<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5-Phenyl-bzw. 5-Pyridyl- - I, 4-benzodiazepin-2-on Derivaten, die in 1-Stellung einen stickstoffhaltigen Substituenten tragen, und die entsprechenden 4-Oxyde. Der Substituent in l-Stellung ist immer so angeordnet, dass eine StickstoffStickstoff-Bindung entsteht. Die Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel I wiedergegeben werden :
EMI1.1
EMI1.2
basischen Charakter besitzen.
Die Bezeichnung "niederes Alkyl" wie sie hier benutzt wird, bezieht sich auf geradkettige oder ver-
EMI1.3
Chlor und Brom bevorzugt).
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine in l-Stellung in ein Natriumsalz übergeführte Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI1.4
worin R2, Rg und R4 die in Formel I angegebene Bedeutung besitzen oder die entsprechenden 4-Oxyde mit Chloramin umsetzt und erwünschtenfalls das erhaltene Reaktionsprodukt entweder alkanoyliert oder dasselbe mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : R=O, (III) worin Reine niedereA1kyliden- oder eine Phenyl-nieder-alkyliden-Gruppe darstellt, zur Umsetzung bringt.
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
Verbindungen der Formel I, worin Ri eine nieder-Alkyliden-amino-oder Phenyl-nieder-alkylidenaminogruppe bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin R1 eine Aminogruppe darstellt durch Umsetzung mit nieder-Alkyl-aldehyden (z. B. Acetaldehyd), Phenyl-nieder- - alkyl-aldehyden, di-nieder-Alkyl-ketonen (z. B. Aceton), Phenyl-nieder-alkyl-ketonen oder Benzaldehyd herstellen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen R2 die Bedeutung Wasserstoff besitzt.
Ferner sind solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, die den Substituenten R4 in der 7-Stellung tragen und in welchen er die Bedeutung Halogen (besonders bevorzugt Chlor oder Brom), Trifluormethyl oder Nitro besitzt. Weiterhin sind auch solche Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin Rg die Be-
EMI2.2
Die neuen Verbindungen, wie sie durch Formel I wiedergegeben und durch das vorliegende Verfahren zugänglich gemacht werden, sowie deren in der Pharmazie verwendbare Säureadditionssalze, sind wertvolle Tranquillizers, Muskelrelaxantien, Sedativa und Anticonvulbiva.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung Netz-oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung, beschränken diese jedoch nicht. Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben und alle Schmelzpunkte sind korrigiert.
Beispiel l : Eine Lösung von 10 g 7-Chlor-5- (2-chlorphenyl) -1, 3-dihydro-2H-I, 4-benzodiazepin-2-on in 100 ml Dimethlyformamid wird mit 1, 92 g einer 50%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und auf einem Wasserbad 30 min lang erhitzt. Man lässt das Gemisch auf 25'abkühlen und fügt danach 350 ml einer 0, 23 n Lösung von Chloramin in Äther hinzu. (Die Chloraminlösung wird nach der in Angew. Chem., 72, 128, [1960] angegebenen Vorschrift hergestellt). Danach wird das Reaktionsgemisch 20 h bei Zimmertemperatur gerührt.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von Methanol kristal- lisiert der Rückstand undmanerhältl-Amino-7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin- - 2-on, das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 202-2040 schmilzt.
Beispiel 2 : Eine Lösung von 6 g 1-Amino-7-chlor-5- (2-chlorphenyl)-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodi- azepin-2-on in 25 ml Methanol, 25 ml Pyridin und 10 ml Benzaldehyd wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird bis auf ein kleines Volumen eingeengt, in Wasser gegossen und mit Äther
EMI2.3
pin-2-on in einem Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 50 ml Pyridin wird auf dem Dampfbad 20 min lang erhitzt. Die Lösung wird dann auf Eis gegossen, und der ausgefallene Niederschlag abfiltriert. Umkristallisation aus Äther gibt l-Acetamido-7-chlor-5- (2-chlorphenyl) -1, 3-dihydro-2H -1, 4-benzodiazepin-
EMI2.4
Die Lösung wird 45 min lang bei 25'gerührt, danach werden 570 ml einer 0, 175 n Lösung von Chloramin in Äther hinzugefügt.
Das Reaktionsgemisch wird dann 16 h lang bei 250 gerührt, in Heisswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit 2 n Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es hinterbleibt ein gelbes Öl, das an 250 g Magnesiumsilikat (Durchmesser der Säule 40 mm) chromatographiert wird.
Elution mit Methylenchlorid und nachfolgende Elution
<Desc/Clms Page number 3>
mit einem Gemisch aus Methylenchlorid und Äthylacetat liefert in den Fraktionen des letzteren Kristalle, die nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Äther und Petroläther sich als l-Amino-7-chlor-I, 3- - dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on erweisen und in Form weisser Prismen mit einem Schmelz-
EMI3.1
Gemisch von 25 ml Aceton, 50 ml Methanol und 50 ml Pyridin wird 24 h am Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann konzentriert, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Schicht liefert nach dem Einengen Kristalle, die nach Umkristallisation aus Äther sich als 7-Chlor-l, 3-dihydro-l-isopropyliden- amino-5-phenyl-2H -1, 4-benzodiazepin-2-on erweisen und in Form weisser Prismen mit einem Schmelzpunkt von 170 bis 172 anfallen.
Beispiel 6 : Zu einer Lösung von 10 g 1, 3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on in 250 ml Tetrahydrofuran werden 2 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl hinzugefügt. Das Gemisch wird dann 1 h lang bei 25'gerührt und danach werden 150 ml einer 0, 28 n Lösung von Chloramin in Äther hinzugegeben. Die Lösung wird 19 h bei 25'gerührt und dann in Eiswasser gegossen.
Die ätherische Schicht wird mit 1 n wässeriger Natriumhydroxydlösung und danach mit Wasser gewaschen
EMI3.2
chlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, alkalifrei gewaschen und eingeengt. Der feste Rückstand gibt nach Umkristallisation aus Benzol l-Amino-l, 3-dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l, 4- - benzodiazepin-2-on-4-oxyd in Form brauner Prismen, die bei 200-2030 unter Zerset7ung schmelzen.
Beispiel 8 : Eine Lösung von 14, 4 g 7-Chlor-l, 3-dihydro-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on 4-oxyd in 500 ml Dimethylformamid wird mit 2, 9 g einer 50% igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl behandelt und auf dem Wasserbad 30 min lang erhitzt. Man lässt das Gemisch auf 25'abkühlen undfügtdann750mleiner0,112nLösungvonChloramininÄther (hergestelltwieinBeispielangegeben) hinzu. Das Gemisch wird dann 20 h bei Zimmertemperatur gerührt.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.