DE2250425A1

DE2250425A1 - Benzodiazepin-derivate

Info

Publication number: DE2250425A1
Application number: DE2250425A
Authority: DE
Inventors: Rodney Ian Fryer; Armin Walser
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1971-10-26
Filing date: 1972-10-13
Publication date: 1973-05-03
Also published as: CA975771A; GB1369342A; FR2157979A1; US3796722A; CH573944A5; FR2157979B1; JPS4849795A; NL7214090A; BE790508A

Description

Dr. in. -\ vrin^vrVfi i« .-. ϊ ■· :-> r a : · ν α ι' e

1 3. Okt. 1972

RAN 4008/239

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Benzodiazepin-Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzodiazepin-Derivate der allgemeinen Formel

^R6

Kbr/2.10.72

worin R, und Rp Viasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl, nieder Alkylthio, nieder Alkylsulfinyl, nieder Alkylsulfonyl, Cyan, Amino, nieder Alkanoyl-309818/1142

amino, Nitro, Di-nieder-alkylamino oder nieder Alkoxy, R, Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkoxycarbonyl, R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl, Nitro oder nieder Alkoxy, R₁- und R^ Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkoxy_vund X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "nieder Alkyl", für sich allein genommen oder in Kombination wie in nieder Alkylsulfinyl, bezeichnet geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit l-7_f vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Aethyl, Propyl, . Isopropyl, t-Butyl und dergleichen. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet die vier Formen Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "nieder Alkoxy" bezeichnet eine niedere Alkylgruppe mit einer substituierten Sauerstofffunktion, wie z.B. Methoxy, Aethoxy, Propoxy und dergleichen. Der Ausdruck ^nieder Alkanoyl" bezieht sich auf den Acylrest von niederen Alkansäuren, wie z.B. Acetyl, Propionyl und dergleichen. Der Ausdruck "nieder Alkylthio" umfasst Gruppen wie Methylmercapto Und dergleichen. Der Ausdruck "Di-nieder-alkylamino" umfasst Gruppen, wie Dimethylamine, Diäthylamino und dergleichen.

In einer bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet R, Nitro oder Halogen, vorzugsweise Chlor oder Jod, und ist in der 8-Stellung des Moleküls lokalisiert,

R₀ und R, bedeuten Wasserstoff und R. bedeutet Wasserstoff 2 3 4

oder Halogen in 2-Stellung des Phenylringes, vorzugsweise Chlor oder Fluor.

In einer weiteren bevorzugten Klasse von Verbindungen der Formel I bedeutet X Sauerstoff.

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Bin anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung umfasst Verbindungen der Formel I₁ worin X Schwefel bedeutet.

Die bevorzugtesten Verbindungen der Formel I sind:

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro~2-methoxythiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin;

S-Chlor-l^-dihydro^-methoxy-o-phenyl-thiazolo-[3,2-a][1,4]benzodiazepin;

8-Chlor-6- (2-fluorphenyl )-l, 2-dihydro-oxazolo-[3t2-a][1,4]benzodiazepin_vund

6-(2-Fluorphenyl)-l,2-dihydro-8-j od-1-methoxyoxazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin.

Die Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäss dadurch hergestellt werden, dass man

eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

worin R₁, R₂, R,, R. und X obige Bedeutung besitzen,
mit einem Di-haloäthan der allgemeinen Formel

halo-CH-CH-halo

worin R^ und Rg obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base umsetzt oder

III

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eine Verbindung der allgemeinen Formeln

und

IV

worin R,, Rp, R-, R., R₁. und Rg obige Bedeutung besitzen,
mit einer Base behandelt.

Demnach können Verbindungen der Formel I gemäss eines Verfahrensaspekts der vorliegenden Erfindung durch Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Di-haloäthan der Formel III erhalten werden.

Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III wird in Gegenwart eines Säureacceptors, Wie z.B. einer organischen Base, wie Triäthylamin, Alkalimetallhydriden, wie Natriumhydrid und Alkalimetall-t-butoxiden, wie Kalium-tbutoxid, durchgeführt. Vorzugsweise wird diese Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Für diesen Zweck geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), Digly» und dergleichen.

