DE2002882A1 - Benzodiazepin-Derivate - Google Patents

Description

I ·

n der Werft

N3ier

NWXLIB

20028-82 it UM. f M

RAN 4008/150

F. HofFmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf tetracyclische Verbindungen der Benzodiazepinreihe. Im speziellen betrifft die Erfindung tetracyclische Verbindungen der allgemeinen Formel

Bt/50.12.69

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worin Z die Gruppierung

\/^β \ _R

V (a) oder JP-K₁

/V —«

R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes Carboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R,

\ , —S oder =-=0, R Wasserstoff, niederes \_H e

Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl oder niederes Alkylmercaptoalkyl, R- Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl und R , R. und R. unabhängig voneinander Je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R und R. zusammen mit dem

gh

Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze.

Der Ausdruck "nLederes Alkyl"-flir sich allein genommen

oder in Kombinationen, wie niederes Alkylmercapto, niederes

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^v - 5 -

Aminoalkyl und dgl. - bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1-7» vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen« wie z.B. Methyl, Aethy1, Propyl, Isopropyl und dgl. Der Ausdruck "niederes Cycloalkyl" bezeichnet Kohlenwasserstoff gruppen mit 3-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl usw. Der Ausdruck "Acyl" umfasst Gruppen wie Acetyl, Propionyl usw. Der Ausdruck "niederes Alkoxy" bezeichnet eine über ein Sauerstoffatom gebundene niedere Alkylgruppe, wie z.B. Methoxy", Aethoxy, Propoxy usw. Der Ausdruck "substituiertes Phenyl" bezeichnet eine Phenylgruppe, welche mindestens einen der Reste Halogen, Nitro, niederes Alkyl, Tri fluorine thy I, niederes Alkoxy, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkylamino trägt. Der Ausdruck "Halogen" bezieht sich auf die vier Halogene Fluor, Jod, Chlor und Brom, wobei Chlor und Brom bevorzugt sind.

Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der Formel I, worin R^ =0 und Z die Gruppierung (a) bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

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II

worin R , R^, R , R , R_f, R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.

Unter den Verbindungen der obigen Formel II sind diejenigen besonders bevorzugt, in welchen R_n Halogen (insbesondere Chlor oder Brom), R. Wasserstoff, R niederes Alkyl (Insbesondere Methyl), R Wasserstoff, R_f Wasserstoff und R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl(insbesondere Methyl) oder Phenyl oder R und R_h zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten. In einer ganz besonders bevorzugten AusfUhrungsf.orm sind R und R^ je niederes Alkyl, wobei sie vorzugsweise beide für Methyl stehen. Die folgenden Verbindungen sind Beispiele für besonders bevorzugte AusfUhrungsformen Im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung!

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2-Brom-7>l4b-dihydro-5-methylchinazolino[;5,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion;

2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trlmethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on;

-?,9*10,^b-tetrahydro-S-methyl^-phenyl chinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-onj

2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on;

2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5-methylchinazolinol3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on;

2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d] (l,4Jbenzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.

Ein zweiter bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin Rj³⁵O und Z die Gruppierung (b) bedeuten, d.h. Verbindungen der allgemeinen Formel

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III

worin R , R., R , R , R. und R. die eingangs

el D C G X 1

erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.

Unter den Verbindungen der obigen Formel III sind diejenigen besonders bevorzugt, in welchen R Halogen (insbe-

sondere Chlor), R. Wasserstoff, R niederes Alkyl (insbesondere

D C

Methyl), R Wasserstoff, R_r Wasserstoff und R. niederes Alei ι

kyl (insbesondere Methyl) bedeuten. Als Beispiel einer bevorzugten AusfUhrungsform im Rahmen dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung sei die Verbindung 2-Chlor-7»l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on und ihre Säureadditionssalze erwähnt.

Ein dritter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R, und Z die Gruppierung (a) bedeuten, d.h. Verbindungen der all-

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gemeinen Formel IV

IV

worin R , R., R , R , R-, R und R_fl die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, und ihre Säureadditionssalze.

Unter den Verbindungen der obigen Formel IV sind diejenigen bevorzugt, in welchen R Halogen (insbesondere Chlor), R. Wasserstoff, Β._Λ niederes Alkyl (insbesondere Methyl), R_ Wasserstoff, R_f Wasserstoff und R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten. Als Beispiel für eine repräsentative Verbindung im Rahmen dieser bevorzugten AusfUhrungsform sei das 2-Chlor-5#6,7#l^b-tetrahydro-5-methylchinazolino(3,4-d][1,^benzodiazepine (lOH) -on erwähnt.

Ein vierter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft

diejenigen Verbindungen der obigen Formel I, worin R.

^α und Z die Gruppierung (b) bedeutet, d.h. Verbindungen der all-

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gemeinen Formel

worin R , R. , R , R , R_r und R. die eingangs

el D C 6 X , A

erwähnte Bedeutung besitzen,
und ihre Säureadditionssalze.

Unter den Verbindungen der obigen Formel V sind diejenigen bevorzugt, in welchen R Halogen (insbesondere Chlor),

et

R. Wasserstoff, R niederes Alkyl (insbesondere Methyl), R Wasserstoff, R_f Wasserstoff und R. Wasserstoff bedeuten. Als Beispiel ftlr eine bevorzugte Verbindung im Rahmen dieses Aspekts sei das 2-Chlor-5,6,7,l4b-tetrahydro-5-methylchinazolino(3,4-d)-[l,4]benzodiazepin erwähnt.

Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche ein asymmetrische« Zentrum aufweisen, können als Racemate oder als optische Enantiomere auftreten, welch letztere nach allgemein Üblichen Methoden durch Aufspaltung der entsprechenden Racemate erhalten werden können. Diejenigen Verbindungen der Formel I, welche zwei asymmetrische Zentren aufweisen, können

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als Diastereomere existieren, welche nach bekannten Methoden voneinander getrennt werden können. Die Diastereomeren können dann - wie oben - in ihre optischen Enantiomeren aufgespalten werden. Der Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst die Racemate, die Diastereomeren und die optischen Enantiomeren der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der obigen Formel I und ihre Säureadditionssalze können erfindungsgemäss hergestellt werden, indem man

a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z flir die Gruppierung (a) steht und R , R. , R , R,, R , R^,

el D C Cl 6 Χ

R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, wobei aber R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, keine Carbonylgruppe bedeuten sollen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R_ft, R_b

, R_d,

und R_f die eingangs erwähnte

Bf-'sutung besitzen,

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mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel

R ' O=C^ ^s VII

worin R ' und R.¹ unabhängig voneinander Je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R ' und R.¹ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe bedeuten,
umsetzt, oder

b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a} steht, wobei R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonyl· gruppe bedeuten und R , R, , R , R,, R und R- die eingangs

£1 D C Cl β Χ

erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel umsetzt, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht und R , R_K, R , R,, R , R_r und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

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VIII

worin R , Rj. R_Q, R^, R , R^ und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,

einer dehydratisierenden Cyclisation unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

R,

IX

worin R , R_fe, R_c, R^, R_e, R_f und R₁ die eingangs

erwähnte Bedeutung besitzen, einer milden Reduktion unterwirft, oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet und R, R, , R , R,, R und R,, die eingangs erwähnte

el IJ C Cl 6 X

Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit

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Orthoameisensäuretriäthy!ester umsetzt, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R. für" « S steht, eine Verbindung der Formel I, worin R_d für » steht, mit einem Schwefelungsmittel behandelt oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R

von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in 1-Stellung entsprechend

.C

substituiert oder

g) zur Herstellung einer durch Halogen substituierten Verbindung der Formel I eine entsprechende durch Nitro substituierte Verbindung reduziert und die erhaltene Aminoverbindung einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft oder

h) zur Herstellung einer Alkoxy- oder Alkylmercaptoverbindung in einer entsprechenden Halogenverbindung den
Halogenrest durch eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
ersetzt oder
i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.

flir «0 steht, eine Verbindung der Formel I, worin R. für\

^{α X}H steht, oxydiert oder

J) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R.

für \ steht, eine Verbindung der Formel I, worin R. fUr

^XH ^d

eO steht, reduziert oder

k) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer Säure umsetzt.

