DE2520308A1 - 8-brom-1- eckige klammer auf (dimethylamino)methyl eckige klammer zu -6-(2-pyridyl)-4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin, verfahren zur herstellung von benzodiazepinen sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
8-brom-1- eckige klammer auf (dimethylamino)methyl eckige klammer zu -6-(2-pyridyl)-4h-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu benzodiazepin, verfahren zur herstellung von benzodiazepinen sowie dieselben enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
ttCHKMtvmxe
^ _.. Γ 6. Mai 1975
AtFRuO ΗΟ·τΡΓίΝ£«
DR. JUS. Di-L. -:,.v\. H.-I. WOUf
DR. JUR. IUiS CnR. BtIL 2 D Z U O U O
Unsere Nr. 19 836 Ka/La
The Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.
8-Brom-1-/"( dime thy lamino)methyl7-6-(2-pyridy I)-MH-S-triazolo£^s3-a//.l,U7benzodiazepin,
Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinen sowie dieselben enthaltende pharmazeutische Präparate
Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Präparate zur Behandlung von Menschen und Tieren, die ein Benzodiazepin
der Formel I und die pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze
derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthalten, sowie die Behandlung von Beklemmungs-
und Angstzuständen durch Verabreichung der therapeutischen
Präparate und Verfahren zur Herstellung der in diesen Präparaten verwendeten Benzodiazepine.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate enthalten
in Einheitsdosierungsform von etwa 0,5 mg bis etwa 100 mg
einer Verbindung der Formel
509848/1081
worin R und R' Wasserstoffatome, Methylreste oder Äthylreste,
R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-
1 und
rest mxt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen / R„ exn Wasserstoffatom,
einen niederen Alkylrest mit 1 bis -3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Nitrorest,
einen Trifluormethylrest oder einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie die pharmakologisch
akzeptablen Säureadditionssalze derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger.
Die bevorzugten Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen
Formel I, die in den erfindungsgemäßen Gemischen angewandt werden, besitzen die allgemeine Formel
509848/108 1
worin R und R1 Wasserstoffatome oder Methylreste und R
ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom bedeuten, sowie die pharmazeutisch akzeptablen
Säureadditxonssalze derselben.
Die nachfolgenden Präparationen und Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Die Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I können gemäß den in der US-PS 3 734 922 oder der DT-OS 2 444 488
gemäß den nachfolgend durch die Formelschema dargestellten Verfahren 1 bzw. 2 hergestellt werden.
Verfahren 1
(J
^NCH2-C-NH-NH2
worin R, R1, R1 und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen.
8-Brom-1-ZXdimethylamine)methy 37-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-/4,3-a7/l,47benzodiazepin
(i)
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-U-
Ein unter Rühren befindliches Gemisch aus 3,32 g (O5Ol Mol)
7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,Jl-benzodiazepIn-2-thion
(II), hergestellt gemäß Beispiel 1 der US-PS 3 731J 922,
3jl5 S (0,03 Mol) (Dimethylamino)-essigsäurehydrazid und
150 ml n-Butanol wurde etwa 5,5 Stunden unter Rüekfluß behandelt,
während ein langsamer Stickstoffstrom durch das
Gemisch geleitet wurde. Das Gemisch wurde gekühlt und anschließend unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde
mit Wasser gemischt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakfc
wurde mit Salzwasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wurde an einer Säule aus
150 g Silikagel mit 3 % Methanol-97? Chloroform chromatographiert.
Das resultierende Produkt wurde aus Sthylacetat-Skellysolve B (Hexane) kristallisiert, wobei 1,9 g 8-Brom-l-/.{dimethylamino)methyl7-6-(2-pyrIdyl)-4H-s-trIazolo^.ii,3-a?
/1,4/benzodiazepiη (I), das bei 162,5 bis 1640C schmolz und
0,17** g, das bei I63 bis l6H C schmolz^ erhalten wurden. Die
analytische Probe schmolz bei 1β3,5 bis 1650C,
Analyse: berechnet für C-nH -Brii,-;
ber. : C 51J,42, H 4,31, Br 20,11, N 21,15.
gef. : C 54,38, H 4,29, Br 20,03, N 20,73.
