DE1545929A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten

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DE1545929A1
DE1545929A1 DE19651545929 DE1545929A DE1545929A1 DE 1545929 A1 DE1545929 A1 DE 1545929A1 DE 19651545929 DE19651545929 DE 19651545929 DE 1545929 A DE1545929 A DE 1545929A DE 1545929 A1 DE1545929 A1 DE 1545929A1
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phenyl
benzodiazepin
dihydro
chloramine
alkyl
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DE19651545929
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Sternbach Leo Henryk
Werner Metlesics
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F Hoffmann La Roche AG
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F Hoffmann La Roche AG
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Description

RAN 4008/56
ExpL
F. Hoffmann- La Roche & Co« Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz) Verfahren zur Herstellung von Benzodlazepinderlvaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Phenyl-l,4-benzodiazepin-2-on Derivaten, die in 1-3tellung einen stickstoffhaltigen Substituenten tragen, und die entsprechenden 4-Oxyde. Der Substituent in 1-Stellung ist immer so angeordnet, dass eine Stickstoff-Stickstoffbindung entsteht. Die Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
Hof/Og/Br
Coil. Hof
28.12.1964
worin R1 Aaaino, nieder-Alkanoyl-a.run ο, nieder-Alkyliden-909851/1782 ,
BAD ORiGINAL
amino oder Phenyl-nieder- alkyliden-aminoi R2 Wasserstoff oder nieder-Alkylj R3 Phenyl, Pyridyl, halogensubetituiertes Phenyl, Trifluoroiethylphenyl, nieder-Alkylphenyl, Nitrophenyl oder nieder-Alkoxyphenyl; R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Tri fluorine thy 1, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthio, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkyleulfonyl bedeuten,
und die entsprechenden 4-Oxyde und Säureadditionsverbindungen dieser Verbindungen 41 e basischen Charakter besitzen.
Die Bezeichnung "niederes Alkyl" wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffradikale, wie beispielsweise Methyl, AethyI, Propyl, Isopropyl usw. In gleicher Weise bezieht sldh die Bezeichnung *nieder-AlkanoyIs auf Reste wie Acetyl usw; die Bezeichnung "nieder-Alkoxy", "nleder-Alkylthio", "nieder-Alkylsulfinyl", "nieder-Alkylsulfonyl" und "nieder-Alkyliden" bezieht sich auf Reste wie Methoxy, Methylthio, Methyleulfinyl, Methylsulfonyl, Ieopropyllden usw. Dl· Bezeichnung "Halogen" umfasst alle vier Halogene, d.h. Fluor, Chlor» Broa und Jod (ale Sub· stituenten in den aromatischen Ringen der Verbindungen der
Formel I sind besonders Fluor, Chlor und Brom bevorzugt), ο
<" Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekenn- _» zeichnet, dass man eine In 1-Stellung in ein Natriumsalz überoo geführte Verbindung 4tr «Ll|6ij«tfifn Formel
II
worin R2, Rs und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen oder die entsprechenden 4-Oxyde mit Chloramin umsetzt und, erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt entweder alkanoyliert oder dasselbe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R=O III
worin R eine niedere Alkyliden- oder eine Phenyl-niederaikyliden-Grupp* darstellt,
zur Umsetzung bringt.
Diejenigen Verbindungen der Formel I, die basischen Charakter besitzen, bilden Säureadditionssalze mit in der Arzneimittelsynthese verwendbaren Säuren wie beispielsweise anorganische Säuren, z.B. Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure usw., und organischen Säuren wie Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Methansulf onsäure, p-Toluol8ulfonsäure usw.
909851/1782 bad ORIGINAL
Verbindungen der Formel I, worin Ri eine nieder-Alkanoylaminogruppe darstellt, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Rx eine Aminogruppe bedeutet, durch Alkanoylierung mit den üblichen nieder-Alkanoylierungsmitteli: wie beispielsweise nieder-Alkanoyl-halogeniden oder nieder-Alkanoyl-anhydriden usw. herstellen.