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Die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln

II und III kann bei Raumtemperatur oder darunter durchgeführt werden, wobei Temperaturen im Bereich von -40° bis Raumtemperatur bevorzugt sind. Der Druck ist nicht kritisch, sodass man aus Zweckmässigkeitsgrunden die Reaktion Vorzugsweise bei Atmosphärendruck durchführt.

Beispiele von Verbindung der Formel III, welche in der Herstellung der Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Dichloräthan, Dibromäthan, 1,2-Dichlor-1-methoxyäthan, 1,2-Dichlor-l,2-dimethoxyäthan, 1,2-Dichlorl-methoxy-2-methyläthan, 1,2-Dichlor-l-äthoxyäthan und dergleichen.

Falls die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart eines Ueberschusses an Base durchgeführt wird, so führt die Reaktion direkt zum Benzodiazepin-Derivat der Formel I* Gemäös einer anderen Ausführungsform wird die Reaktion in Gegenwart eines Moläquivalentes an Base durchgeführt, sodass die Reaktion über ein offenes Zwischenprodukt, welches isoliert oder in situ cyclisiert werden kann»führt. Demgemäss wird, falls X im Ausgangsmaterial der Formel II Sauerstoff darstellt und die Reaktion dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel

III unter Verwendung eines Moläquivalentes an Base durchgeführt wird, ein Zwischenprodukt der Formel IV gebildet.

Das Zwischenprodukt der Formel IV braucht nicht isoliert zu werden, sondern durch Zugabe von Base zum Reaktionsgemisch kann die intramolekulare Alkylierung dieses Zwischenproduktes unter Bildung einer Verbindung der Formel I in situ erreicht werden. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride,, wie Natriumhydrid und Alkalimetall-tbutoxide, wie Kalium-t-butoxid. Andererseits kann das

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Zwischenprodukt der Formel IV auch isoliert und danach in eine Verbindung der Formel I übergeführt werden. Diese Ueberführung wird dadurch erreicht, dass man eine Verbindung der Formel IV, welche vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie DMF, TIIF, Diglym und dergleichen dispergiert ist, mit einer Base, wie Natriumhydrid oder Kalium-tbutoxid, behandelt.

Falls X im Ausgangsmaterial der Formel II Schwefel bedeutet und die Reaktion dieser Verbindung mit einer Verbindung der Formel III unter Verwendung eines Moläquivalentes an Base durchgeführt wird, wird ein Zwischenprodukt der Formel V erhalten.

Das Zwischenprodukt der Formel V wird vorzugsweise nicht isoliert, sondern zur Bildung einer Verbindung der Formel I in situ mit zusätzlicher Base behandelt. Für diesen Zweck geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride, wie Natriumhydrid und Alkalimetall-t-butoxide, wie Kalium-tbutoxid. Die Ueberführung dieses Zwischenproduktes zur entsprechenden Verbindung der Formel I kann bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 50-60° durchgeführt werden.

Es soll darauf hingewiesen werden, dass, wenn einer

der Substituenten R_n und R_r in Formel III Wasserstoff und der

5 6

andere nieder Alkyl oder nieder Alkoxy bedeutet und X Sauerstoff darstellt, die erhaltene Verbindung in !-Stellung substituiert ist; stellt X Schwefel dar, so wird eine entsprechende 2-substituierte Verbindung erhalten.

In einem zweiten Verfahrensaspekt der vorliegenden Erfindung können Verbindungen der Formel I durch Behandlung von Verbindungen der Formel IV oder V mit einer Base er-

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halten werden.

Diese Reaktion wird.vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. DMP, THF, Diglym und dergleichen durchgeführt. Geeignete Basen umfassen Alkalimetallhydride, wie Katriumhydrid und Alkalimetall-tbutoxide, wie Kalium~t-butoxid. Die Ueberführung einer Verbindung der Formel V in die entsprechende Verbindung der Formel I kann in einem Temperaturbereich zwischen etwa Raumtemperatur und 50-60° durchgeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind bekannt oder können in Analogie zur Herstellung bekannter Verbindungen hergestellt werden.

