AT236970B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel I : 
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 in der R ein niederes   Alkinylradikal, R,   ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl, niedere Alkoxy-niedere Alkyl-, Phenyl- oder Hydroxybenzylgruppe,   R2'Rs   und   R.   ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, Xl ein Wasserstoffatom und   X ein Wasserstoffatom,   eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl- oder niedere Alkinyl- oder die Hydroxygruppe oder Xl und   X2   zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten bzw. von den 4-Oxyden und Salzen solcher Benzodiazepin-derivate der vorstehend allgemeinen Formel, welche basische Eigenschaften aufweisen. 



   Der Ausdruck niedere Alkylgruppe betrifft geradkettige und verzweigte niedere Alkylgruppen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,   lsobutyl- und tert. Butylgruppe u. dgl.   Der Ausdruck niedere Alkenylgruppe bezieht sich auf Gruppen wie die Allyl- und Butenylgruppe, (mit Einschluss der verschiedenen Isomeren) u. dgl. Der Ausdruck niedere Alkinylgruppe bezieht sich auf Gruppen wie die Propargylgruppe u. dgl. Der Ausdruck niedere Alkoxy-niedere Alkylgruppe betrifft Gruppen wie die Methoxymethylgruppe u. dgl. Der Ausdruck Halogenatom bezieht sich auf alle vier verschiedenen Halogenatome, nämlich ein Jod-, Brom-, Chlor- und Fluoratom. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Benzodiazepin-derivat der allgemeinen Formel   11 :   

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 worin die Symbole   X, X., R, R,, R   und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben bzw. deren 4-Oxyde nach Umwandlung in ein Natriumderivat mit einem Alkinylierungsmittel behandelt. 



   Das im erfindungsgemässen Verfahren verwendete Alkinylierungsmittel ist vorzugsweise ein Alkinylhalogenid, wie ein Chlorid oder Bromid. Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem Medium wie Äther, Benzol, Alkohol, Dimethylformamid oder Dioxan durchgeführt. Die Herstellung des Natriumderivates des Ausgangsmaterials wird zweckmässigerweise durch Umsetzung mit einem   Natriumalkoholat.     z. B.   



    Natriummethoxyd   oder Natriumhydrid   od. dgl.   vorgenommen. 



   Gewisse Verbindungen, welche durch das erfindungsgemässe Verfahren zugänglich sind, bilden Säureadditionssalze, andere quaternäre Ammoniumsalze. So bilden die basischen Verbindungen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren,   z. B.   mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, mit andern Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure od. dgl., und mit organischen Säuren, wie Weinsäure, Citronensäure, Camphersulfonsäure, Äthansulfon-   säure. Toluolsulfonsäure.   Salicylsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mandelsäure, Ameisensäure, Essigsäure   u. dgl.   Verbindungen, welche ein tertiäres Aminostickstoffatom in 4-Stellung aufweisen, d. h.

   Verbindungen der vorstehenden Formel I, worin    X   eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, bilden quaternäre Salze mit üblichen   Quaternisierungsmitteln, wie   niederen Alkylhalogeniden   u. dgl.   



   Die Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens weisen sedative, muskelrelaxierende und antikonvulsive Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel   z. B.   in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form   z. B.   als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form,   z. B.   als Lösungen, Suspensio- 
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 Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



     Beispiel :   Eine Lösung von 7,   6 g 7-Cblor-5- (2' -chlorphenyl) -3H-1, 4-benzodiazepin-2 (lH) -on in   30 ml einer   In-Lösung   von   Natriummethoxyd   in Methanol wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. 



  Der Rückstand wird in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Zu der gerührten Lösung setzt man tropfenweise 9 g Propargylbromid zu. Die Temperatur steigt auf   50 C.   Man rührt während 1/2 h, entfernt sodann das überschüssige Propargylbromid im Vakuum und giesst die erhaltene Lösung in Eiswasser. Es scheiden sich Kristalle von   7-Chlor-5- (2'-chlorphenyl)-l- [propin- (2)-yl]-3H-l, 4-benzodiazepin-2 (1H)-on   aus, welche nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 140 - 1420C schmelzen. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel I: <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in der R ein niederes Alkinylradikal, R ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-niedere Alkyl, Phenyl- oder Hydroxybenzylgruppe, R,R und R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, X, ein Wasserstoffatom und X ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl, niedere Alkinyl oder die Hydroxygruppe oder Xl und X zusammen eine zusätzliche Bindung bedeuten bzw.

   von deren 4-Oxyden und von Salzen von basischen Verbindungen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzodiazepin-derivat der allgemeinen Formel II : EMI3.2 worin die Symbole X1, X2, R1, R2, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung haben bzw. deren 4-Oxyde nach Umwandlung in ein Natriumderivat mit einem Alkinylierungsmittel, vorzugsweise einem Alkinylhalogenid, behandelt und erwünschtenfalls ein erhaltenes basisches Reaktionsprodukt in ein Salz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkinylierungsmittel ein niederes Alkinylhalogenid verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein'kernhalogeniertes Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel II verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwendet, die ein Halogenatom in 7-Stellung und/oder in 2'-Stellung trägt.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-Phenyl-7-chlor-3H-l, 4-benzo- diazepin-2 (lH)-on oder 5-(2'-chlorphenyl)-7-chlor-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on mit einem Propargylhalogenid umsetzt.