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Nach einem Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung gelangt man somit zu Verbindungen der Formel I in welchen Z für die Gruppierung (a) steht, wobei R und R, - zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen - keine Carbonylgruppe bedeuten, indem man eine Verbindung der obigen Formel VI mit einem Aldehyd oder Keton der obigen Formel VII umsetzt.

Als Lösungsmittel für diese Reaktion verwendet man entweder einen Ueberschuss der Verbindung der Formel VII oder auch ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. ein niederes Alkanol (z.B. Methanol, Aethanol usw.), einen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff (z.B. Tetralin, Cyclohexan, Benzol, Xylol, Toluol usw.), Dimethylformamid, Acetonitril, Dirnethylsulfoxyd oder einen Aether (z.B. Dibutyläther, Tetrahydrofuran) und dgl.

Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur zwischen 0° und der RUckflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und der RUckflusstemperatur des Reaktionsmediums. Die Reaktion wird erleichtert, wenn sie in Gegenwart eines organischen oder anorganischen Säurekatalysators durchgeführt wird; beispiele für geeignete Säurekatalysatoren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl.

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Verbindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung

(a) steht, wobei R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten, erhält man durch Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel, beispielsweise mit Carbonyldiimidazol, Phosgen usw. Diese Reaktion erfolgt mit Vorteil bei einer Temperatur zwischen etwa 0° und der Ruckflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur. Als inerte organische Lösungsmittel für diese Reaktion eignen sich beispielsweise Aether, wie Diäthyläther, Dibutyläther, Tetrahydrofuran usw., aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Xylol, Toluol, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform und dgl.; vorzugsweise verwendet man als Lösungsmittel Tetrahydrofuran oder Benzol. Die Reaktion erfolgt unter wasserfreien Bedingungen und vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise unter Stickstoff, Argon usw.

Nach einem v/eiteren Verfahrensaspekt im Rahmen der vorliegenden Erfindung erhält man Verbindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht, durch dehydratisierende Cyclisation einer Verbindung der obigen Formel VIII. Nach einer bevorzugten Ausfuhrungsform dieses Verfahrensaspekts werden die erwähnten Verbindungen der Formel I, worin Z für die Gruppierung

(b) steht, durch milde Reduktion einer Verbindung der obigen „ Formel IX hergestellt.

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Diese Reduktion wird in Gegenwart eines metallischen Reduktionskatalysators, wie Platin, Palladium usw., durchgeführt. Ausserdem ist es möglich, ein chemisches Reduktionsmittel zu verwenden, wie Natriumborhydr.id oder ein Alkylaminoboran. Die Reaktionsbedingungen umfassen eine Temperatur zwischen etwa O und 50°, vorzugsweise Raumtemperatur, und für die katalytische Reduktion - einen Druck zwischen etwa 1 und 5 Atmosphären, vorzugsweise Atmosphärendruck. Die Reaktion kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt werden, beispielsweise in Gegenwart eines niederen Alkenols, wie Methanol oder Aethanol, oder einer organischen Säure, wie Essigsäure. Unter diesen Reaktionsbedingungen kann die als Zwischenprodukt entstehende Verbindung der Formel VIII spontan zu der gewünschten tetracycllschen Verbindung cyclisieren.

Nach einer anderen Verfahrensvariante im Rahmen der vorliegenden Erfindung können ^erbindungen der Formel I, in welchen Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet, direkt aus Verbindungen der Formel VI hergestellt werden. Hierzu lässt man die Verbindung der Formel VI mit einem Ueberschuss von Orthoameisensäuretriäthylester reagieren, wobei die Temperatur zwischen etwa 25° und der Rückflusstemperatur des Reaktionsmediums, vorzugsweise zwischen etwa 75 und 100° liegt.

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Verbindungen der Formel I, worin R. flir = S steht, können leicht aus entsprechend substituierten Verbindungen der Formel I, worin R_d für β Ο steht, erhalten werden, indem man die letzteren nach allgemein Üblichen Methoden mit einem Schwefelungsmittel, wie z.B. Phosphorpentasulfid, umsetzt. Falls jedoch im Endprodukt Z eine Carbonylgruppe enthält, geht man vorzugsweise so vor, dass man das Ausgangsmaterial, d.h. die Verbindung der Formel VI, vor der Bildung des vierten Rings mit Phosphorpentasulfid behandelt.

Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können in entsprechende Verbindungen der Formel I, worin R irgend eine der anderen eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, Übergeführt werden, indem man diese Verbindungen - vorzugsweise in Form eines Metallsalzes, z.B. als Natriumsalz mit einem Halogen- oder Sulfatderivat des einzuführenden Substituenten behandelt. So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel I, worin R_Q für Wasserstoff steht, in eine entsprechende 1-substituierte Verbindung überführen, indem man ein 1-Natriumsalz dieser Verbindung mit Methyljodid, Dimethylsulfat, einem Aminoalkylhalogenid oder mit einem funktioneilen Derivat eines Carboxyalky!halogenide umsetzt.

Selbstverständlich können Substituenten an den aromatischen Ringen der Verbindungen der Formel I transformiert werden. So kann man beispielsweise eine Nitrogruppe zur Aminogruppe reduzieren und diese nach bekannten Methoden, z.B. durch

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- ¹T -

in

Sandmeyer-Reaktion, im eine Reihe weiterer Substituenten, beispielsweise in Halogenatome, Überführen. Ausserdem können Halogensubstituenten nach allgemein bekannten Methoden durch Alkylmercapto- oder Alkoxygruppen ersetzt werden.

/H . Verbindungen der Formel I, worin R, für = O oder C

^XH steht, können nach in der Benzodiazepinchemie allgemein üblichen Reduktions- oder Oxydationsverfahren wechselweitig in einander übergeführt werden.

Gewisse Verbindungen der obigen Formel I können in Säureadditionssalze übergeführt werden, wobei man bei der Herstellung solcher Salze, vorzugsweise pharmazeutisch verwendbare anorganische oder organische Säuren verwendet, wie z.B. Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Salpetersäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure und dgl. Diese Salze können aus den freien Basen der Formel I nach allgemein bekannten Methoden hergestellt werden. Ausserdem sind die pharmazeutisch nicht verwendbaren Säureadditionssalze der oben genannten Verbindungen nützlich als Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen, welche beispielsweise durch Umsalzung oder durch Freisetzen der Base und anschliessende Salzbildung mittels einer pharmazeutisch verwendbaren Säure nach an sich bekannten Methoden erfolgt.