Wurde gemäß dem Verfahren von Präparation 1 gearbeitet, jedoch ein anderes bekanntes repräsentatives l,3~Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion
(II) als Ausgangsmaterial eingesetzt und mit einem bekannten (Dialkylamino)-essigsaurehydrazid
umgesetzt, wie z.B.:
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(1) 7-BrOiTi-1,3-dihy dro-5-(2-pyridy 1)-2H-1,4-benzodiaaepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(2) 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridy1)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)-essigsäurehydrazid;
(3) 7-Brom-l,3-dihydro-3-methy1-5-(2-pyridyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Äthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(4) 7-Brom-l,3-dihydro-3-propy1-5-(2-pyridy1)-2H-I14-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(5) 8-BrOm-I33-dihydro-5~(2-pyridyl)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(6) 9-Brom-l, 3-dihy dro-5- (2-py ridy l-)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid;
(7) 8-Brom-l,3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyridyl)-2H-l>iibenzodiazepin-2-thion
(II) und (Xthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(8) 9-Brom-l,3-dihydro-3-methyl-5-(2-pyridyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(9) 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(10) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(11) 7-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(12) 7-Chlor-l,3-dihydro-3-äthy1-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Äthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(13) 7-Chlor-l,3-dihydro-3-methy1-5-(2-pyridyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid;
S09848/1G81
(14) 8-Chlor-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(15) 9-Chlor-lJ3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid;
(16) 8-Chlor-li3-dihydro-3-propyl-5-(2-pyridyl)-2H-lJ^-
benzodiazepin-2-thion (II) und (Äthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(17) 9-Chlor-l,3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,i|-
benzodiazepin-2-thion (II) und (Dimethylamine))-essigsäurehydrazid;
(18) l,3-Dihydro-7-fluor-5-(2-pyridyl)-2H-lJil-benzodiazepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(19) 1,3-Dihydro-7-fluor-5-(2-pyridy1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(20) l,3-Dihydro-7-fluor-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Äthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(21) 1,3-Dihydro-7-fluor-3-propyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid;
(22) l,3-Dihydro-8-fluor-5-(2-pyridyl)-2fi-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und Aminoessigsäurehydrazid;
(23) 1,3-Dihydro-9-fluor-5-(2-pyridy1)-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid;
(24) l,3-Dihydro-8-fluor-3-propyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Äthylmethylamino)-essigsäurehydrazid;
(25) l,3-Dihydro-9-fluor-3-methy1-5-(2-pyridyD-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(26) 1,3-Dihydro-7-methy1-5-(2-pyridy1)-2H-1,^-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Dimethylamino)essigsäurehydrazid;
(27) l,3-Dihydro-8-äthyl-3-methyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und (Diäthylamino)essigsäurehydrazid
und dergleichen,so wurden:
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(1) l-Aminomethyl-8-brora-6-(2-pyridyl)-*iH-s-triazolo-
/J\ ,3-a//.l,1L/benzodIazepin (I);
(2) 8-Brom-l-Mdiäthylamino)methyl7-6-(2-pyrIdyl)-^H-striazolo^s3-a7/!i»ll7benzodiazepin
(I);
(3) 8-Brom-l-/T(äthylmethylanino)niethy37-4-methyl-6-(2-pyridyl)-1lH-s-triazolo/^,3-a?/!i,1i7benzodiazepin
(I);
(ή) 8-Brom-l-Z(dimethylainIno)inethyi7-il-propyl-6-(2-pyridyl)-
!tH-s-triazoloM,3-a//.lj1i7benzodiazepin (I);
(5) l-Aminomethyl-9-brom-6-(2-pyridyl)-UH-s-triazolo/^,>a7
Zl,l}7benzodiazepin (I);
(6) 10-Brom-l-/(diäthylamino)Biethyl7-6-(2-pyridyl)-HH-striazolo/.4,3-a/£l,iL/benzodiazepin
(D;
(7) 9-Brom-il-äthyl-l-/läthyliaethylamino)methyl?-6-(2-pyridyI)-
4H-s-triazoloA,3-37ZIa^bBnZOdXaZePXn (I);
(8) 10-Brom-l-/tdimethylandno)niethyi7-4-iaethyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazoloAs3-a7/!,^benzodiazepin
(I);
(9) l-/(Diinethylainino)raethyl}-6-(2-pyridyl)-MH-s-triazolo-/.4,3-a//l3^?benzodiazepin
(I);
(10) lvAminomethy 1-8-ChIOr-G-(2-pyridy 1)-iiH-s-triazolo/i,J-a//l,Ü7benzodiazepin
(I);
(11) 8-Chlor-l-/(dimethylaniino)n!ethyl7-6-(2-pyridyl)-itH-striazolo/.1},3-ä7ZÄj^/benzodiazepin
(I);
(12) 8-Chlor-il-äthyl-l-£läthylmethylaraino)inethyi7-6-(2-pyridyl)-iiH-s-triazolo/i},3-aL//la I}7benzodIazepIn
(I) ;
(13) 8-Chlor-l-/Jdiäthylamino)iaethy37-fi-inethyl-6-(i6yridyl)-IlH-s-triazoloM,3-a//.l»4/benzodiazepIn
(I);
(I1O l-AininoEaethyl-9-chlor-6-(2-pyrIdyl)-MH-5-triazoloZ.|i,3-
a7/l»^/benzodiazepin (I);
(15) 10-Chlor-l-/IdIäthylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-i}H-striazoloZ.1l,3-a//lj5/benzodIazepin (I);
(15) 10-Chlor-l-/IdIäthylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-i}H-striazoloZ.1l,3-a//lj5/benzodIazepin (I);
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(16) 9-Chlor-l-/"(äthy!methyl)amino/-H-propy 1-6-(2-pyridy 1)-
*IH-s-triazolo/k,3-a7/I) il7benzadiazepin (I);
(17) 10-Chlor-l-/(dimethy-lamino)niethy3J-4-äthyl-6-(2-pyridyl)-'4H-s-triazoloZ5,3-a7/l,it7benzodia2epin
(I);
(18) 1-Aminomethy 1-8-fluor-6-(2-pyridyl^H-s-triazoloZ?, 3-a/Zl,*i7benzodiazepin
(I);
(19) l-£(Dimethylamino)m9thyl7-8-fluor-6-(2-pyridyl)~^H-3-triazolo/i},3-^7/lji{7benzodiazepin
(I);
(20) l-/XÄthylm9thylamino)methyI7-8-fluor-4-methyl-6-(2-pyridyl)-i}H-s-triazolo/5,3-a7/ls Jl7benzodiazepin
(I);
(21) l-£(Diäthylamino)methyl7-8-fluor-i}-propyl-6-(2-pyridyl)·
^H-s-triazolo/jl,3-a//.l,^7ben2:odiazepin (I);
(22) l-Aminomethyl-9-fluor-6-(2-pyridyl)-^H-s-triazolo£i,3-a^/li^benzodiazepin
(I);
(23) l-/-TDiäthylamino)methyn7-10-fluor-6-(2-pyridyl)-^H-striazoloZ.il,3-a7/3.iit7benzodiazepin
(I,);
(24) l-£(Äthylmethylamino)methyL7-9-i>luor-4-propyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/7i,3-a/Zl,il7benzodiazepin
(I);
(25) l-/UDimethylamino)methyl7-10-fluor-4-methyl-6-(2-pyridyl)-iJH-s-triazolo/.4,3-a7/.ls47benzodiazepin
(I);
(26) l-£(Dimethylamino)methy!7-8-methyl-6-(2-pyridyl)-i|H-s-triazolo/jl,3-a_//l,47benzodiazepin
(I);
(27) l-ZlDiäthylamino)methyi7-9-äthyl-4-methyl-6-(2-pyridyl)-
^H-s-triazoloZ^^-a/Zljil/benzodiazepin (I);
und dergleichen erhalten.