Verbindungen der Formeln IV und V können wie oben beschrieben durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III unter Verwendung einer äquimolaren Menge an Base erhalten werden.

In einer anderen Ausführungsform können die Zwischenprodukte der Formel IV aus den entsprechenden Alkoholen der allgemeinen Formel ?6

R^-CH-CHOH ρ

VI

R₂, R,, R., R₅ und

obige

worin
Bedeutung besitzen,
hergestellt werden, indem man diesen Alkohol in das gewünschte

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Halogenid überführt.

Das Halogenid kann nach Standardmethoden aus dem Alkohol hergestellt werden. So kann man beispielsweise den Alkohol der Formel VI mit einem trockenen Halogenwasserstoff, wie Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff, behandeln. Man führt diese Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie abs. Aethanol und bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durch. Im weiteren kann der Alkohol auch mit Thionylchlorid zur Reaktion gebracht werden, wobei man durch leichtes Erwärmen das erwünschte Chlorid der Formel IV erhält.

Die Verbindungen der Formel I eignen sich als Antikonvulsiva, Muskelrelaxantien und Sedativa. So können diese Verbindungen als Medikamente verwendet werden. Beispielsweise können sie in Form pharmazeutischer Präparate, welche sie in Mischung mit einem üblichen pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial, das für enterale oder parenterale Verabreichung geeignet ist, enthalten, beispielsweise Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline und dergleichen. Sie können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Verbindungen der Formel I können in Dosen verabreicht werden, die den individuellen Erfordernissen angepasst sind

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und den therapeutischen Notwendigkeiten der Situation entsprechen. Zweckmässige pharmazeutische Dosierungen liegen im Bereich von ungefähr 2 mg bis ungefähr 200 mg/Tag.

Die nützliche anti-konvulsive Aktivität der erfindungsgemässen Verbindungen kann an Warmblütlern mit Hilfe des Antimetrazoltests gezeigt werden. In diesem Test wird einer Gruppe von vier Mäusen die Testverbindung in verschiedenen Dosierungen verabreicht. Eine Stunde später wird Metrazol subcutan verabreicht und bei den Tieren der Schutz gegen Krampf anfalle beobachtet. Die Ergebnisse werden durch die Anzahl der Tiere, welche gegen die Krampfanfälle geschützt sind, ausgedrückt. Die Dosis, bei welcher bei 50$ der getesteten Tiere Kramp fanfälle verhindert werden, wird als ED₁- „ bezeichnet. In diesem Test zeigen beispielsweise 8-Chlor-l,2-.dihydro-2-methoxy-6-phenyl-thiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin und 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-oxazolo[3,2-a][1,4] benzodiazepin eine ED^₀ von 27,0 + 4 bzw. 1,42 mg/kg. Dies zeigt, dass diese Verbindungen eine anti-konvulsive Aktivität besitzen»

Die sedative und muskelrelaxierende YJirksamkeit der erfindungsgemässen Verbindungen lässt sich.im Mäusekampftest zeigen. Bei diesem Test wird ein Paar Mäuse unter ein 1-Liter-Becherglas verbraeht, dessen Boden mit einem Gitter versehen ist, das eine elektrische Stimulierung der Füsse der Versuchstiere ermöglicht. Es werden mindestens 5 Kampfepisoden in einem Zeitraum von 2 Minuten hervorgerufen. Die Mäusepaare werden markiert und eine Stunde vor der zweiten Stimulierung mit der Prüfsubstanz behandelt. Die Dosierung wird bis zu einer Maximaldosis von 10 mg/kg gewählt, wobei die einzelnen Dosen logarithmisch aufeinander abgestimmt werden. Als 100$ Blockierungsdosis wird diejenige Dosis bezeichnet, bei welcher 3 Tiere von 3 Paaren vom

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- ίο - ■

Kämpfen abgehalten werden. Die Kessungen werden dann bei einer Dosierung durchgeführt, bei welcher eine lOO^ige unterdrückung des Kampfens beobachtet wird und die Ergebniese werden als diejenige Dosis in mg/kg ausgedrückt, die den Kampfwillen der Tiere eine Stunde lang unterdrückt. In diesem Test weisen 8-Chlor-6~(2-fluorphenyl)-l,2-dibydro-2-methoxy-thiazolo[3»2-a][l,4]benzodiazepin eine PD™ von 10 mg/kg und 6- (2-Fluorpheny 1)-1,2-dihydro-8-j od-1-methoxy-oxasiolo-[3,2-a][l,4]benzodiazepin eine PD™ von 2,5 mg/kg auf.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.