Verbindungen der Formel I, worin R1 eine nieder-Alkyliden-amino- oder Phenyl-nieder-alkyllden-aminogruppe bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin Ri eine Aminogruppe darstellt durch Umsetzung mit nieder-Alkyl-aldehyden (z.B. Acetaldehyd), Phenyl-nieder-alkyl-aldehyden, di-nieder-Alkyl-ketonen (z.B. Aceton), Phenyl-niederalkyl-ketonen oder Benzaldehyd herstellen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff besitzt. Ferner sind solche Verbindungen der Formel I beyorzugt, die den Substituenten R4 in der 7-Stellung tragen und in welchen er die Bedeutung Halogen (besonders bevorzugt Chlor oder Brom), Trifluormethyl oder Nitro besitzt. Weiterhin sind auch solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R3 die Bedeutung Phenyl, halogen substituiertes Phenyl (besonders bevorzugt o-Fluorphenyl oder o-Chlorphenyl) und Trifluormethy!phenyl besitzt. Ganz besonders ■bevorzugt sind Verbindungen, worin der Substituent R3, wenn er in einer anderen Bedeutung als Phenyl vorliegt, einen orthosubstituierten Phenyl oder einen a-Pyridylrest darstellt. Ver-
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bindungen der Formel I, worin R1 eine Amino- oder nieder-alkyliden-aminogruppe bedeutet, sind ebenfalls besonders wichtig.
Die neuen Verbindungen wie sie durch Formel I wiedergegeben und durch das vorliegende Verfahren zugänglich gemacht werden, sowie deren in der Pharmazie verwendbaren Säureadditionssalze, sind wertvolle Tranquillizers, Muskelrclaxantien, Sedativa und Anticonvulsiva.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanz liche OeIe, Gummi, Polyalfcylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tablatten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotisehen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung , beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in 0C angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel 1
Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 100 ml DinethyIformamid wird mit 1,92 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und auf einen Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt. Man lässt das Gemisch auf 25° abkühlen und fügt danach 350 nl einer 0,23 η Lösung von Chloramin in Aether hinzu. (Die ChIoraminlösung wird nach der in Angew.Chem., 22» 128, (i960) angegebenen Vorschrift hergestellt). Danach wird das Reaktionsgeaisch 20 Stunden bei Zimnertemperatur gerührt.
Das Reaktionsgenisch wird in Wasser gegeben und alt Aether extrahiert. Die organische Schicht wird alt Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Methanol kristallisiert der Rückstand und man erhält l-Apino-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepln-2-on, das nach Umkristallisation aus Aethanol bei 202-204° schallst.
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Beispiel 2
Eine Lösung von 6 g l-Amino-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on in 25 ml Methanol, 25 ral Pyridin und 10 ml Benzaldehyd wird 18 Stunden am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht gibt nach dem Konzentrieren Kristalle, die nach Umkristalli sation aus Aether l-Benzylidenamino-y-chlor·^- (2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on ergeben, in For« weisser Prismen anfallen und einen Schmelzpunkt von I69-1710 zeigen.
Beispiel 3
Eine Lösung von 5 g l-Amino-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l}4-benzodiazepin-2-on in einem Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin wird, auf dem Dampfbad 20 Minuten lang erhitzt. Die Lösung wird dann auf Eis gegossen, und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Aether gibt l-Acetamido-7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-li,^-benzodiazepin-2-on in Form von Prismen, die bei 221-223° schmelzen.
909851/178 2 . _.._e
BAD QR5GJNAL
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 25 g 7-Chlor-l<,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 250 ml Tetrahydrofuran werden 6 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Die Lösung wird 45 Minuten lang bei 25 gerührt, danach werden 570 ml einer 0,175 η Lösung von Chloramin in Aether hinzugefügt Das Reaktionsgemisch wird dann l6 Stunden lang bei 25° gerührt, in Heisswasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 2 η Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbes OeI, das an 250 g Florisil (Durchmesser der Säule 40 mm) chromatographiert wird. Elution mit Methylenchlorid und nachfolgende Elution mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Aethylacetat liefert in den Fraktionen des Letzteren Kristalle, die nach Ümkristallisation aus einem Gemisch von Aether und Petroläther sich als l-Amino-7-chlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4· benzodiazepin-2-on erweisen und in Form weisser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 97-IO30 anfallen.