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Verfahren 2
NH-NH2
NH-NH2-H2O
(D
(I ) ClCH2COCl (2) CHaCOOH/A
worin R, R1, R.. und R? die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzen.
7-Brom-5-(2-pyridy1)-3H-1,4-benzodiazepin-2-y1-hydrazin
Ein unter Rühren befindliches Gemisch aus 16,61 g (0,05 Mol)
7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridy1)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion
(II) und 1IOO ml Methanol wurde mit 7,51 ml Hydrazinhydrat
behandelt und etwa 18 Stunden bei Umgebungstemperatur
abgestellt. Während dieser Zeitspanne wurde ein lang-
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samer Stickstoffstrom durch das Gemisch geblasen. Der
resultierende Miederschlag wurde durch Filtration aufgefangen, mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei
14,25 g 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,lJ-benzodiazepin-2~ylhydrazin
mit einem Schmelzpunkt von 218 bis 228°C (unter Zersetzung) erhalten wurden.
8-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-^H-s-triazolo/4,3-a7
^l,{JYbenzodiazepin
15 g 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2-ylhydrazin
(erhalten gemäß Präparation 2) wurden langsam unter äußerer Kühlung zu 150 ml Essigsäure zugesetzt.
Anschließend wurde während einer Zeitspanne von etwa 10 Minuten eine Lösung von 6 g Chloracetylchlorid in 75 ml
Essigsäure zugesetzt. Die Lösung wurde etwa 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Unter weiterem etwa 30-Minuten
andauerndem Rühren wurden 4 g Natriumacetat zugesetzt. Das Gemisch wurde anschließend etwa 3,25 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt, in Eiswasser gegossen und zu einem kleinen Volumen konzentriert. Anschließend
wurde mit V/asser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, konzentriert und der Rückstand wurde an einer 1 kg-Säule von Silikagel mit
1 % Methanol-99# Chloroform chromatographxert. Das aus der Säule erhaltene Produkt wurde, aus Äthylacetat kristallisiert,
wobei reines 8-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-iIH-striazoloM,3-a7^J.,ü7benzodiazepin
erhalten wurde.
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Gemäß den Verfahren der Präparationen 2 und 3, ,jedoch
unter Ersatz des Ausgangsmaterials von Präparation durch ein anderes bekanntes repräsentatives 1,3-Dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,J4-benzodiazepin-2-thion,
wie:
(1) 7-Brom-l,3-dihydro-3-äthyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,iJ-benzodiazepin-2-thion;
(2) 8-Brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,il-benzodiazepin-2-thion;
(3) 9-Brom~l,3-dihydro-5-(2-pyridy1)-2H-l,M-benzodiazepin-2-thion;
(M) 7-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridy1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
(5) 7-Methylthio-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,i|-benzodiazepin-2-thion;
(6) 9-Chlor-1,3-dihydro-5-(2-pyridy1)-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion;
(7) 1 j 3- Dihydro-7-fluo r-5-( 2-py ridy 1) ^H-l^-benzodi azepin-2-thion;
(8) l,3-Dihydro-7-trifluormethyl-5-(2-pyridyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion;
(9) ls3-Dihydro-7-nitro-5-(2-pyridyl)-2H-l,U-benzodiazepin-2-thion
und dergleichen ersetzt, so wurde eine Verbindung, die der in Präparation 3 hergestellten Verbindung ähnlich war,
wie
(1) 8-Brom-l-(ehlormethyl)-4-äthyl-6-(2-pyridyl)-liH-stilZ437z3
Vbdii
(2) 9-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo$,3-a7/l,4/benzodiazepin;
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(3) ΙΟ-Brom-1-( chlormethyl )-6-(2-pyridyl )-'JH-s-t riazolo-Z^»
3~a7/1, ^benzodia^epin;
(*?) 8-Chlor-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-i»H-s-triazolo-
ΪΜ j 3-§/ΖΪ j ^benzodiazepin;
(5) 8-Methylthio-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-
triazolo/5»3~%//A siT/oenzodiazepin;
(6) 10-Ch lor-1- (chlormethyl )-6-(2-pyridyl )-4H-s-t riazolo-A,
3-a?ZA >
^benzodiazepin;
(7) l-(Chlormethyl)-8-fluor-6-(2-pyridyl)-i4H-s-triazolo-Z.^
s 3~§?Ζ.ί, ^7benzodiazepin;
(8) l-(Chlormethyl)-8-trifluorinethyl-6-(2-pyridyl)-i}H-
(9) 1-(Chlormethyl )-8-nitro-6-(2-pyridyl )-iJH-s-triazolo-
Lpt, 3-a//1, ^/benzodiazepin
und dergleichen erhalten.