Beispiel 1

0,7 g Natriumhydrid-Suspension (5O?£ige Suspension in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 3,6 g von 7-Chlor-l~(2-chlor-l-methoxyäthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid und 5 ml Diäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemische wird während 15 Minuten unter Stickstoff bei 0 - 10° gerührt. Nach Abkühlen auf -10° wird Eiswasser zu der roten Lösung gegeben. Das ausgefallene Produkt wird gesammelt, mit Wasser, welches 2% Diäthylamin enthält, gewaschen und in 5$ Triäthylamin in Benzol gelöst. Die Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Mückstandes aus Benzol/Triäthylamin liefert 8-Chlor-l_t2-dihydro-lmethoxy-6-phenyl-oxazolo[3»2-a][l,4]benzodiazepin in Form dunkel oranger Kristalle vom Schmelzpunkt 184-186°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

27,1 g von 7-Chlor-l_t3-dihydro-5-phenyl-2B-l_f4-bemodiazepin-2-on und 8 g Natriummethoxyd werden mit 19»5 g

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1,2-Dichlor-l-methoxyäthan zur Reaktion gebracht. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid/Methanol werden reines 7-Chlor-l- (2-chlor-l-methoxyäthyl) -1 ₁ 3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on vom Schmelzpunkt 152-155° erhalten.

Beispiel 2

Ig Natriumhydrid-Suspension (5O$ige Suspension in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen und zu 4,7 g l-(2-Chlor-lme thoxyäthyl )-5-(2-fluorphenyl )-l, 3-dihydro-7~D od~2H-l, 4~ benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid und 3 ml Diäthylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten unter Stickstoff bei 0-3° gerührte Nach Abkühlen auf -10° wird Wasser zugegeben und die ausgefallenen Kristalle ab- , filtriert, mit Wasser, welches 2% Diäthylamin enthält, gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 6-(2-Pluorphenyl)-1,2-dihydro-8-j od-l~methoxy-oxazolo[ 3»²"^al C1» 4]benzodiazepin erhält. Umkristallisation aus Aether/Diäthylamin liefert rote Kristalle mit dem Schmelzpunkt 170-172°.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

7,5 g Kalium-t-butoxid werden zu einer lösung von 24 g 5-(2-Pluorphenyl)-l,3-dihydro-7-3od-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 25O ml Dimethylformamid gegeben und auf -10° gekühlt. Nach 5-minütigem Rühren unter Stickstoff wird das Reaktionsgemisch auf -30° abgekühlt. 12 g 1,2-Dichlor-l-inethoxyäthan werden zugegeben und die Temperatur innerhalb 15 Minuten auf 0° ansteigen gelassen. Bei langsamer Zugabe von 100 ml Wasser kristallisiert das Produkt, welches abfiltriert und mit Wasser und einem Aethanol/Wasser-Gemisch gewaschen wird. Umkristallisation aus Aethanol/Methylenchlorid liefert l-(2-Chlor-1-me t hoxy äthyl) -5- (2-f luorphenyl) -1,3 -dihy dr o-7- j od-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, Schmelzpunkt 224-226° (Zers.).