Beispiel 5
ο Eine Lösung von 4,6 g des gelben Oeles (wie es beim
JjArbeiten nach Beispiel 4 erhalten wird und das aus rohem 1-Amino- ^,7-ohlor-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4«benzodiazepin-2-on besteht) -^ in einem Gemisch von 25 ml Aceton, 50 ml Methanol und 50 ml ^Pyridin wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird
2k Stunden am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann konzentriert, in Wasser gegossen und mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht liefert nach dem Einengen Kristalle, die nach Umkristallisation aus Aether sich als 7-Chlor-l,3-dihydrol-isopropylidenamino-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erweisen und in Form weisser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 170-172° anfallen.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 10 g l,3-Dihydro«7-nitro-5-phenyl-2H-l,A-benzodiazepin-2-on in 250 ml Tetrahydrofuran werden 2 g einer *>0$igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hinzugefügt. Das Gemisch wird dann eine Stunde lang bei 25° gerührt und danach werden I50 ml eintr 0,28 η Lösung von Chloramin in Aether hinzugegeben. Die Lösung wird I9 Stunden bei 25 gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die ätherische Schicht wird «it 1 η wässriger Watriumhydroxydlösung und danach mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach den Abdestillieren dee Aethers hinterbleibt ein Rückstand, der auf Zugabe von Aethanol kristallisiert. Umkristallisation aus Benzol ergibt 1-Amino-l,3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin- 2-on in For» gelber Prieeen, die bei 155-157° scheelzen.
Beispiel 7 Zu einer Lösung von 9 g l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-
l,4-benzodiazepin-2-on ^-oxyd in 100 ml Dimethylformamid werden
909851/1.7 8 2 bad original-
1*5 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl gegeben. Die Lösung wird 30 Minuten bei 25 gerührt und danach mit 365 ml einer 0,11 η Lösung von Chloramin in Aether versetzt. Die Lösung wird 20 Stunden bei 25° gerührt, und danach in eine verdünnte Natriumhydroxydlösung gegossen. Die Aetherschicht wird abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, alkalifrei gewaschen und eingeengt. Der feste Rückstand gibt nach Unkristallisation aus Benzol l-Amino-l^-dihydro-T-nitro-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oxyd In For» brauner Priseen, die bei 200-203° unter Zersetzung schmelzen.
Beispiel 8
Eine Lösung von 1^,4 g T-Chlor-l^-dihydro-S-phenyl-2H-l,4-beniodiaz*pin-2-on 4-oxyd in 500 ml Dimethylformamid wird mit 2,9 g einer 50£igen Suspension von Natriumhydrid In Mineralöl behandelt und auf dem Wasserbad 30 Minuten lang erhitzt. Man litest das Gemisch auf 25° abkühlen und fügt dann 750 ml einer 0,112 η Lösung von Chloramin In Aether (hergestellt wie In Beispiel 1 angegeben) hinzu. Das Gemisch wird dann 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.
Das leaktionsgemisch wird auf «In kleines Volumen eingeengt. Wasser, Benzol und eine Natrlumhydroxydlösung werden nacheinander zugegeben. Das unlösliche Material wird abfiltriert und aas MetJ^lenohlorid umkristallisiert. Man
908*5171*82
bad
erhält l-^^ySpy^ diazepln-2-on 4-oxyd, das unter Zersetzung bei 225° schmilzt.
Beispiel Q
Zu.einer Lösung von 7,6 g 7-Brora-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl}-2H-l,4-benzodiazepin-2-on in 150 ml Tetrahydrofuran werden 1,6 g einer 5Q%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hinzugegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und danach mit 135 ffll einer 0,21 η Lösung von Chloramin in Aether versetzt und weitere l6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die ätherische Phase abgetrennt, mit 2 η Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand aus dem Aetherextrakt wird in einem Gemisch von Methylenchlorid . und Methanol gelöst und die Lösung konzentriert. Man erhält Kristalle, die sich nach Umkristall!sation aus Methanol als l-Amino-7-brom-l,3-dihydro-5-(2-pyridyl).-2H-l,4-benzodiazepin-2-on erweisen. Die Substanz kristallisiert in Prismen und schmilzt bei 149-1510.