und dergleichen erhalten.
8-Brom-l-/Jdiäthylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-iJH-striazolo/5,3-47ZU,'{/benzodiazepin
(I)
Eine Lösung von 1 ml Diethylamin in 5 ml trockenem Dimethylformamid
wurde mit 350 mg 8-Brom-1-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-ilH-s-triazoloZi,
3-§7Z.l j %7benzodiazepin
(erhalten gemäß Präparation 3) versetzt. Das Gemisch wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur etwa 4,5
Stunden gerührt. Das Gemisch wurde mit 50 mg Natriumiodid
versetzt und das Rühren wurde bei Raumtemperatur etwa 18 Stunden fortgesetzt und anschließend wurde etwa,
weitere 6 Stunden auf etwa 100 bis etwa 110°C erhitzt. Das Gemisch wurde anschließend in Eiswasser gegossen und
mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser
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gewaschen, über wasserfreim Kaliumcarbonat getrocknet
und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde aus Äthylacetat/Skellysolve B kristallisiert, wobei reines
8-Brom-l-^"(diäthylaniino)methyi7-6-(2-pyridyl)-ilH-s-
Ti (I) erhalten wurde.
Wurde gemäß dem Verfahren von Präparation 4 gearbeitet,
jedoch als Ausgangsmaterial ein anderes 1- (Chlorine thy I )-6-(2-pyridyl)-1IH-s-triazoloZ?l,3-a7£i,ii7benzodiazepin
und anstelle des Diäthylamins ein anderes Amin verwendet, wie:
(1) 7-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-l4H-s-triazolo£t,3-a7£l,fi/benzodiazepin
und Ammoniak;
(2) 8-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-llH-s-triazoloZÄ,3-a7/l
,^/benzodiazepin und Dimethylamin;
(3) 9-Brom-l-(chlormethyl)-4-methyl-6-(2-pyridyl)-4H-3-triazoloZS,3-5/£i>iL/benzodiazepin
und Diäthylarain;
(4) 10-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-/Jl,3-&/ίΛ,Ö7benzodiazepin
und Äthylmethylamin;
(5) 7-Chlor-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)-iiH-s-triazolo-
^,3-a7/l,iL7benzodiazepin und Dimethylamin;
(6) 8-Chlor-l-(chlormethyl)-4-propy1-6-(2-pyridyl)-4H-S-triazolo/5,3-a7/l,{£?benzodxazepin
und Diäthylamin;
(7) 8-Methylthio-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyI)-IlH-S-triazoloZit,3-SZZiJ^bCnZOdIaZePIn
und Ammoniak;
(8) 1-(Chlormethyl )-8-nitro-6-( 2-pyridyl)-ilH-s-triazoloZi, 3-a7£ljy7benzodiazepin
und Dimethylamin;
(9) l-(Chlormethyl)-8-fluor-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo^l,3-
a//3-»^benzodiazepin und Diäthylamin;
10> l-(Chlormethyl)-8-trifluormethyl)-6-(2-pyridyl)-ilH-striazolo/7i,3-a/^.l,iL/benzodiazepin
und Äthylmethylamin und dergleichen, so wurde
509848/1081
l-Aminomethyl-7-brom-6-(2-pyridyl)-ilH-s-triazolo-/7*>3-a?Zl,*L7benzodiazepin
(I)»
(2) 8-Brom-l-^"(dimethylamino)methy 1.7-6-(2-pyridyI)-^H-S-fcriazolo/^J3-a7/I,ii7benzodiazepin
(I),
(3) 9-Brom-l-/_(dimethylamino)methyl7-ii-raethyl-6-(2-pyridyl)-
^H-s-triazolo^i,3-a//^>iL7benzodiazepin (I);
(H) 10-Brom-l-ZTäthylmethylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazoloZJJ,3-a7A,*l7benzodiazepin
(I);
(5) 7-Chlor-l-^Tdimethylamino)methyi7-6-(pyridyl)-i»H-striazolo2L4,3-a7/l,1l7benzodiazepin
(I);
(6) 8-Chlor-l-^(diäthylaniino)raethyl7-i|-propyl-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/U,3-a/£.l,i}7benzodiazepin
(I);
(7) l-Aminomethyl-8-methylthio-6-(2-pyridyl)-llH-s-triazolo-
^5 3-a7/l,ii7benzodiazepin (I);
(8) l-ZjDimethylamino)methyl7-8-nitro-6-(2-pyridyl)-4H-atriazolOiiii,3-a7^1,ii7benzodiazepin
(I);
(9) l-Z.*(Diäthylamino)methy37-8-fluor-6-(2-pyridyl)-4H-striazoloZ.1*,
3-§7^3., iTZbenzodiazepin (I);
(10) l-£(Äthylmethylamino)methyl7-8-trifluormethyl-6-(2-pyridy
1) -^IH-s-triazolo^, 3-a7/l, ^7benzodiazepin (I)
und dergleichen erhalten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen sowohl antidepressive Wirksamkeit als auch Anti-Anxietie-Wirksainkeit·»
Sie können, wenn sie in Form von Dosierungseinheiten hergestellt sind, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger zur
Behandlung von Depression oder Beklemmung sowie gemischten Zuständen von Beklemmung und Depression, wie sie bei
bestimmter Neurose, die manchmal als Anxietie-Depression-Syndrom
bezeichnet wird, verwendet werden.