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Beispiel 3

Eine Lösung von 1,1 g 7-Chlor-l-(2-chlor-lmethoxyäthyl)-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäureäthylester in 15 ml DimethyIformamid, welches 0,5 ml Triäthylamin enthält, wird unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf -20° abgekühlt. 0,5 g Natriumhydrid-Suspenion (50$ in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen und zugegeben. Nach 1-stündigem Rühren bei -20 bis -15° wird das Reaktionsgemiech in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene orange Pestkörper wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Benzol gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation des Rückstandes aus Aether/ Hexan liefert e-Chlor-l^-dihydro-l-methoxy-o-phenyloxazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin-4-carbonsäureäthylester in Form gelber Kristalle vom Schmelzpunkt 215^217°. Umkristallisation aus Benzol liefert eine Lösungsmittel enthaltende Modifikation, welche bei 200-203° schmilzt, wieder fest wird und dann bei 220-223° schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

0,8 g Natriumhydrid-Suspension (50$ in Mineralöl) wird

mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 3 »4 g von 7-Chlorl,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-3-carbonsäure-

geqeben äthylester in 30 ml Dimethylformamid^ welche, auf -10° abge-

kühlt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird während 15 Minuten unter Stickstoff gerührt und dann auf -40° abgekühlt. 2g 1,2-Dichlor-l-methoxyäthan werden zugegeben und die Temperatur innerhalb von 15 Minuten auf 0° ansteigen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis/Wasser gegossen, der ausgefallene Festkörper abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes an 70 g Silicagel (Eluierungs-

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mittel 10$ [ν/ν] Aethylacetat in Methylenchlorid) liefert nach Kristallisation der homogenen Fraktion aus Aethanol 7-Chlor~l-(2-chlor-l-methoxyäthyl)-l,3-dihydro-5-phenyl-2H~l,4-benzodiazepin--2-on-3-carbonsäureäthylester, Schmelzpunkt 157-159°.

Beispiel 4

1 g Natriumhydrid-Suspension (50$ in Mineralöl) wird mit Hexan gewaschen und zu einer Lösung von 2,7 g von 7-Chlor-1-(2-ehloräthyl )-5~ (2-f luorphenyl )-l, 3-dihydro-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 50 ml Dimethylformamid, welches 2 ml· Diäthylamin enthält, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird während 30 Minuten bei -5 bis 0° gerührt und danach in Eiswasser gegossen. Das Ausgefallene wird abfiltriert, mit Wasser, welches 2$ Diäthylamiii enthält, gewaschen und in 5% Triäthylamin in Benzol gelöst. Die rote Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether/Hexan/Triäthylamin, wobei man S-Chlor-ö-(2-f luorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 170-175° erhält.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 0,5 g von 7-Chlor-5-( 2-fluorphenyl)-l, 3-dihydro-1-( 2-hydroxyäthyl) -2H-1, 4-benz odiaz epin-2-on in 25 ml abs. Aethanol wird mit 9 ml einer 7,8IT Lösung von Chlorwasserstoff in Aethanol behandelt und während 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Stehenlassen über Nacht bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen verdünnter Ammoniumhydroxidlösung und Dichlormethan verteilt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Kristallisation aus Aether liefert

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7-Chlor-l-(2-chloräthyl)-5-(2-fluorphenyl)-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in Form weisser Prismen vom Schmelzpunkt 111-114°.

Beispiel 5

Eine Lösung von 29 g (0,1 Mol) von 7-Chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l_t4--benzodiazepin-2-th±on in 300 ml Dimethylformamid wird auf -10° gekühlt. 13 g Kalium-t-butoxid (0,115 Mol) werden unter Rühren in einer Stickstoffatomsphäre zugegeben. Nach 5 Minuten wird die Temperatur durch Kühlen auf -35° gesenkt, 16 g (0,125 Mol) 1,2-Diöhlor-l-methoxyäthan zugegeben und danach die Kühlung entfernt. Wenn die Temperatur des Reaktionsgemisches auf -10° angestiegen ist, werden 7,5 g einer 5O?£igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zugegeben und das Rühren während den nächsten 15 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Das rote Reaktionsgemisch wird wiederum auf -10° gekühlt und mit Wasser verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird isoliert, mit Wasser, welches 5# Diäthylamin enthält, gewaschen und in Benzol gelöst. Die Lösung wird getrocknet und eingedampft· Kristallisation des Rückstandes aus Aether liefert 8-Chlor-l_f2-dihydro-2-methoxy-6-pheny1-thiazolo[3,2-a][1,4]benzodiazepin vom Schmelzpunkt 197-200°. Zweimalige ümkriatallisation aus Benzol/Hexan liefert das reine Produkt vom Schmelzpunkt 200-203°.