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Die Herstellung von repräsentativen Ausgangsprodukten sofern nicht bereits bekannt - kann auf die in dem nachfolgenden Reaktionsschema angegebene Weise erfolgen. Die Herstellung von anderen entsprechenden substituierten Ausgangsprodukten ergibt sich hieraus für jeden in den synthetischen Methoden bewanderten Chemiker in selbstverständlicher Weise.

Reaktionsschema

(A)

Q CF₃COOOHj.

NH₃

NO₂

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NHCCH₂NHa

1.

O₂

-NO,

Na-^CH₃I

H₂ '
Ra-Hi

CH₃ •Ν —

(B)

POCl₃/

--ir

HO₂

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H₂/Ra-Ni

CH₃

H'

15

^ LiAlH₄ l/ Cl

NH₂

H₃

•Ν'

NHs

CrO₃/H+

CH₃

' ^ Hz/Pt 16

NO₂

H₂/ Ra-Ni

QH₃

I—/

17

CH₃

Cl

NH₂

¹⁷ 009833/2021

NHCCH₃ O

CH₃

CH₃

H₂/Pt

. 18

Aus dem vorangehenden Reaktionsschema geht deutlich hervor, dass Verbindungen der Formeln VI und VIII als Endprodukte gemäss A, B, C, D und E erhalten werden können; Variationen bezüglich Art und Stellung von Substituenten können als selbstverständliche Erweiterungen der in diesem Reaktionsschema dargestellten Reaktionen angesehen werden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können als Heilmittel verwendet werden. Sie zeichnen sich durch antikonvulsive, sedative und muskelrelaxierende Eigenschaften aus.

Repräsentative Vertreter der Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung wurden in den folgenden Versuchsanordnungen auf ihre pharmakologische Aktivität geprüft:

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Test an der geneigten Ebene

Mit diesem Versuch ermittelt man muskelrelaxierende und/ oder sedative Eigenschaften. Man verabreicht die Versuchssubstanz in Dosen bis zu maximal 500 mg/kg an Gruppen von jeweils 6 männlichen Mäusen, bringt die Tiere auf eine geneigte Ebene und beobachtet während mindestens 4 Stunden, ob sie aufgrund von Lähmungserscheinungen an der Ebene abgleiten. Wenn man eine solche Wirkung beobachtet, so variiert man die Dosen, bis man mindestens 2 Dosen ermittelt hat, bei welcher einige, jedoch nicht alle Tiere von der Ebene abgleiten. Hierbei werden Dosen, bei welchen die Mäuse aufgrund von Toxizität oder Erregung abgleiten, nicht berücksichtigt. Man ermittelt die PD₁-Q nach der Methode von Behrens auf graphischem Wege, wobei man die Dosen gegen den Prozentsatz gelähmter Mäuse aufträgt; der so erhaltene PD₁. -Wert definiert diejenige Dosis (in mg/kg), bei welcher erwartet werden kann, dass 50$ der Mäuse von der Ebene abgleiten.

Verbindung PD_^ (ΐηκΑκ)

— ' Ό®—^—

2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on 125

2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino

(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-

dion 400

2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino(3,4-d][l,4)benzodiazepin-6(5H)-on 100

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Kampf»Test

Dieser Test eignet sich zur Prüfung von Verbindungen mit muskelrelaxierenden Eigenschaften und/oder angstlösender Wirkung (Tranquilizer). Man bringt 2 Mäuse unter ein umgekehrtes 1-Liter Becherglas auf ein Gitter, durch welches ihnen Schläge auf die FUsse versetzt .werden. Dadurch geraten die-Tiere in einen Erregungszustand, welcher sich in gelegentlichen kurzen Zweikämpfen äussert. Man wählt Mäusepaare, welche während einer 2-minütigen Versuchsperiode mindestens fünfmal gekämpft haben, verabreicht ihnen die Versuchssubstanz auf oralem Wege und wiederholt den Versuch nach einer Stunde. Hierbei verwendet man logarithmisch ansteigende Dosen bis zu maximal 100 mg/kg. Man definiert als 100#ig hemmende Dosis diejenige Dosis, welche bei drei von drei Mäusepaaren einen Kampf verhindert.

Verbindung Dose (mg/kg)

trimethylchinazolino[3,^-d]{l,4]benzodiazepin-6(5H)-bn 100

Die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung können zu üblichen pharmazeutischen Präparaten smmhmmmmmw werden, beispielsweise durch Vermischen mit gebräuchlichen inerten, für parenterale oder enterale Verabreichung geeigneten Trägermaterialien, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglycole , Vaseline und dgl. Ihre Verabreichung kann

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in Form gebräuchlicher pharmazeutischer Präparate erfolgen, beispielsweise in fester Form (z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln oder Suppositorien) oder in flüssiger Form (z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen). Ausserdem können die pharmazeutischen Präparate, welche die Verbindungen gemäss vorliegender Erfindung enthalten, gebräuchlichen pharmazeutischen Verfahren (wie z.B. Sterilisierung) unterzogen werden und können gebräuchliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, z.B_j_/"wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Ausserdem können die Präparate noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Eine geeignete pharmazeutische Dosierungseinheit kann etwa 1 bis 500 mg einer Verbindung gemäss vorliegender Erfindung enthalten. Geeignete Tagesdosen zur oralen Verabreichung an Säugetiere liegen im Bereich von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 300 mg/kg. Für parenterale Verabreichung an Säugetiere beträgt eine geeignete Tagesdosis etwa 0,1 mg/kg bis etwa 10 mg/kg. Die spezifische Dosierung soll jedoch in jedem einzelnen Fall nach dem fachlichen Urteil der Person, welche die Verabreichung der besagten Verbindung durchführt oder überwacht, den individuellen Bedürfnissen angepasst werden. Es ist zu beachten, dass die oben angegebenen Dosen lediglich im Sinne von Beispielen aufzufassen sind und Umfang oder Ausübung der Erfindung in keiner Weise einschränken sollen.

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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. Sofern nichts anderes vermerkt ist, handelt es sich bei den Endprodukten um Racemate.

Beispiel 1

Eine Lösung von 500 mg (1,44 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,;3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 470 mg (2,9 mMol) Carbonyldiimidazol und 20 ml trockenem Tetrahydrofuran wird während 72 Stunden unter trockenem Stickstoff gerührt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und nimmt den gummiartigen Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridschicht wird mit 1,5 η Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 315 mg (58,7#) 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino-(3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion vom Schmelzpunkt 254-256⁰ erhält; nach Umkristallisieren aus Methylenchlorid/fre xan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 269-271°.

Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden:

A) Eine Mischung von 250 g- (1,0 Mol) 2-Amino-5-chlor-2' fluorbenzophenon, 350 g Aktivkohle, 120 g Kaliumacetat, 3 g Palladium auf Kohle, 2 Liter Tetrahydrofuran und 9 ml einer 2C$g€n wässrigen Palladiumchloridlösung wird unter einer Wasserstoriatmosphäre bei Raumtemperatur heftig geschüttelt,

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wobei die Wasserstoffaufnahme nach 7 Stunden die theoretische Menge (l Mol) erreicht hat und zum Stillstand kommt. Hierauf spUlt man das Reaktionsgefäss mit Stickstoff durch, filtriert das Reaktionsgemisch durch Celit, dampft das Filtrat ein und erhält einen gelben kristallinen Rückstand, welcher in Methylenchlorid aufgenommen wird. Die Methylenchloridlösung wird mit 3 η Natronlauge und dann mit Wasser gewaschen und anschliessend eingedampft; der Rückstand wird in 3 Portionen aus Methylenchlorid umkristallisiert, und man erhält insgesamt 164,2 g (76,3$) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 125-128°.