509848/1081
Die erfindunpisgemäften Präparate liegen zur systemischen
Verabreichung an Menschen und Tiere in Form von Dosierungseinheiten vor und können oral, parenteral und rektal verabreicht
werden.
Für die orale Verabreichung werden entweder feste oder flüssig Formen von Dosierungseinheiten hergestellt. Zur Herstellung
fester Präparate, wie Tabletten wird die Verbindung der Formel I mit üblichen Bestandteilen wie Talk, Magnesiumstearat,
Dicalciumohosphat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Ak__£ziengummi, Methylcellulose
und funktionell ähnlichen Materialien als pharmazeutische Verdünnungsmittel und Träger gemischt.
Pharmazeutische Oblaten (wafers) werden in der gleichen Weise wie Tabletten hergestellt, wobei sie sich nur in
Form und dem Einschluß von Saccharose oder anderen Süß-
θ η
stoffen und Geschmacksstoffr unterscheiden. In ihrer einfachsten
Ausführungsform werden Kapseln, ähnlich Tabletten,
durch Mischen der Verbindung mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel und Einfüllen des Gemisches
in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe hergestellt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelles Umkapseln
einer Aufschlämmung der Verbindung mit einem akzeptablen pflanzlichen öl, leichten Paraffinöl oder anderen inerten
öl, hergestellt.
Es können flüssige Dosierungseinheitsformen für die orale
Verabreichung wie Sirups, Elixiere und Suspensionen hergestellt werden. Die wasser-löslichen Formen können in einem
wässrigen Vehikel zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmitteln unter Bildung
eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier kann durch Ver-
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Wendung eines hydro-alkoholisehen (Äthanol)-Vehikels mit
geeigneten Süßstoffen, wie Zucker und .Saccharin zusammen mit einem aromatischen Geschmacksmittel hergestellt werden.
Suspensionen können mit einem wässrigen Vehikel mit Hilfe eines Suspendierungsmittels wie Ak_asiengumml, Tragant,
Methylcellulose und dergleichen hergestellt werden.
Für die parenterale Verabreichung werden flüssige Dosierungseinheitsformen
unter Verwendung der- Verbindung und eines sterilen Vehikels, wobei Wasser bevorzugt Ist, hergestellt.
Die Verbindung kann abhängig von der verwendeten Vehikelkonzentration in dem Vehikel entweder suspendiert oder
gelöst sein. Bei der Herstellung von Lösungen kann die Verbindung vor dem Einfüllen in eine geeignetethiole oder
Ampulle und dem Verschließen in Injektionswasser gelöst
und durch Filter sterilisiert werden. Vorteilhafterweise können Adjuvantien wie ein Lokalanäsfostikum, Konservierungsmittel
oder Puffer in dem Vehikel gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann das Präparat nach dem Einfüllen
in die Ampulle gefroren werden und das Wasser kann unter Vakuum entfernt werden. Die Ampulle mit dem darin befindlichen
trockenen lyophilysierten Pulver wird anschließend verschlossen und gleichzeitig wird zur Wiederherstellung der
Flüssigkeit vor der Verwendung eine Ampulle mit Injektionswasser geliefert. Parenterale Suspensionen werden im
wesentlichen In der gleichen Art und Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung in dem Vehikel suspendiert
ist, nicht jedoch gelöst ist, und die Sterilisation nicht durch Filtrieren vorgenommen werden kann. Die Verbindung
kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor
509848/1081
Suspendieren in dem sterilen Vehikel -Ethylenoxid aussetzt.
Vorzugsweise können die Präparate ein oberflächenaktives Mittel oder Netzmittel zur Erleichterung der gleichförmigen
Verteilung der Verbindung enthalten.
Für die rektale Verabreichung ist es bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel I in Form eines Suppositorium;
zu verwenden, die durch Mischen mit einem Feststoff, welcher' bei Körpertemperatur schmilzt, z.B. Kakaobutter oder ein i
Feststoff, der in den Körperflüssigkeiten mischbar ist, ; z.B. Polyäthylenglycol hergestellt wird.Ähnlich können j
Lösungen, welche zur Verwendung als Retentions,klistiere !
angepaßt sind, hergestellt werden. --.-.■.'■.