Beispiel 10
Parenterale Zubersitungsformen der unten bezeichneten Verbindung werden in Doppelampullen hergestellt, die eine enthält den trockenen Wirkstoff und die andere enthält ein spezielles Lösungsmittel. Die Lösung ist dann für die intramusku-
909851/1782 <
BAD ORIGINAL
läre Injektion gedacht. Ampulle mit trockenen
Wirkstoff 5 cc»
^-S-(2-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 25 ng
Der Wirkstoff wird in entsprechender Reinheit, schwerstoff rel, mittels einer geeigneten Füllmaschine in die Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und bei 124 Stunden lang sterilisiert.
Kurz vor der Verwendung wird das Pulver Kit der folgenden Lösung solubllisiert.
Spezielles Lösungsmittel in Ampullen von 2 cc«
Benzylalkohol 15,0 ng Kaieinsäure l6,0 mg Prppyienglykol 207,0 ag NatrluMhydroxyd 3*0 ag
für Injektionszwecke geeignetes Wasser q.s. bis
1,0 ml
In einem geeigneten Behälter werden unter Stickstoffatmosphäre Prqpylenglykol, Benzylalkohol und Maleinsäure in dieser Reihenfolge in einem Teil des für die Injektion geeigneten Wassers gelöst. Es wird dann bis zum gewünschten Volumen aufgefüllt, filtriert und unter Stickstoffatmosphäre in 2 ecm
Flintglasampullen abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen
ei 100° steril!« 909851/1782
und 30 Minuten bei 100° sterilisiert.
Beispiel 11
Kapseln« die die untenbezeichnete Substanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt?
Pro Kapsel
phenyl)-3H-1,
2(lH)-on 		.or-5-(2-chlor-
4-benzodiazepin- 		10 mg
Laktose 158 mg
Stärke 37 mg
Talk 5 nuc
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Nischer mit Laktose und Stärke vermischt. Mit Hilfe einer Zerkleinerungsmaschine wird das Gemisch dann fein pulverisiert. Das fein gemahlene Pulver wird dann in den Mischer zurückgebracht, mit Talk versetzt und daraufhin erneut sorgfältig gemahlen. Das Oeaisch wird dann In Hartgelatine-Kapseln abgefüllt,
Beispiel 12
Suppositorien, die die nachstehend bezeichneten Bestandteile enthalten, werden folgendermassen hergestellt;
909851/1782 .
:.*j Suppositorium 1.5 ft
^- (2-chlorphenyl)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on 0,010 g
Partiell gesättigtes Kokos-
nussöl 1,245 S
Carnauba Wachs 0,045 S
Das partiell gesättigte Kokosnussöl und das Carnauba Wachs werden in einem Behälter, der entweder aus Glas oder rostfreiem Stahl besteht, geschmolzen und gut durchmischt. Man lässt das Gemisch dann auf 45° abkühlen. Der Wirkstoff (der in ein feines Pulver ohne Klumpen übergeführt wurde) wird dann hinzugefügt und das Gemisch so lange gerührt, bis der Wirkstoff vollständig und einheitlich dispergiert ist. Das Genisch wird dann in Suppositoriumformen gegossen und man erhält Suppositorien mit einen Einzelgewicht von 1,5 g. Man lässt ab* kühlen und entnimmt die Suppositorien der Schmelzfom.