B) Zu einer auf 0° abgekühlten Mischung von 1,5 Liter Methylenchlorid und 4l,8 ml 90$igemWasserstoffperoxyd lässt man unter Rühren und Eiskühlung innerhalb von 2 Stunden vorsichtig 262 ml Trifluoressigsäureanhydrid zutropfen. Hierauf wird das erhaltene Gemisch innerhalb von 2 l/2 Stunden tropfenweise in einer Lösung von 79,0 g (0,367 Mol) 2-Amino-2'-fluorbenzophenon in 800 ml Methylenohlorid versetzt. Man behandelt das Reaktionsgemisch mit insgesamt 1450 ml Wasser, trennt die organische Phase ab und wäscht sie dreimal mit lO^iger Natriumcarbonatlösung und dann dreimal mit V/asser. Die Lösung wird zwecks Klärung durch Celit filtriert; das Filtrat, in welchem sich kein Peroxyd nachweisen lässt, wird zu einem schwarzen Rückstand elnßedanpft. Man nimmt das Rohprodukt in Methylenohlorid auf, filtriert durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumchlorid und dampft das Filtrat ein, wobei man 43,4 g (48,

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2-Fluor-2'-nitrobenzophenon vom Schmelzpunkt 93-96° erhält.

C) Eine Lösung von 20 g (82 mMol) 2-Fluor-2'-nitrobenzophenon, 20 g Natriumiodid, 100 ml flüssigem Ammoniak und 100 ml Aethanol wird in einem geschlossenen Gefäss während 6 Stunden unter einem Druck von 70 Atmosphären (Stickstoff) bei 100-105° geschüttelt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und verteilt den Rückstand zwischen 3 η Natronlauge und Methylenchlorid. Die organische Phase wird ab-

getrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft, wobei man 15*4 g ™ eines öligen Rückstands erhält. Dieses OeI wird zwischen 9 η Salzsäure und Aether verteilt, worauf die salzsaure Schicht abgetrennt, mit Aether gewaschen und mit Ammoniumhydroxyd neutralisiert wird. Der ausgeschiedene gelbe Festkörper wird durch Filtration entfernt und aus Aethanol umkristallisiert, wobei man 5»6 g £8,2$) 2-Amino-2'-nitrobenzophenon in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt 147-149° erhält.

D) Eine Lösung von 10,2 g (42,2 mMol) 2-Amino-2'-nitrobenzophenon und 250 ml Essigsäure wird in einem Eisbad auf 16° gekühlt. Hierauf lässt man innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,9 g (40 mMol) Brom in 50 ml Essigsäure zutropfen und rührt das Reaktionsgemisch anschliessend während weiterer 5 Minuten. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und - sobald ein Niederschlag auszufallen beginnt - unter heftigem Rühren auf j500 g Eis geschüttet. Der Festkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, abgesaugt und Über Nacht in

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einem Vacuumexsiccator getrocknet, wobei man 14,2 g eines
gelben Festkörpers vom Schmelzpunkt 125-128° erhält. Aus
dem DUnnschichtchromatogramm lässt sich auf visuellem Wege
abschätzen, dass das gewünschte 2-Amino-5-brom-2-nltrobenzophenon in etwa 95#iger Reinheit vorliegt.

E) Eine Lösung von 14,2 g (44,2 mMol) rohem 2-Amino-5-brom-2'-nitrobenzophenon in 700 ml Aether wird im Eisbad auf 0° abgeklihlt und zuerst mit 100 g Eis und dann mit 17,7 g
(88 mMol) Bromacetylbromid in 50 ml Aether versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; das kristalline Produkt wird abfiltriert, wobei man 14,5 g
(74,0#) 2,4'-Dibrom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 186-187° erhält.

F) Ein Gemisch von 500 ml flüssigem Ammoniak und 14,5 g (32,8 mMol) 2,4'-Dibrom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid wird
während 5 Stunden am Rückfluss ^rUhrt. Hierauf lässt man das Lösungsmittel verdampfen, nimmt den Rückstand in Chloroform
auf und extrahiert mit 3 η Salzsäure. Während der Extraktion scheidet sich ein kristalliner Niederschlag ab, welcher abfiltriert, mit Chloroform gewaschen und abgesaugt wird. Man erhält 13»7 g (92,8^) 2-Amino-4'-brom-2'-(2-nitrobenzoyl)acetanilid-hydrochlorid-dihydrat in Form blassgelber Nadeln vom Schmelzpunkt 214-217°.

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G) Eine Lösung von 11,2 g (29»6 mMol) 2-Amino-4'-brom-2^l-(2-nitrobenzoyl)aeetanilid, 4OO ml Pyridln und 50 ml Benzol wird unter Verwendung eines Wasserabscheider während 40 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und erhält 10,1 g rohes 7-Brom-l,3-dihydro-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, welches in Benzol gelöst und durch eine kurze Kolonne mit Aluminiumoxyd filtriert wird. Man dampft das Filtrat ein und kristallisiert aus Benzol/Hexan, wobei man 5*7 g (53$) der oben genannten Verbindung erhält. Durch Umkristallisieren aus Aethanol erhält man gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 220-222°.

H) Eine Lösung von 5,2 g (l4,4 mMol) 7-Brom-l,>-dihydro-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepln-2~on, 100 ml trockenem Tetrahydrofuran und 35 ml trockenem Dimethylformamid wird unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren mit 1,17 g (;50 mMol) Natriumamid versetzt und während 1 Stunde auf 50° erhitzt. Hierauf wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 2,0 ml Methyljodid versetzt und anschliessend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das rohe Gemisch auf 500 g Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die organische Phase wird getrocknet und eingedempft; der zurückbleibende Festkörper (7,0 g) wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert, wobei man 3,7 g (68,6#) gelber Nadeln erhält. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert 7-Brom-l,3-dlhydro-l-mefchyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin~2-on in Form gelber Nadeln vom Schmelzpunkt

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189-191°.

I) Eine Mischung von 2,75 g (7,3 mMol) 7-Brom-l,3-dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, etwa 2 g Raney-Nickel und 300 ml Aethanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerlihrt, wobei die Wasserstoffaufnahme nach 3 Stunden den theoretischen Wert erreicht und zum Stillstand kommt. Man filtriert das Reaktionsgemisch durch Celit, dampft das Filtrat ein und erhält 2,2 g (87#) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 199-203°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylchlorid/Hexan liefert gelbe Klötzchen vom Schmelzpunkt 200-205°.