Der Ausdruck Dosierungseinheits form, wie er hierin ver- ! wendet wird, bezieht sich auf physikalisch getrennte Ein- j
heiten, die als Einzeldosen für Menschen und Tiere geeignet j
sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des ' Wirkstoffes, die zur Erzielung von Schlaf berechnet ist,
zusammen mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Vehikel enthält. Die Spezifikationen
für die neuen Dosierungseinheits formen der vorliegenden Erfindung werden durch die (a) einzigartigen Eigenschaften
des wirksamen Materials und des besonderen zu erzielenden Effektes und (b) Beschränkungen, die mit der Art des Verbindens
oder Mischens eines solchen wirksamen Materials zur Verwendung bei Menschen und Tieren, wie im Detail in der
Beschreibung erläutert ist, verbunden sind, diktiert und hängen direkt von den Komponenten (a) und (b) abm, wobei
diese Merkmale der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele für geeignete erfindungsgemäße Dosierungseinheitsformen
509848/1081
sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Suppositorien, Pulverpäckchen, Granula, Oblaten, Arzneikapseln, Teelöffel^yoll,
Eßlöffe\_yoll, Tropferjroll (drcpperfuls), Ampullen, Riolen,
getrennte !Mehrfache irgendeiner der vorstehenden Formen und andere Formen, wie hierin beschrieben.
Die Dosis der Verbindung für die Behandlung hängt von dem Weg der Verabreichung, dem Alter, dem Gewicht und dem
Zustand des Patienten ah. Die zu verabreichende Dosis wird auf der Basis von etwa 0,01 bis etwa 2 mg pro kg des Gewichtes
des Patienten pro Tag berechnet.
Die Verbindung ist mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger in Dosierungseinheitsform für geeignete und wirksame
Verabreichung verbunden. In den bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung enthalten die Dosierungseinheiten die Verbindung für die systemische Behandlung in
Mengen von 0,5, l,#10, 25, 50 und 100 mg und für die parenterale
Behandlung/"Mengen von 0,5 % bis 5 % ( Gewicht/
Volumen).
10.000 Tabletten, die jeweils 0,5 mg 8-Brom-l-^(dimethylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-ifH-s-triazoloM,3-a7^1,47benzodiazepin
enthielten, wurden aus den folgenden Arten und Mengen von Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-l-ZTit dimethy lamino) -methy \J-6- (2-pyridy 1) -
^H-s-triazolo^5,3-a7/3-,Ü7benzodiazepin 5 g
Dicalciumphosphat 1.500 g
Methylcellulose, U.S.P. (15 cps) 60 g
Talk 150 g
Maisstärke , 200 g
Calciumstearat 12 g
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Das Benzodiazepin und das Dicalciumphosphat wurden gut vermischt, mit 7,5 *iger Lösung von Hethylcellulose in
Wasser granuliert, durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 2,38 ram getrieben und sorgfältig getrocknet. Die
getrockneten Granula wurden durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,06 mm geleitet, kräftig mit Talk, Stärke
und Stearat gemischt und zu Tabletten gepreßt.
Diese Tabletten waren zur Behandlung von Beklemmung und Depression bei einer Dosis von täglich 2 bis k Tabletten
nützlich.
1.000 zweischalige Hartgelatinekapseln, die jeweils 1 mg 8-Brom-1-/ (dimethylamino)methy17-6-(2-py ri dy1)-IH-striazolo£fy,3-a7£i,^benzodiazepin
enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-1-/(dimethylamino)methyl/-6-(2-pyridyI)-iJH-s-triazolo^^-^^ljEZbenzodiazepin
1 g
Talk 25 g
Lactose 125 g Magnesiumstearat 2,5 g
Stärke 30 g
Die Bestandteile wurden gut gemischt und in Kapseln geeigneter Größe gefüllt.
Die so hergestellten Kapseln waren zur Behandlung von Beklemmung und Depression bei einer Dosis von 1 Kapsel 4mal
täglich nützlich.
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1.000 Tabletten für sublinguale Verwendung wurden aus den
folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-1- O\ dimethy lamino) me thy Γ7-6- (2-py ridy I)-
i5H-s-triazolo£.ii,3-a7/l>(i7benzodia3epin 10 g
Polyäthylenglyeol, JiGOO, pulvei'isiert 150 g
Polyäthylenglycol 6000, pulverisiert 75 g
Die Bestandteile wurden gut gemischt und in Tabletten sublingualer Art, die 235f"g wogen9 gepreßt.
Diese Tabletten, die unter der Zunge angeordnet wurden, waren bei der schnellen Induktion der Behandlung von
Beklemmung und Depression bei einer Dosis von 1 Tablette *»mal täglich nützlich.
Weichgelatinekapseln für die orale Verwendung, die jeweils 10 mg 8-Brom-l-£idimethylamino)methy]7-6-(2-pyridyl)-^H-s-triazolo/4,3-a7£.l,i|7benzodiazepin
enthielten, wurden hergestellt, indem man zunächst die mikronisierte Verbindung
in Maisöl, um das Material verkapselungsfähig zu machen,
dispergierte und anschließend in der üblichen Art und Weise verkapselte.
Diese Kapseln waren zur Behandlung von Beklemmung und Depression bei einer Dosis von 1 Kapsel täglich nützlich.