Beispiel »
Tabletten, die die unten bezeichneten Verbindungen enthalten, werden folgendereassen hergestellt:
Pro Tablette
•-5-(2-chlorphenyl )-3H'-lf 4~benxodiasepin-2(lH)-on 25,0 ng
Laktose sprühgetrocknet 72,0 ng
Stärke
Caloiun-Stearat '
909851/1782 100>0
Der Wirkstoff, die Laktose, die Stärke, das Calciumstearat werden zerkleinert. Das resultierende Pulver wird mit Hilfe einer Tablettenpressmaschine in.tablettenartige Stücke von ungefähr 38 nut Dicke gepresst. Diese Tabletten werden dann in eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und man erhält ein Granulat von ungefähr 1,2 ram Korngrösse mit einem Minimum an Abfall. Das Granulat wird mit Hilfe einer Tablettenpressmaschine zu Tabletten von einem Gewicht von 100 mg verpresst. Jede Tablette trägt ein konkaves Stanzloch von 6,4 mm Tiefe.
Beispiel Ik
Parenterale Zubereitungsformen der unten bezeichneten Verbindung werden in Doppelampullen hergestellt, die eine enthllt den trockenen Wirkstoff und die andere enthält ein epe- * zielles Lösungsmittel. Die Lösung ist dann für die intramuskuläre Injektior gedacht. Ampulle trat trockenem Wirkstoff 5 ecm
l-Amino-7-chlor-l, 3-dih3rdro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oxyd 25 mg
Der Wirkstoff wird in entsprechender Reinheit, schwebst of frei, mittels einer geeigneten Füllmaschine in die Ampullen abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und bei 124° 2 Stunden lang sterilisiert.
909851/1782 BAD original'
Kurz vor der Verwendung wird das Pulver mit der folgenden Lösung solubilisiert.
Spezielles Lösungsmittel in Ampullen von 2 ecm
Benzylalkohol 15.0 mg
Maleinsäure l6,0 mg
Propylenglykol 207,0 mg
Natriumhydroxyd 3,0 mg
für Injektionszwecke geeignetes Wasser q.s. bis 1,0 ml
In einem geeigneten Behälter werden urrter Stickstoffatmosphäre Propylenglykol., Benzylalkohol und Maleinsäure in dieser Reihenfolge in einem Teil des für die Injektion geeigneten Wassers gelöst. Es wird dann bis zum gewünschten Volumen aufgefüllt, filtriert und unter Stickstoffatmosphäre in 2 ecm Flintglasampullen abgefüllt. Die Ampullen werden verschlossen und 30 Minuten bei 100° sterilisiert.
Beispiel 15
Kapseln, die die unteqfoezeichnete Substanz enthalten, werden folgendermassen hergestellt«
909851/17 82
Pro Kapsel
l-Amino-7-chlor-l,3-dihydro-5-
phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
4-oxyd 10 mg
Laktose 15d mg
Starke 37 mg
Talk 5 mg
Gesamtgewicht 210 mg
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Laktose und Stärke vermischt. Mit Hilfe einer Zerkleinerungsmaschine wird das Gemisch dann fein pulverisiert. Das fein gemahlene Pulver wird dann in den Mischer zurückgebracht, mit Talk versetzt und daraufhin erneut sorgfältig gemahlen. Das Gemisch wird dann in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.
Beispiel 16
Suppositorien, die die nachstehend bezeichneten Bestandteil« tnthalten, werden folgenderwissen hergestellt«
L ro Suppositorium 1 .Ig
7*3y5p3
2H-l,4-b«n*odiasepin-2-on 4-oxyd 0,010 g
Partiell gesättigtes Kokosnuesöl 1,2*5 β Carnauba Wachs 0,0*5 8
Das partiell gesättigte Kolcosnuaaöl und das Carnauba 909851/1782 _ «
• -. ■ BAD ORIGINAL
- ιθ -
Wache werden in einem Behälter, der entweder aus Glas oder rostfreiem Stahl besteht, geschmolzen und gut durchmischt. Man lässt das Gemisch dann auf 45° abkühlen. Der Wirkstoff (der in ein feines Pulver ohne Klumpen übergeführt wurde) wird dann hinzugefügt und das Gemisch so lange gerührt, bis der Wirkstoff vollständig und einheitlich dispergiert ist. Das Gemisch wird dann in Suppositoriumformen gegossen und man erhält Suppositorien mit einem Einzelgewicht von 1,3 g· Man lässt abkühlen und entnimmt die Suppositorien der Schmelzfora.