J) Eine Lösung von 2,2 g (6,4 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brorn-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Eisessig wird in Gegenwart eines Platinkatalysators mit Wasserstoff behandelt. Nachdem die Wasserstoffaufnahme beim theoretischen Wert zum Stillstand gekommen ist, filtriert man das Reaktionsgemisch durch Celit, verdünnt das Filtrat mit Eiswasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird fünfmal mit Wasser gewaschen, mit Benzol verdUnnt und im Vakuum eingedampft, wobei 1,4 g 5-(2-Aminophenyl) -7-brom-l,3,4,5-tetrahydro-1-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form eines gelben Festkörpers zurückbleiben. Dreimaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 205-208°.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 500 mg (1,44 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-brom-l,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodlazepin-2-on in 150 ml trockenem Aceton wird in Gegenwart einer katalytischen Menge von Chlorwasserstoff während 18 Stunden am RUckfluss erhitzt. Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein, nimmt den orangefarbigen Rückstand in Methylenchlorid auf und wäscht die entstandene Lösung mit 10#iger wässriger Natriumcarbonatlösung und Wasser. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft, wobei 500 mg eines halbfesten Rückstandes erhalten werden. Man kristallisiert aus Methylenchlorid/faexan und erhält 300 mg (53,8#) 2-Brom-7,9,10,l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on in Form von Mikroprismen vom Schmelzpunkt 212-218°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan liefert blassgelbe Prismen vom Schrelzpunkt 222-223°.

Beispiel 3

Eine Mischung von 1,85 g (5,4 mMol) 5-(2-Acetamidophenyl)-7-chlor-l,j5-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, etwa 100 mg Platinoxyd und 250 ml Methanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck mit Wasserstoff behandelt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch zwecks Entfernung des Katalysators filtriert; beim Entfernen des Lösungsmittels verbleibt ein gelber, fester Rückstand, welcher zwischen 1,5 η Salzsäure und

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Methylenchlorid verteilt wird. Der saure Extrakt wird mit Ammoniumhydroxyd behandelt, worauf 0,9 g eines Gemisches von Produkt und Ausgangsmaterial durch Filtration entfernt wird. Man nimmt das rohe Gemisch in Chloroform auf, trägt auf eine Florisilsäule auf und eluiert mit Hexan, Aether, Chloroform und Aethanol. Die Aethanolfraktion wird zusammen mit einer geringen Menge Salzsäure eingedampft, wobei man 350 mg (17, 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino[3^-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on-hydrochlorid-hemihydrat in Form eines halbfesten Rückstandes erhält. Man verreibt das Produkt mit Essigester, kristallisiert es aus demselben Lösungsmittel um und gewinnt so farblose Prismen vom Schmelzpunkt 250-252°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

A) Eine Mischung von 200 g (1,19 Mol) l-(4-Chlorphenyl)-l-methyläthylendiamin und 1 Liter Benzol wird unter Rühren und unter Kühlen mit einer Lösung von 221 g (1,19 Mol) 2-Nitrobenzoylchlorid in 65O ml Benzol versetzt. Nach 1 Stunde gibt man tropfenweise 220 ml Pyridin zu, rührt das Gemisch während 72 Stunden bei Raumtemperatur und giesst es in 2 Liter Eiswasser, worauf ein gummiartiger Niederschlag durch Filtration entfernt wird. Das Filtrat wird bis zur sauren Reaktion mit 3 η Salzsäure versetzt und mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit 1,5 η Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 238 g eines roten Oeles zurückbleiben. Nach Zugabe von 50 ml Essigester kristallisieren

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179,5 g (45Ji) N-[2-(4-Chlor-N-methylanilino)äthyl]-2-nitrobenzamid in Form eines orangefarbigen Festkörpers aus, welcher " ohne vorangehende Reinigimg weiter verarbeitet wird.

B) Ein Gemisch von 50 g (0,15 Mol) N-[2-(4-Chlor-N-methylanilino)äthyl]-2-nltrobenzamid, 700 ml Chloroform, 600 ml Phosphoroxychlorid und 2J> g Phosphorpentoxyd wird während 18 Stunden am Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt und liefert ein zähes OeI, welches mit 200 ml Methylenchlorid verdünnt wird; die erhaltene Lösung wird vorsichtig in ein Gemisch von etwa 6 Liter Eis und 1 η Ammoniumhydroxyd und 800 ml Methylenchlorid eingerührt. Der dabei ausfallende dichte Niederschlag wird durch Filtration entfernt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert; die organischen Phasen werden vereinigt, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei ein roter, gummiartiger Rückstand verbleibt. Man nimmt diesen Rückstand in Methanol auf, behandelt mit Chlorwasserstoff, engt die Lösung ein und erhält ein rotes OeI, welches bei Behandlung mit 25 ml Aceton 19,5 g 06,9#) 7-Chlor-2,>dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,4-benzodizepin-hydrochlorid iri Form gelber Kristalle vom Schmelzpunk 197-208° ergibt.

C) Eine Lösung von 3,5 g (10 mMol) 7-Chlor-2,j5-dlhydrol-methyl-5-(2-nitrophenyl)-lH-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid und 50 ml Essigsäure wird bis zur beginnenden Kristallisation im Eisbad F^kUhIt und dann mit 3,4 ml einer Chromsäurelönung

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[Djerassi et al., J. Org. Chem., 2JL, 1547 (1956)] versetzt. Das dunkelfarbige Reaktionsgemisch wird während 1 1/2 Stunden bei etwa 15° und dann l/2 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf giesst man das Reaktionsgemisch auf Eis und entfernt einen grauen Festkörper durch Filtration. Der Niederschlag wird mit Methylenchlorid erhitzt; die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man einen roten, gummiartigen Rückstand erhält. Durch Verreiben mit Essigester erhält man einen Festkörper, welcher beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan 1,3 g (39,5#) 7-Chlor-l,3-dihydro-lmethyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on liefert. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 173*5-174,5°·

D) Ein Gemisch von 5,9 g (18 mMol) 7-Chlor-l,3-dihydrol-methyl-5-(2-nitrophenyl)-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, etwa 15 g Raney-Nickel und 750 ml Aethanol wird bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Man entfernt den Katalysator durch Filtration und das Lösungsmittel durch Eindampfen,· erhält einen braunen Niederschlag , kristallisiert diesen aus Methylenchlorid/Hexan um und erhält 3,1 g (57,4$) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 203-207°.

E) Eine Lösung von 2,0 g (6,7 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 50 ml Pyridin und 10 ml Acetanhydrid wird während 18 Stunden bei Raum-

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temperatur gerUhrt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches verbleibt ein wachsartiger Festkörper, welcher mit Wasser ge- . waschen und an der Luft getrocknet wirdi man erhält die theoretische Menge von 5-(2-Acetamidophenyl)-7-chlor-l,3-dihydrol-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 245-250°. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Acetonitril liefert farblose Prismen vom Schmelzpunkt 250-251°.

Beispiel 4

Eine Lösung von 1,5 g (4,9 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,j5*4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 150 ml Aethanol, 1 ml Essigsäure und 3 ml Benzaldehyd wird während 20 stunden bei Raumtemperatur gerUhrt. Durch Filtration des Reaktionsgemisches erhält man 1,5 g (78,4$) 2-Chlor-7,9,10, l4b-tetrahydro-5-methyl-9-phenylchinazolino[3,4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on in Form farbloser Kijrstalle vom Schmelzpunkt 235-237°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Mischung von 2,5 g (8,3 mMol) 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-l,3-dihydro-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, etwa 100 mg Platin und I50 ml Essigsäure wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge bei Raumtemperatur gerUhrt. Hierauf entfernt man den Katalysator

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2Ü02882

Wird ;:v,-j;:;:u. ;·

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.· -j -Χΐ'Λ '] lsi tr·:.,

BAD ORIGINAL

on, 1 Tropfen Essigsäure und 5 Tropfen einer 37pigsn wässrige:« ForiüaLdehydlösung in 20 ml Asthanoi wird während 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch Einengen des Reaktilonessmi^ches erhält man einen gummi ar ti gen Rückstand, aus welchem durch Kristallisation 100 rag (48,1#) 2-Ghlor-7,5)AO,l4b~tatrahydro-5-riiethylchinazolino[3,4-d] [l,4]benzodiazepin-6(5H)-on in For¹;;, farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 218-225° erhalten werden.