509848/1081
1.000 Tabletten, die jeweils 25 mg 8-Brom-1-/1dimethy1-amino)methylJ-6-(2-pyridyl)-i{H-s-triazolo/T|,
J>-a7 ΙΛ,φ-benzodiazepin
enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-l-Z.l dime thy lamino)methy l7-6-(2-pyridy 1 )-
4H-s-triazoloZi ,3-a^,it7benzodiazepin 25 g
Lactose 355 g
microkristalline Cellulose NF 100 g
Stärke 16 g
Magnesiumstearat-Pulver l| g
Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt und in 500mg-Tabletten verpreßt.
Die Tabletten waren bei einer Dosis von einer Tablette 3mal täglich zur Behandlung von Beklemmung und Depression
nützlich.
Ein steriles Präparat, das zur intramuskulären Injektion geeignet ist und 10 mg 8-Brom-l-/T(dimethylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazoloiU,3-a7/l>ii7benzodiazepin
pro ml enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-l-ZT(dimethylamino)methyL/-6-(2-pyridyl)-MH-s-triazolo/]i,3-a7/~i,|47benzodiazepin
10 g
Benzylbenzoat 2 ml
Methylparaben 1,5 g
Propylparaben ' 0,5 g
Baumwollsamenöl ad 1.000 ml
609848/1081
Ein Milliliter dieses sterilen Präparates wurde zur Behandlung von neurotischer Depression injiziert.
1.000 Tabletten, die jeweils 50 mg 8-Broin-!-/_(dimethylamine»)-methyi7-6-(2-p.yridyl)-^H-s-triazolo£5,3"a7^1,ii7benzodiazepin
methaneulfönat enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen
hergestellt:
8-Brom-l-£(tdimethylarnino)methyl7-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo/5,3-a7£i,
*£7benzodiazepin-methan-
sulfonat 50 g
Lactose 330 g
mikrokristalline Cellulose NP 100 g
Stärke 16 g
Magnesiumstearat-Pulver 4 g
Die Bestandteile wurden gesiebt, miteinander vermischt
und in 500 mg-Tabletten gepreßt.
Die Tabletten waren bei einer Dosis von einer Tablette 3mal täglich zur Behandlung von neurotischer Depression
nützlich.
1.000 zweischalige Hartgelatinekapseln, die jeweils 100 mg
8-Brom-l-/Idimethylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-1tH-striazolo/5,3-a7-ilj^7benzodiazepin
enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
509848/1081
| 2520308 | g |
| D- 100 |
ε |
| 30 | ε |
| 25 | .5 g |
| 2, | ε |
| 50 |
8-Brom-1-/3 dimethylamino)methy17-6-(2-pyridyl)-JiH-s-triazoloM,3-a7
Ai,47benzodiazepin Stärke
Magne s i ums t e arat
Lactose
Die Bestandteile wurden gut gemischt und in Kapseln geeigneter Größe eingefüllt.
Die so hergestellten Kapseln waren bei einer Dosis von 1 bis 2 Kapseln täglich bei der Reduktion von Beklemmung
und Depression bei Erwachsenen nützlich.
Eine sterile wässrige Lösung für die parenterale Verabreichung, die pro ml 25 mg 8-Brom-1-£\dimethylamino)methyΓ7-6-(2-pyridyl)-iiH-s-triazolo/3)3-a7/l,U7benzodiazepinmethansulfonat
enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom- 1-£X dime thy lamino) methy l7 -6- (2-pyridyl)-ilH-s-triazolo£4,3-a?
IJi, ^benzodiazepin-methansulfonat 25 g
Wasser zur Injektion ad 1.000 ml
Der Wirkstoff wurde in dem Injektionswasser gelöst und
die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in sterile 1 ml-Ampullen gefüllt und die Ampullen
wurden verschlossen.
Das so hergestellte Präparat war bei einer Dosis von 1 bis 2 ml täglich zur Behandlung von Beklemmung und Depression
nützlich.
509846/1081
- 2*1 -
Beispiel 10
1.000 ml eines Elixia*es5 das in jeweils 5 ml 100 mg 8-Broml-/j[dimethylamino)methyi7-6-(2-pyridyl}-4H-s-triazolo£ii,3-ä7-/!,{f/benzodiazepin-methansulfonat
enthielt, wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
8-Brom-l-^diniefchylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-
^H-s-triazolo/i,3-a7/l, ^Tbenzodiazepin-methan-
sulfonat 20 g
Zintronensäure 0,1 g
P.D.C.-Rot Nr. 1 0,04 g
Saccharin 0,1 g
Saccharose 200,0 g
Speerminzöl 0,1 g
Wintergrünöl 0,1 g
Polysorbat 80 U.S.P. 1,0 g
Äthanol, 95 %ig 200,0 ml
Glycerin 150,0 ml
Wasser ad 1.000,0 ml
Der Zucker wurde in 450 ml Wasser gelöst und die Zitronensäure,
der Farbstoff und das 8-Brom-l-£tdimethylamino)methy^7-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazoloZS,3-ä7/l,47benzodiasepinmethansulfonat
wurden der Lösung zugesetzt. Das Gemisch aus Alkohol und Glycerin wurde mit dem Saccharin versetzt
und bis zum Auflösen gerührt. Die Geschmacksstoffe wurden mit dem Polysorbat 80 gemischt und der Alkohol-Glycerin-Lösung
zugesetzt. Anschließend wurde die Zuckerlösung und ausreichend Wasser zur Herstellung von 1.000 ml zugesetzt.
