlenmeyerkolben getan. Die Oberlebenszeit vom Verschließen bis zum letzten Atemzug wurde für jedes Tier aufgezeigt (einschließlich vier Kontrolltiere).

5. v-Butyrolacton-Schiafpoienzierung

v-Butyrolacton verursacht den Verlust des Aufrichtvermögens bei Mäusen in Dosen über 400 mg/kg i. p. Bei geringeren Dosen (200 mg/kg) verlieren die Mäuse nicht ihren Aufrichtreflex, außer wenn sie vorher mit subhypnotischen Dosen von CNS-Depressionsmitteln behandelt worden sind. Dies liefert eine Technik, um die Depressionswirksamkeit von potentiellen CNS-Mitteln zu studieren.

Gruppen von 4 männlichen CFpMäusen mit einem jeweiligen Gewicht von 18 bis 22 g wurden i. p. mit der Testverbindung in 0,25 cm³ Methylcellulose injiziert. 30 Minuten später wurde Butyrolacton. das mit dem gleichen Träger präpariert worden war, i. p. in einer Menge von 200 mg/kg injiziert. 10 Minuten später wurden die Mäuse auf den Verlust ihres Aufrichtvermögens getestet. Eine Verbindung gilt als wirksam, wenn mindestens 2 der 4 Mäuse ihren Aufrichtreflex verloren haben. Wirksame Verbindungen werden wieder getestet unter Verwendung von Mehrfachdosen mit einer Steigerung von 0,3 bis 0.5 log Intervallen und die Anzahl an Mäusen, die ihr Aufrichtvermögen verloren haben, wird verwendet als eine quantale Empfindlichkeit, um den EDso-Wert zu berechnen (Spearman und Karber, Finney. D. J., Statistical Method in Biological Assay, Hafner Publ. Co., N. Y. 1952. S. 524).

6. MetrazolT. E.-Schutz

Antagonismus von Pentylentetrazol (Metrazol)-induziertem tonischem Anfall: Eine Gruppe von vier Mäusen wurde mit der Testverbindung i. p. 30 Minuten lang vorbehandelt. Sie wurden dann mit einer s. c.-Injektion Metrazol in einer Menge von 85 mg/kg behandelt. 15 Minuten nach der Metrazol-Injektion wurde mit einem Satz Schlüssel über dem Käfig gerasselt. Eine Verbindung gilt dann als wirksam, wenn 2 oder mehr Tiere in der Gruppe vor einem tonischen Streckmuskelanfall geschützt werden.

7. Bicucullin T. E.-Schutz

Die Testverbindung wird i. p. in einer Menge von 50 mg/kg an eine Gruppe von vier Mäusen injiziert 30 Minuten bevor eine Bicucullinlösung i. v. in einer Menge von 1 mg/kg injiziert wird. Die Mäuse werden 5 Minuten nach der Bicucullininjektion beobachtet. Wenn mehr als 2 Tiere gegen tonische Streckmuskelkonvulsionen geschützt werden, wird die Verbindung mit sich verringernden Dosen in gewissen Zwischenräumen nochmals getestet.

Nachstehende Tabelle gibt die Testergebnisse wieder:

EDso mg/kg Lp.

Verbindung Antidepressionstests

Yohimbin- Oxotre-Aggretation morin-Toxizitäts- Hypothermiepotenzierung Antagonismus

Angstlösende Tests

Ampo- Hypoxi- /-Butyro-

morphin scher lacton-

Nagepoten- Streß Schlafpoten-

zierung zierung

Metrazol
T.E.-Schutz

Bicucullin T.L-Schutz

1	12,5	5,3
2	>50	5,3
3	>50	14,9
4	40	10
5	35,4	7,4
6	35,4	12,5
7	35,4	29,7
8	>50	3,7
9	42	50
10	50	21
Chlordiazepoxid	>50	>50
Diazepam	>50	>50
Alprazolam	>50	>50

5,3

>50

0,8

>50

0,8

40

>50

10,5

0,2

1.6

0,6

1.9

10

0,1

6,2

0,8

0,1

0,6

1,9

0,035

0,08

0,9

0,8

0,7

6.2

0,35

0,4

3,1

1,9

2,6

0,1

0,1

0,7

0,8

3,7

0,8

14,9

0,5

2,6

0,2

Wie daraus ersichtlich ist, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen alle sowohl angstlösende als auch antidepressive Wirksamkeit im Gegensatz zu den Vergleichsverbindungen, die bei den getesteten Höchstdosen nur angstlösende Wirksamkeit besitzen.

Im Falle von Alprazolam, das ein aus der NL-PS 69 16 543 bekanntes l-Methyl-e-chlor-benzodiazepin ist, war dieser Effekt deshalb besonders überraschend, weil es sich von den erfindungsgemäßen 8-Chlorverbindungen nur dadurch unterscheidet, daß die 1-Methylgruppe nicht aminiert ist

Claims

Patentansprüche:

1. Pharmazeutisches Präparat enthaltend eine oder mehrere Benzodiazepinverbindungen der allgemeinen Formel
5

in der Ri und Rj ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, den Rest —CN, -NO₂, -CF₃ oder einen Alkylthiorest mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkyl bedeuten, deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze oder deren N-Oxide als Wirkstoff sowie

übliche pharmazeutische Trägerstoffe.

2. Präparat nach Anspruch t, worin der Wirkstoff 8-Chlor-1-[(dimethylamino) methyl]-6-phenyl-4 H-s-tria-

zolo-[4,3-aIl,4]benzodiazepin ist.

3. Präparat nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff 8-Chlor-l-[(dimethylamino)methyl]-6-phenyl-4 H-s-tria-

zolo[4,3-a]-[l,4]benzodiazepinmethansulfonatist.
4. Präparat nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff 8-Chlor-1 -[(methylamino)methyl]-6-phenyl-

4 H-s-triazo-

lo[4,3-a]-[1,4]benzodiazepin ist.