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,5 g (5 mMol) 5-(2-A:i!incph?i-y: . · ,. 1,3,4,5-tetrahydro-l-methyl-2H-l,4-ben^oc{ias?^:;,-:'. -2-·λί \hr\ 300 mg (7,3 mMol) Carbonyldiimidazol in 250 ml tro-- -.-., Tetrahydrofuran wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur S'^ronvt. Nach Eindampfen des Reaktionsgersisches erhält man einen gelben Rückstand, welcher mit Wasser gewaschen und aus Aethanol umkristallisiert wird} man erhält 0,9 g (55$) 2-Chlor-7,l4b-di-. hydro-5-methylchinazolino[3,4~d}[l,4]benzodlazGpin-6,9-(5H,10H)-dlcn in Form farbloser Nadeln vom Schmelzpunkt 270-272°,

Beispiel 8

Eine Losung von 290 n;g (l ;ηί:^3.) 5 · 'S-ARilnr-henylj-7-chloi'-2, *^.4,5-tetrahydro-l-'ii.v-i.?_iyl»lii---'l_l'l-bt:ri^od:la?^>.epln_> 2^0 mg (1,3 mMol} Carbü^yldiimidazol und 250 nü. trookei-cn rc-crahyurofuran wird unter trockenem Stickstoff wahrend 17 ^; i^den bei

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BAD M '

Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen des Reaktionsgemische^ erhält man einen Rückstand, welcher mit Wasser gewaschen wird und beim Umkristallisieren aus Chloroform/Hexan 200 mg (64$) 2-Chlor-5,6,7_il^b-tetrahydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-9(lOH)-on in Form farbloser Prismen vom Schmelzpunkt 270-275° (Zers.) liefert. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Hexan ergibt ein analysenreines Produkt vom Schmelzpunkt 276-279° (Zers.).

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

A) Ein Gemisch von 8,0 g (25,3 mMol) 7-Chlor-2,3-dihydro-l-methyl-5-(2-nitrophenyl)~lri-l,4-benzodiazepin-hydrochlorid, 500 ml Methanol und etwa 7.»5 g Raney-Nickel wird bei Raumtemperatur unter einer V/asserstoffatmosphäre gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand kommt. Hierauf filtriert man den Katalysator ab, versetzt das Filtrat bis zur ^ sauren Reaktion mit methanolischer Chlorwasserstofflösung und dampft ein, wobei man einen roten, glasartigen Rückstand erhält. Man nimmt diesen Rückstand In Wasser auf, gibt bis zur alkalischen Reaktion Ammoniumhydroxyd zu und extrahiert mit Methylenchlorid. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft; man erhält 6,0 g (83$) . 5-(2-Aminophenyl)-7-chlor-2,3-dihydro-l-H^:'ti., ■· lH-l,4-benz.odiazepin-hydrochlorid in Form eines orangefarbigen, halbfesten Körpers, welcher ohne vorangehende Reinigung weiterverarbeitet wird.

009833/2021

BAD ORIQINAL

B) Eine Lösung von 1^77 g (6₉2 mMol) 5-(2-Aniinophenyl)-7-chlor-2_i3-dihydro-l-methyI-«lH-l_J,4-ben2odiazepin in 250 ral " Aether wird, mit 3#0 g Lithiumaluminiumhydrid.versetztι dabei tritt eine zunächst grüne _ΰ dann orange" und schliesslich gelbe Färbung ein« Das Reaktionsgemisch wird während 17 Stunden am Rückfluss gerührt und dann durch vorsichtige Zugabe von 6 ml Wasser _s gefolgt von 5 ml 10 η Natronlauge hydrolysiert „. Hierauf wird das Gemisch während, weiterer 2 Stunden am Ruckfluss gerührt„ mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und fil- *l trlert, wobei manein farbloses Piltrat erhält» Dieses Piltrat "^ liefert beim Eindampfen einen Niederschlag^ aus welchem durch Kristallisation aus Aether/Petroläther die theoretische Menge (I₅8 g) 5*-'(2-Aminophenyl)--7-ehlor-Sp^i^l-jr5-tetrahydro-1-mothy 1-1H-I_#4~benzodiazepin vorn Schmelzpunkt l45-l47° erhalten wird» Durch Umkristallisieren aus Äether/Petroläther erhält man ein analysenreines Produkt,vom Schmelzpunkt 147-148°. ' ■

Eine Lösung von 288 mg (imMol) 5»(2»Aminophenyl)-7-chlor~2_J3_a4_J,5"tetrahydro~l-inethyl~lH-l_i4-benzodiazepin und 25 ml Orthoameisensäuretriäthylester wird, während 12 Stunden bei 100° gerührt« Hierauf dampft man das Reaktionsgemisch ein und erhält einen Rückstand,, aus welchem durch Umkristallisieren aus iviethylenchloricl/Hexan 200 mg (ßj_S2%) 2»Chlap~5_J,6_iJ7<>l^il'ta"' tetrahydro-S-BiethyIchinazolinof Ji₉k-=d] f 1 $43'oerzzodiasepir« in Form farbloser Mädeln vom Soteels-punki ?..?Γ^?βΟ^<!> erhalten ν^ϊ-Φ^Λ.

1021 ■ ■:'■*:

S 8 3.3

6AO ORIGINAL

" rnrn

Beispiel 10

Herstellung von Kapseln

2-Brom-7»l4b-dihydro-5-methylchinazolino· [3,4-d][l,4]benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)

Milchzucker Maisstärke Talk

Gesamtgewicht

Pro Kapsel	mg
10	mg
165	mg
30	mg
5

210 mg

2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion(Racemat), Milchzucker und Maisstärke werden zunächst in einem Mischer und dann in einer Zerkleinerungsmaschine vermengt. Man bringt das vermischte Pulver wieder in den Mischer zurück, gibt den Talk zu und vermengt gründlich. Das Gemisch wird maschinell in Hartgelatinekapseln abgefüllt.

009833/2021

-Ju- -

Beispiel 11

Herstellung von Tabletten

Pro Tablette

2-Brom-7jl4b-dihydro-5-methylchinazo:lino~ [3/4-d] [l,4]benzodlazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)

Dicalciumphosphatdihydrat, ungemahlen Maisstärke

Magnesiumstearat

25 mg

175 mg 24 mg

1 mg

Gesamtgewicht 225 mg

2-Brom-7,l^b-dihydro-S-methylchinazolino[3,4-d] f 1,.^ j■» benzodiazepin-6_J9~(5Hil0H)-dion(Racemat) und Maisstärke v?erden vermischt und durch eine Zerklelnerungsmasch-. «β gegeben. Dieses Gemisch wird "dann mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermengt, durch eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und gekörnt. Man gibt die Körner durch eine Zerkleinerungsmaschine und setzt den Rest des Magnesiums te arat s. zu. Das Gemisch wird vermengt und zu Tabletten gepresst.