BeiapleX 17
Tabletten, die die unten bezeichneten Verbindungen enthalten, werden folgendermassen hergestellt:
Pro Tablette
l-A»ino-7-öhlor-l,3*dihydro-5*
phenyl-2H-l,4-benxodiazepin-2-on
4-<aqrd 		25,0 mg
Laktose sprühgetrocknet 72,0 mg
Stärke 2,0*
Caloiue-Stearat 1.0 HK
Gesamtgewicht 100,0 IME
909851/1782 *Ao
Der Wirkstoff, die Laktose, die Stärke, das Calciumstearat werden zerkleinert. Das resultierende Pulver wird mit Hilfe einer Tablettenpressraaschine in tablettenartige Stücke von ungefähr 38 mm Dicke gepresst. Diese Tabletten werden dann in eine Zerkleinerungsmaschine gegeben und man erhält ein Granulat von ungefähr 1,2 mm Korngrösse mit einem Minimum an Abfall. Das Granulat wird mit Hilfe einer Tablettenpressmaschine zu Tabletten von einem Gewicht von 100 mg verpresst. Jede Tablette trägt ein konkaves Stanzloch von 6,4 mm Tiefe.
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BAD GFHGINAL

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
    worin R1 Amino, nieder-Alkanoyl-amino, nieder-AlkylidenajBino oder Phenyl-nieder- alkyl iien-anino; R2 Wasserstoff oder nieder-Alkyl; R3 Phenyl, Pyridyl, halogensubstituiertes Phenyl, Trifluoraiethylphenyl, nieder-Alkylphenyl, Nitrophenyl oder nieder-Alkoxyphenyl; R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy, nieder-Alkylthlo, nieder-Alkylsulfinyl, oder nieder-Alkylsulfonyl bedeuten, und die entsprechenden 4-Oxyde und Säureadditionsverbindungen dieser Verbindungen, die basischen Charakter besitzen,
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine in l-3tellung in ein Natriumsalz übergeführte Verbindung der allgemeinen Formel
    909851/1782
    II
    worin R3, Rg und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen oder die entsprechenden 4-Oxyde mit Chloramin umsetzt und, erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt entweder alkanoyliert oder dasselbe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    R-O III
    worin R «in· niedere AlkyIiden- oder eine Phenylnieder-alkyliden-Oruppe darstellt,
    zur Umsetzung bringt, und erwünschtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
    2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet, dass man ein Derivat der allgemeinen Formel
    ■ BAD ORJGiNAL
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    IV
    worin Ra Wasserstoff oder nieder-Alkyl, R8 Halogen, Wasserstoff, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, Nitro oder nieder-Alkoxy und R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Trifluormethyl, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy/ nieder-Alkylthlo, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl darstellt,
    oder ein entsprechendes 4-Oxyd dieser Verbindungen mit Chloramin behandelt, gewünschtenfalls das erhaltene Produkt alkanoyliert und erwünsohtenfalls ein basisches Reaktionsprodukt in ein Säureadditionssalz überführt.
    3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das 1-Natriumderivat 7-Halogen-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,H-benzodiazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    h. Verfahren nach Anspruch
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    , dadurch gekennzeichnet,
    ORIGINAL
    dass man die 1-Natriumverbindung von 7-Halogen-5-(2-halogenphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodlazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Matrlumverbindung von 7-Chlor-5-(2-chlorphenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Natrlumverbindung von 7-Halogen-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 4-oxyd mit Chloramin umsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Halogen-l-amino-5-phenyl-l,3-dihydΓO-2H-l,4- benzodiazepin-2-on mit einem nieder-Alkylaldehyd oder dl-nieder-Alkylketon umsetzt.
    8. Verfahren nach Anspruch 1 und 7* dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-l-araino-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Aceton umsetzt.
    . 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Natriumverbindung von 7-Halogen-5-(ß-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    909851/1782 bad
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Natriumverbindung von 7-Brom-5-(ß-pyridyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die 1-Natriumverbindung von 7-Nitro-5-phenyl-l,3~dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit Chloramin umsetzt.
    bad
    903851/ ' 782
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