Beispiel 6

Wie in Beispiel 5 beschrieben werden 6,1 g (0,02 Mol) von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion mit 2,6 g (0,023 Mol) Kalium-t-butoxid, 3,2 g (O»O25 Mol) 1,2-Dichlor-l-methoxyäthan und l_f5 g einer 50^igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl zur Reaktion gebracht, wobei ■an ein rohes Produkt in Form eines roten Oeles erhält. Dieses

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OeI wird an 200 g Silicagel, welches mit einer Mischung von 20$ Diäthylamin in Hexan vorbehandelt wurde, chromatographiert. Eluieren mit Benzol/Hexan (2:3) und Kristallisation aus Benzol/Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-I₁2-dihydro-2-methoxy-thiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin in reiner Form, Schmelzpunkt 100-104°.

Beispiel 7

1,3 g Kalium-t-butoxid werden zu einer Lösung von 3 g von 7-Chlor-5-(2-fluorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-thion in 30 ml trockenem Dimethylformamid, welches auf -10° gekühlt worden ist, gegeben. Nach 10-minütigem Rühren unter Stickstoff werden 2,1 g 1,2-Dibromäthan zugegeben, gefolgt von 0,75 g einer 50$igen Natriumhydrid-Suspenion in Mineralöl, Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur während 16 Stunden gerührt. Das Rohprodukt, welches durch Zugabe von Wasser ausgefällt wird, wird gesammelt und in Benzol, welches 2% Diäthylamin enthält, gelöst. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der rote Rückstand wird an 60 g Silicagel, welches mit Diäthylamin in Hexan equilibriert worden ist, chromatographiert. Die homogenen Fraktionen, welche mit Benzol/Aether 1:1 (v/v) eluiert worden sind, werden vereinigt und eingedampft. .Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Hexan liefert 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-thiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin, Schmelzpunkt 145-148°.

Beispiel 8

Pharmazeutische Formulierungen mit 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2-a][1,4]benzodiazepin als aktivem Bestandteil:

Man stellt 1,3 g Suppositorien der folgenden Zusammensetzung her:

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■w - 16 -

pro 1,3 g Suppositorium

e-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-

dihydro-oxazolo[3,2-a]Ll,4]-

benzodiazepin 0,010 g

Wecobee M 1,245 g

Carnauba Wachs 0,045 g

Das Wecobee M und das Carnauba Wachs werden in einem geeigneten Glasgefäss (rostfreier Stahl kann auch verwendet werden) gut gemischt und auf 45° abgekühlt. 8~Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2-a][1,4]benzodiazepin wird in Form eines feinen Pulvers ohne Klumpen hinzugefügt und bis zur vollständigen und gleichmäsalgen Dispersion gerührt. Die Mischung wird in Suppositorienformen gegossen, die ein Suppositoriengewicht von 1,3 g gewährleisten. Die Suppositorien werden gekühlt und aus den Formen entfernt. Sie können in Wachspapier oder Folien eingepackt werden.

Man stellt Kapseln folgender Zusammensetzung her:

pro Kapsel

e-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2- dihydro-oxazolo[3,2-a][l,4]- benzodiazepin	10 mg
Milchzucker	165 mg
Maisstärke	30 mg
Talk	5 mg

Gesamtgewicht 210 mg

8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2-a][l,4]· benzodiazepin, der Milchzucker und die Maisstärke werden in einer geeigneten Mischvorrichtung vermischt. Die Mischung wird sodann durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Das gemischte Pulver wird in die Mischvorrichtung zurückgebracht, mit dem Talk versetzt und abermals gut durchgemischt. Die er-

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haltene Mischung wird in Hartgelatinekapseln auf einer Kapselfüllmaschine abgefüllt. . _:

Man stellt Tabletten folgender Zusammensetzung her:

pro Tablette

S-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-1,2-

dihydro-oxazolo[j5,2-a]Ll,4]-

benzodiazepih . 25,00 mg

Dicalciumphosphat-dihydrat,

ungemahlen - . 175,00 mg

Maisstärke 24,00 mg

Magnesiumstearat 1,00 mg

Gesamtgewicht 225,00 mg

8-Chlor-6-{ 2-f luorphenyl) -1,2-dihydro-oxazolo [ 3,2-a] [ 1 ,"4 ] ■ benzodiazepin und die Maisstärke werden miteinander vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Diese Mischung wird dann mit Dicalciumphosphat und der Hälfte des Magnesiumstearats vermischt und durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet. Die zerkleinerte Ware wird nochmals durch eine Zerkleinerungsmaschine geleitet und das restliche Magnesiumstearat zugegeben. Die Mischung wird gut vermischt und zu Tabletten verpresst.

Man stellt eine parenterale Gebrauchsform entsprechend der folgenden Zusammensetzung her:

pro ml

8-ChIOr-G-(2-fluorphenyl)-!,2-

dihydro-oxazolo[3,2-a][l,4]-

benzodiazepin 5 mg

Propylenglykol 0,4 ml

Benzylalkohol 0,015 ml

Äethanol O₉1O5 ml

Natriumacetat 1,4 mg

Eisessig 0,6 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. ad 1,0 ml

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8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2--a]-[l,4]benzodiazepin wird in 15 ml Benzylalkohol gelöst. 4OO ml Propylenglykol und 105 ml Aethanol werden zugegeben* Das Natriumacetat und der Eisessig werden in Wasser für Injektionszwecke gelöst und ebenfalls zugegeben. Dann wird soviel Wasser für Injektionszwecke zugegeben, bis das Endvolumen von 1 Liter erreicht ist. Die Lösung wird durch einen Filter filtriert, in Glasampullen abgefüllt, mit Stickstoff begast und verschlossen. Die Ampullen werden während 30 Minuten bei 0,7 Atmosphären autoklaviert.

Beispiel 9

In analoger Weise wie in Beispiel 8 beschrieben, können Kapseln, Tabletten, Suppositorien und parenterale Gebrauchsformen unter Verwendung von 8-ChIOr-G-(2-fluorphenyl) ■ l,2-dihydro-2-methoxy-thiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin als aktivem Bestandteil hergestellt werden.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung Von Benzodiazepine Derivaten der Formel · -

worin R-. und R₂ Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl, nieder Alkylthio, nieder Alkylsulfinyl, nieder Alkylsulfonyl, Cyan, Amino, nieder Alkanoylamino, Nitro, Di-nieder~alkylamino oder nieder Alkoxy, R„ Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkoxycarbonyl, R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl, Nitro oder nieder Alkoxy, Rp und Rg Wasserstoff, nieder Alkyl, oder nieder Alkoxy und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man

eine Verbindung der allgemeinen Formel

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II

worin R₁, Ro, Rt₅, R* und X obige Bedeutung besitzen,
mit einem Di-haloäthan der allgemeinen Formel

R_c R-. I 5 |6

halo-CH-CH-halo

worin R_n- und R,- obige Bedeutung haben, in Gegenwart einer Base umsetzt oder

III

eine Verbindung der allgemeinen Formeln

V ι⁶

"* CH-CH-halo

halo—CH-

CHR

IV

und

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worin IL, RpV- R-*> &** ^Rc u*¹·* Rg obige Bedeutung "besitzen,
mit einer Base "behandelt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen den Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart eines Ueberschusses an Base durchgeführt wird, um direkt eine Verbindung der Pormel I zu erhalten.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zwischen'den Verbindungen der Formeln II und III in Gegenwart einer äquimolaren Menge an Base durchgeführt wird, wobei ein Zwischenprodukt der Formel IV oder V.durchlaufen wird, welches durch Basenbehandlung zu einer Verbindung der Formel I cyclisiert wird.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt nicht isoliert wird, sondern in situ durch Zugabe von Base zum Reaktionsgemisch cyelisiert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Zwischenprodukt isoliert und danach durch Basenbehandlung in die entsprechende Verbindung der Formel I übergeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass R, Mtro oder Halogen bedeutet und in der 8-Stellung der Verbindung der Formel I lokalisiert ist, Rp und R, Wasserstoff und R. Wasserstoff oder Halogen in 2-Stellung des Phenylringes bedeuten.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Nitro, Chlor oder Jod bedeutet.