009933/2021

Beispiel 12

Herstellung von Suppositorien

-Y,l4b-dihydro-5-methylchinazolinol3,4-d][l,4]benzodiazepin~6,9-(5H,10H)-dion(Racemat)

Kakaobutter (Schmelzpunkt 36-37°) Carnaubawachs

Für 1 Suppositorium von 1,3 g

• ο,οιο g

1,245 g 0,045 g

Kakaobutter und das Carnaubawachs werden in einem Glas- oder Stahlgefäss geeigneter Grosse geschmolzen, gründlich vermischt und auf 45° abgekühlt. Hierauf gibt man fein pulverisiertes 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3>4-d] fl,4)benzodiazepin-6,9-(5H,10H)-dion(Racemat) zu und rührt, bis es vollständig und gleichförmig dispergiert ist. Man giesst die Mischungen in Suppositorienformen und erhält Suppositorien von je 1,3 g Gewicht. Nach dem Abkühlen werden die Suppositorien aus den Formen genommen und einzeln in Wachspapier oder Metallfolien verpackt.

Beispiel 13

In Analogie zu den in Beispielen 10, 11 und 12 beschriebenen Verfahren können auch die folgende.. Verbindungen zu Kapseln, Tabletten und Suppositorien verarbeitet werden, wobei man die Materialien in denselben Mengenverhältnissen ein-

009833/2021

BAD ORIGINAL

setzt:

2-Brom-7*9*10,l4b-tetrahydro-5,9*9-trimethylchinazolino-[3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)

2-Chlor-7* 9* 10, ^b-tetrahydro-S-methyl^-phenylchinazolino[3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)

2-Chlor-7,9*10*l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[3,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)

2-Chlor-7,9,10,l4:b-tetrahydro-5-methylchinazolino-(3*4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)

2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion(Racemat)

2-Chlor-7,l4b-dihydrO'-5,9-dimethylchinazolino [3,4-d] [1,4]benzodiazepin-6(5H)-on(Racemat)

2-Chlor-7,l4-dihydro-5,9-dimethylchinazolino[3,4-d]-[1,4]benzodiazepin-6(5H)-on-hydrochlorid-hemihydrat-(Racemat). .

00983 3/2 0 21

Claims (1)

1. Patentansprüche

   Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin Z die Gruppierung

   /χ

   ^(a)

   oder

   (to)

   R und R, unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylaminoalkyl, niederes

   Carboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R, H

   , =S oder =0, R_Ä Wasserstoff, niederes

   009833/2021

   ■*■. 45 -

   Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl oder niederes Alkylmercaptoalkyl, R_f Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro öder TrI-fluormethyl und R , R, und R-.- unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder sub-

   ■ν ■

   stituiertes Phenyl oder R und FL zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, und ihrerSäureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a) steht und R-, R_fe, R₀, R^,- R , R_f, R und R. die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, wotte? tbfei

   R und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem-sie g h

   sitzen, keine Carbonylgruppe bedeuten sollen eine Verbindung der allgemeinen Formel

   worin R . R_K, R„, R,, R_e und R- die eingangs erwähnte

   a · D C Q (js X

   Bedeutung besitzen,
   mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel

   00983 3/2021

   umsetzt, oder

   worin R ' und R, ' unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R ' und R ' zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe bedeuten,

   b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, in welcher Z für die Gruppierung (a) steht, wobei R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten und R , R, , R , R,, R und R„ die eingangs

   el D G Q. Θ Χ

   erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit einem Carbonylierungsmittel umsetzt, oder

   c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für die Gruppierung (b) steht und R_&, R^, R_Q, R_d, R_e, R_f und R₁ die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel

   009833/2021

   . -47-

   worin R , R, , R , R',, R , R₊, und R. die eingangs.

   et D O U 6 X 1 ·

   erwähnte Bedeutung besitzen,

   einer dehydratisierenden Cyclisation unterwirft, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

   IX

   worin R , R_K," R , R,, R , R_ und R. die eingangs

   erwähnte Bedeutung besitzen, . einer milden Reduktion unterviirft, oder

   d) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I/ worin Z für die Gruppierung (b) steht, wobei R. Wasserstoff bedeutet und R , R₁. R /R^, R_ und R' die eingangs erwähnte

   009833/202 1

   Bedeutung besitzen, eine Verbindung der obigen Formel VI mit Orthoameisensäuretriäthylester umsetzt, oder

   e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, ■fUr = S steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, für = steht, mit einem Schwefelungsmittel behandelt oder

   f) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I,worin R .

   von Wasserstoff verschieden ist, eine Verbindung der Formel I, worin R für Wasserstoff steht, in 1-Stellung entsprechend substituiert oder

   g) zur Herstellung einer durch Halogen substituierten Verbindung der Formel I eine entsprechende durch Nitro substituierte Verbindung reduziert und die erhaltene Aminoverbindung einer Sandmeyer-Reaktion unterwirft oder
   h) zur Herstellung einer Alkoxy- oder Alkylmercaptoverbindung in einer entsprechenden Halogenverbindung den
   Halogenrest durch eine Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe
   ersetzt oder

   i) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R,

   ' >H

   für =0 steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, fUr \

   ^{α X}H

   steht, oxydiert oder

   j) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R, für \ steht, eine Verbindung der Formel I, worin R, für

   ^NH
   «0 steht , reduziert oder

   k) zur Herstellung eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I eine entsprechende freie Base mit einer Säure umsetzt.

   009833/2021

   2. Verfahren nach Anspruch 1,, dadurch gekennzeichnet, dass R_d für = O und Z für die Gruppierung (a) stehen, wobei Gruppierung (a) wie in Anspruch 1 definiert ist.

   3. Verfahren, nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R, , R und R- Wasserstoff, R niederes Alkyl

   und R und R. unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes

   Alkyl oder Phenyl, oder R und R, zusammen mit dem Kohlen- .'

   stoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten.

   ^.Verfahren nach Anspruch j5> dadurch, gekennzeichnet-., dass R Methyl ist. .

   5. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3* dadurch gekennzeichnet, dass R .und R. je für Methyl stehen.

   6. Verfahren nach einem der Ansprüche 3-5» dadurch-

   gekennzelchnet» dass R für Chlor oder Brom steht.

   7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, für =0 und Z für die Gruppierung (b) stehen, wobei die Gruppierung (b) wie in Anspruch 1 definiert ist.

   8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet> dass R₀ Halogen, E. , R_ä und R- Wasserstoff und R und R₄

   cL Uv X C X

   niederes Alkyl bedeuten.

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   \ ■.■■■-■ ^; -. "■:- -. .. - ■■■■

   -5Q-

   9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass R₀ für Methyl steht.

   10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass R. für Methyl steht.

   11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8-10, dadurch

   gekennzeichnet, dass R ' für Chlor steht.

   12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass R, für \. und Z für die Gruppierung (a) stehen, wobei

   H
   die Gruppierung (a) wie in Anspruch 1 definiert ist.

   13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R, , R und R Wasserstoff, R niederes

   cL D 6 X O

   Alkyl und R und R. zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten.

   14. Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht.