Das Elixier ist bei einer Dosis von 1 bis 2 Teelöffeln täglich zur Behandlung von Beklemmung und Depression nützlich
509848/1G81
Beispiel 11
Wurde gemäß den in den Beispielen 1 bis 8 beschriebenen Verfahren gearbeitet, jedoch das dort verwendete 8-Broml-Z.(dimethylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-^H-s-triazoloM,3-a_7/3.,
ii7benzodi azepin durch eine gleiche Menge von
8-Chlor-l-^äminomethyi7-6-(2-pyridyl)-ilH-s-triazolo^J3-a/ZljVbenzodiazepinj
8-Chlor-l-Z.(methylamino)methyl/-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo-Ζί
> 3-ä7 /Il , l}7benzodi azepin,
8-Chlor-l-/.'(äthylmethylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-i»H-striazolo/4,3-a//J.,
M.7benzodi azepin; 8-Chlor-l-Z.Tdiäthylamino)methyl76-(2-pyridyl)-4H-striazoloZ7»,3-a7
/A ,Ü/benzodi azepin;
8-Chlor-l-Zldimethylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-i|H-s-
8-Brom-1-ZXmethylamino )methyl7-6-(2-pyridy I)-IlH-S-triazoloZi,
3-a/ Ll, ^L/benzodiazepin;
8-Trifluormethyl-l-/Xamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-iiH7S-t
riazoloZS, J>-%/ ΙΛ, il7benzodi azepin;
8-Brom-l-/i(diäthylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-ttH-striazolo^4,3-a?/lJii7benzodiazepin;
8-Brom-l-/Xäthylmethylamino)methyi/-6-(2-pyridyl)-4H-s-
8-Pluor-l-ZXdimethylamino)methyi7-6-(2-pyridyl)-4H-striazolo£h,
3-ä?/l,J£/benzodiazepin; und
8-Fluor-l-(aminomethyl)-6-(2-pyridyl-i|H-s-triazoloA,3-^7
LX 3 i£7benzodiazepin
ersetzt, so wurden auf ähnliche Art und Weise Dosierungseinheit sformen hergestellt.
509848/1081
Claims (1)
- Patentansprüche:.) 8-3rom-lZ~( dime thy !amino )me thy 17-6- (2-pyridy I)-^H-S-2. Verfahren zur Herstellung von Diazepinen der allge meinen Formelworin R und R' Wasserstoffatome, Methylreste oder Äthylreste, R1 ein Wasserstoffatom oder ainen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/ R_ ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest oder einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thion der allgemeinen Formel509848/1081ilworin R^ und R„ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydrazid der allgemeinen FormelRv 0R1worin R und R'die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.3. Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 7-Broml,3-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,l|-benzodiazepin-2-dion (II) mit (Dimethylamine)essigsäurehydrazid umsetzt.1I. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel509348/1081worin R und R1 Wasserstoffatome, Methylreste oder Sthylreste, R.. ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R? ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Pluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Nitrorest, einen Trifluormethylrest oder einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der allgemeinen Formel509848/1081nöichiröri"r>fworin R^ und R» die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit Hydrazinhydrat umsetzt, (2) das dabei erhaltene Hydrazid der allgemeinen FormelNH-NH=in Gegenwart von Essigsäure mit Chloracetylchlorxd umsetzt und (3) die dabei erhaltene Chlormethyl-triazolo-Verbindung der allgemeinen FormelCl-CHworin R1 und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Amin der Formelworin R und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt.5. Verfahren nach Anspruch ** zur Herstellung von 8-Broml-Z(diäthylamino)methyl7-6-(2-pyridyl)-4H-s-triazolo£4,3-a//!,iT7bensodiazepin, dadurch gekennzeichnet, daß man(1) 7-Brom-l,2-dihydro-5-(2-pyridyl)-2H-l,4--benzodiazepin-2-üiLon mit Hydrazinhydrat umsetzt,(2) das dabei erhaltene 7-Brom-5-(2-pyridyl)-3H-l,1lbenzodiazepin-2-yl-hydrazin in Gegenwart von Essigsäure mit Chloracetylchlorid umsetzt und(3) das dabei erhaltene 8-Brom-l-(chlormethyl)-6-(2-pyridyl)ilH-s-triazoloZ.^,3-a7/.l,Vl3enzodiazeP^n m^fc Diäthylamin behandelt.6. Pharmazeutisches Präparat zur Behandlung von Beklemmung und Depression, dadurch gekennzeichnet, daß es in Dosierungsexnheitsform von etwa 0,5 mg bis etwa 100 mg einer Verbindung der allgemeinen Formel>~Ri509848/ 1Ό81worin R und Rf Wasserstoffatome, Methylreste oder Äthylreste, R1 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R- ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, einen Nitrorest, einen Tri fluorine thy lrest oder einen niederen Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder ein pharmakologisch akzeptables Säureadditionssalz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger enthält.Präparat nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff 8-Brom-l-Z(dimethylamino)methyl3-6-(2-pyridyl )-i!H-s-t riazolo/4,3-a7/1, *l7benzodiazepin, wobei R und R' der Formel Methylreste, R1 ein Wasserstoff atom und R- ein 8-Bromatom bedeuten, enthält.Für:JiThe Upjohn Company Kalamazoo, Mich., V.St.A.A. Hoe
Rechtsa609848/1081
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