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8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7» dadurch gekennzeichnet- dass R- Wasserstoff, Chlor oder Fluor bedeutet.

^F 4 '

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff bedeutet.

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass X Schwefel bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-oxazolo[3,2-a]-[l,4]benzodiazepin herstellt.

12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man 6-(2-Pluorphenyl)-l,2-dihydro-8-jod-l-methoxyoxazolo[3»2-a][l,4]benzodiazepin herstellt.

13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-6-(2-fluorphenyl)-l,2-dihydro-2-methoxythiazolo[3,2-a][l,4]benzodiazepin herstellt.

14. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-l,2-dihydro-2-methoxy-6-phenyl-thiazolo[3,2-a]· [l,4]benzodiazepin herstellt.

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15. Verfahren zur Herstellung von Präparaten mit anti-konvulsiven, muskelrelaxierendeii und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 als wirksamen Bestandteil mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, inerten, an sich in solchen Präparaten üblichen festen oder flüssigen Trägern und/oder Excipientien vermischt.

16. Pharmazeutische Präparate mit anti-konvulsiven, muskelrelaxierenden und sedativen Eigenschaften, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel I in Anspruch 1 und ein Trägermaterial enthalten.

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ο^,ί.'.'Ρί."! , OS:

■■lit·¹ Be^odiäz^pin^Derivate :*dex.·

woriii R, und R " Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl, nieder Alkylthio, nieder Alkylsulfinyl, nieder Alkylsüifönyr, Cyan, Amino, nieder Alkanoylamino, Nitro, Di-nieder-alkylamino oder nieder Alkoxy, R, Wasserstoff, nieder Alkyl Oder nieder Älkoxycarbonyl, R. Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, nieder Alkyl·^ Nitro ₍ oder nieder Alkoxy, Rj- und Rg Wasserstoff, nieder Alkyl oder nieder Alkoxy und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

18. Benzodiazepin-Derivate geinäss Anspruch 17# dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Halogen oder Nitro bedeutet und in der 8-Stellung der Verbindung der Formel I lokalisiert ist, Rp und R_ Wasserstoff und R. Wasserstoff oder Halogen in 2-Stellung des Phenyiringes bedeuten.

19. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Nitro, Chlor oder Jod bedeutet.

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20. Benzodiazepin-Derivate gemäss Anspruch 18 oder 19, dadurch .ge5ceimzeiöi£öeii»:daös ^yMs^mrntmM^iJMkm Qfer Pluor bedeutet. , /'

21« Benzodiazepin-Derivate" gemäss„.e.inem der Ansprüche 17-20, dadurch gekennzeichnet, dass X Sauerstoff "bedeutet.

22. Benzodiazepin-Derivate gejirä.ss e^³¹^ der Ansprüche

17-20, dadurch gekennzeichnet, dass X Sgjaefeffjä. "bedeutet.

23. e-Chlor-ö-(2-fluorphenyl)-1,2-dihydro-oxazolo-[3,2-a][l,4]benzodiazepin. .

24. 6- (2-Pluorphenyl)-l,2-dihydro-a-jpd-l-mejtihQzyoxazolo[3,2-a][l,4!]benzodiazepin. '■■-.-,.·-,..-C/-.- .·■-,.·.'

25. 8-ChIOr-S- (2-fluorphenyl)-!, 2-dj_?hvdr_!,o,^2.-me₁thoxythiazolo[3,2-a][l,4]t>enzodiazepin..,. . . ,-■■ .,,.,. ....·...,..

26.. 8-Ghlor-l,2-dihydro-2-meth'oxy,-6-pheny..l-th4_:azolo-[3,2-a][l,4]"benzodiazepin. - . ·: . . ,_M,

INSPECTED

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