   3,5. Verfahren nach Anspruch I3 oder 14, dadurch gekenn-

   zeichnet, dass R_e für Chlor steht.

   l6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R. fUr ν und Z für die Gruppierung (b) stehen, wobei die Gruppierung (b) wie in Anspruch 1 definiert ist.

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   17. Verfahren nach' Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass R Halogen, R^, R , R „ und R Wasserstoff und R niederes Alkyl bedeuten. .

   18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass R für Methyl steht. - ■"-.-"'

   19. Verfahren nach Anspruch 17 oder 18, dadurch gekennzeichnet, dass R für Chlor steht.

   ^a ■

   20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3>4^d][1,4]-benzodiazepin-6,9(5H,l0H)-dion herstellt. ■

   21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Brom-7,9ilO»l4b-tetrahydro-5,9,9-trimethylchinazolino[>,4-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.

   22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-ChlQr-7,9*10,'l4b-fcetrahydro-5-methyl-9-phenyichinazolino[3,4-d][i,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.

   23. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,9JlO,l4b-tefcrahydro-5,9,9-trlmethylchinazölino[3,4-d][l,4]ben2odiazepin-6(5H)-on herstellt.

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   24. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet,
   dass man 2-Chlor-7,9,10,l4b-tetrahydro-5-nlethylchinazolinό-[3*4-d][l,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.

   ^λ 25· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[;3,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion herstellt.

   26. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-dimethylchinazolino(3,4-d]-[l,4]benzodiazepin-6(5H)-on herstellt.

   27. Verfahrennach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
   dass man 2-Chlor-5»6,7>l4b-tetrahydro-5-methylchinazolino[3,4-d)· ll,4]benzodiazepin-9(lOH)-on herstellt.

   28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, _Ä dass man 2-Chlor-5*6,7»l4b~tetrahydro-5-methylchinazolino-

   [3,4-d][l,4]benzodiazepin herstellt.

   29. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit antikonvulsiven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man eine tetracyclische Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-

   . toxischen, inerten an sich in solchen Präparaten üblichen festen und flüssigen Trägern und/oder Exzipientien vermischt.

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   50. Präparate mit antikonvulslven, sedativen und muskelrelaxierenden Eigenschaften, enthaltend eine tetracyclische Verbindung der in Anspruch 1 definierten Formel I und einen Träger.

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   Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin Z die Gruppierung

   /^Rg

   oder

   \i

   R und R_K unabhängig voneinander je Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluoromethyl, niederes Alkyl, niederes Alkylmercapto oder niederes Alkoxy, R

   Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Cycloalkyl, niederes Aminoalkyl, niederes Monoalkylaminoalkyl, niederes Dialkylamlnoalkyl, niederes Carboxyalkyl oder niederes Hydroxyalkyl, R, ,j=-S oder=0, R Wasserstoff, niederes

   . e

   Alkyl, Hydroxy, niederes Alkoxy, niederes Alkoxyalkyl oder niederes Alkylmercaptoalkyl, R_f Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl und R , R, und R. unabhängig voneinander

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   je Wasserstoff, niederes-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl oder R und R. zusammen mit dem

   S h

   Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine niedere Cycloalkylgruppe oder eine Carbonylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze*

   32. Verbindungen gemäss Anspruch 3I der allgemeinen

   Formel

   II

   worin R , R,, R_, R , R_r, R und R. die in Anspruch yi definierte Bedeutung besitzen.

   J53· Verbindungen gemäss Anspruch 32, worin R-. Halogen,

   R,, R und R_f V/asserstoff,

   niederes Alkyl und R_ und

   unabhängig voneinander je Wasserstoff, niederes Alkyl oder ,Phenyl oder R und R, zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbonylgruppe bedeuten. ·

   Verbindungen nach Anspruch 33, worin R für Methyl

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   steht.

   35. Verbindungen nach Anspruch 33 oder 34, worin R und R. beide flir Methyl stehen.

   36. Verbindungen nach einem der Ansprüche 33 bis 35, worin R_fl für Chlor oder Brom steht.

   37· Verbindungen nach Anspruch 3I der allgemeinen

   Formel

   Ill

   worin R . R, , R . R . R~ und R. die in Anspruch

   S. D G θ 1 X

   definierte Bedeutung besitzen.

   38. Verbindungen nach Anspruch 37* worin R_e Halogen,

   el

   R., R und R„ Wasserstoff und R und R. niederes Alkyl bedeuten.

   39. Verbindungen nach Anspruch 38, worin R für Methyl

   steht.

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   4O. Verbindungen nach Anspruch 38 oder 39* worin. R.

   für Methyl steht.

   41» Verbindungen nach einem der Ansprüche 38 bis 4o,

   worin R. für Chlor steht.

   42. Verbindungen nach Anspruch 31 der allgemeinen

   Formel

   IV

   worin R. R. * R_nZR,-, R und R. die in Anspruch 3I definierte Bedeutung besitzen.

   43· Verbindungen nach Anspruch 42, worin R_e Halogen»

   Ry. R und R_f Wasserstoff, R niederes Alkyl und R. · und R_n zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an welchem sie sitzen, eine Carbony!gruppe bedeuten.

   . 44. Verbindungen nach Anspruch 43, worin R-für Methyl

   - . c ■

   steht.

   45. Verbindungen nach Anspruch 4-3 oder 44, worin R,

   ftir Chlor steht.

   46. Verbindungen nach Anspruch j51 der allgemeinen

   Formel

   worin R , R,, R_Q, R_g, R_f und R. die in Anspruch definierte Bedeutung besitzen.

   47. Verbindungen nach Anspruch 46, worin R„ Halogen,

   ^ Wasserstoff und R niederes Alkyl bedeuten.

   48. Verbindungen nach Anspruch 47, worin R für Methyl

   steht.

   49. Verbindungen nach Anspruch 47 oder 48, worin R_e

   fUr Chlor steht.

   50. 2-Brom-7,l4b-dihydro-5-methylchinazolino[3,4-d] [l,4]benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.

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   »59 - ·

   51. 2-

   ^^^-d] [l,4]benzodiazepin-6(5H)-on.

   52. 2-ChlΌr-7/9/10/l4b-tetrahydΓo-5-rnethyl-9-phenylchinazplino[j5*4-d] [ 1,4]benzodiazepin-6(5H) -on.

   - ■ "" i

   53· 2-Chlor-7,9#lb,l4b-tetrallydΓo-5,9»9-tΓimethylchlnazolino[3»4-d][l,4]benzpdiazepln-6(5H)-on;

   -^: '. -. ■;&■■■ "Ό ■■■■ ^: ·■· ' ' ·

   54. 2-Chlor-7,9,10,14b-t;etrahydrö^5-methylchinazolino- j

   55. 2-Chlor-7,l4b-dihyäro-5-niethylchinazblino[5,4-d]il,4]- ; benzodiazepin-6,9(5H,10H)-dion.

   56, 2-Chlor-7,l4b-dihydro-5,9-diraethylchinazolinoi3,4-d]il.4]benzodiazepin-5(5H)^on. ;

   ^; " ■■■■ >:■■-" ■"■■■■■.-..■ " ^: . '■ ' M

   57* '2-ChIOr-S^o,7-,Hl)-tetrahyaro-5-niethylchinaz.olino l3,4-dni,41benzodiazepin-9(10H)-on.

   58. S-[3»4-d](l,4]benzodiazepin.

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