DE1695769C3 - In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(1H)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE1695769C3 DE1695769C3 DE1967S0111538 DES0111538A DE1695769C3 DE 1695769 C3 DE1695769 C3 DE 1695769C3 DE 1967S0111538 DE1967S0111538 DE 1967S0111538 DE S0111538 A DES0111538 A DE S0111538A DE 1695769 C3 DE1695769 C3 DE 1695769C3
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- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/80—Oxygen atoms
- C07D239/82—Oxygen atoms with an aryl radical attached in position 4
Description
(U)
35
■40
Alkali steht, mit einer Verbindung der Formel R2 Hai, worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hai für
Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte
Weise umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia (I; R2=CH3), entweder eine Verbindung der
Formel IV
(IV)
HaK
worin Ri, X und Hai obige Bedeutung haben, oder
eine Verbindung der Formel V,
NH
(V)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf an sich
bekannte Weise oxydiert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft in 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(l H)-chinazolinone der allgemeinen Formell
worin Ri, R2 und X obige Bedeutung haben, mit
einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1 —5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer
katalytischen Menge Lewis-Säure auf an sich bekannte Weise umsetzt,
b) oder eine Verbindung der Formel 111
b) oder eine Verbindung der Formel 111
(III)
(D
worin Ri und X obige Bedeutung besitzt und Me für
fao in der
R2 einen Alkylrest mit 1 —4 Kohlenstoffatomen, einen
Allyl- oder Propargylrest,
Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
Atoinnummer nicht größer als 17 ist, und
b5 X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
b5 X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
Atomnummer nicht größer als 17 ist, bedeutet,
wobei jedoch Verbindungen, in denen Ri für Cl und R2 für CH3oder C2H5 steht, ausgeschlossen sind.
wobei jedoch Verbindungen, in denen Ri für Cl und R2 für CH3oder C2H5 steht, ausgeschlossen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt,
indem man
a) entweder eine Verbindung der Formel II,
NH
C=O
worin R), R2 und X obige Bedeutung haben, mit einem
Alkylcarbaniat, worin die Alkylgruppe 1—5 Kohlenstoffatome
besitzt, in Gegenwart einer katalytischen Menge Lewis-Säure auf an sich bekannte Weise
umsetzt,
b) oder eine Verbindung der Formel III
b) oder eine Verbindung der Formel III
R1--
(III)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzt und Me für
Alkali steht, mit einer Verbindung der Formel R2 Hai,
worin R 2 obige Bedeutung besitzt und Hai iür Chlor,
Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia (I; R2=CH3), entweder eine Verbindung der Formel IV
inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise oxydiert
Die beiden Verfahren a) und b) werden vorzugsweise wie fotet durchgeführt:
a) Verbindungen der Formel II werden mit Alkylcarbümaten,
vorzugsweise Äthylcarbamat, in Gegenwart katalytischer Mengen einer Lewis Säure, beispielsweise
Zinkchlorid, bei Temperaturen zwischen 160° und 200° C während 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt
ίο Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten
organischen Lösungsmittels, beispielsweise o-Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Im letzteren Fall übernimmt ein Oberschuß an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels.
b) Verbindungen der Formel III, vorzugsweise deren Kalium- oder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen
der Formel R2 Hai, vorzugsweise den Jodiden, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, umgesetzt.
Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen 20 ° und 1000C durchgeführt, wobei vorzugsweise die
Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 —4 Stunden begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird.
Das Verfahren c) wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Verbindungen der Formel IV oder Verbindungen der Formel V werden in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise gereinigtem Dioxan oder Aceton, gelöst und die Lösungen bei Raumtemperatur
mit wäßrigen Lösungen von Natrium- oder Kaliumpermanganat
versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von
technischem Dioxan und/oder Ameisensäure und/oder von Natriumthiosulfat zersetzt und das Reaktionsgemisch
in an sich bekannter Weise aufgearbeitet.
Die Ausgangsprodukte der Formel III lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel IHa
(IV)
HaI"
(III a)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise worin R|, X und Hai obige Bedeutung haben, oder eine 55 Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylform-Verbindung
der Formel V1 amid, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, bei Raumtempe
ratur mit geeigneten Alkaliverbindungen, vorzugsweise Kalium- oder Natriumverbindungen, wie beispielsweise
Natriumhydrid, oder Alkalialkoholaten, wie Natrium- oder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat,
umgesetzt. Die erhaltenen Verbindungen der Formel III werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
oder vorzugsweise noch in Lösung gemäß Verfahrensstufe b) weiter umgesetzt.
b5 Zu den Ausgangsprodukten der Formel V gelangt
man, indem man Verbindungen der Formel IV in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol,
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, in einem
oder in Gemischen dieser Alkohole mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder
Chloroform, oder mit Wasser auflöst und bei Temperaturen zwischen 20° und 80° C mit geeigneten Reduktionsmitteln,
wie Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, behandelt Nach Beendigung der Reduktion
wird der Oberschuß an Reduktionsmittel auf an sich bekannte Weise, beispielsweise durch Zusatz von
Essigsäure, zersetzt Die gewünschten Verbindungen werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter
Weise isoliert und gereinigt oder direkt weiter umgesetzt Aufgrund ihrer geringen Stabilität ist
letzteres angezeigt
Zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel IV werden Verbindungen der Formel Vl
(VI)
worin Ri obige Bedeutung besitzt, entweder
mit Verbindungen der Formel XCoB^MgHaI', worin X obige Bedeutung besitzt und Hai' für Chlor oder Brom steht, oder mit Verbindungen der Formel XCeH1(Li,
worin X obige Bedeutung besitzt, bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläthen umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird mit Wasser zersetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel VII
mit Verbindungen der Formel XCoB^MgHaI', worin X obige Bedeutung besitzt und Hai' für Chlor oder Brom steht, oder mit Verbindungen der Formel XCeH1(Li,
worin X obige Bedeutung besitzt, bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläthen umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird mit Wasser zersetzt. Die hierbei erhaltenen Verbindungen der Formel VII
(VII)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, werden in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Aceton, gelöst, und die erhaltene Lösung
wird bei Raumtemperatur mit der wäßrigen Lösung eines geeigneten Oxydationsmittels, beispielsweise
Natrium- oder Kaliumpermanganat, versetzt und so zu Verbindungen der Formel VIII
(VIII)
verwendete Methylhalogenid jedoch bei Raumtemperatur
gasförmig, so wird die Reaktion zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise
Chloroform oder Aceton, durchgeführt
Verbindungen der Formel Ia, die eine Spezialform
von Verbindungen der Formel I darstellen, werden vorzugsweise nach dem Verfahren c) hergestellt
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in an sich
bekannter Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel IHa sind bekannt oder können nach dem im japanischen Patent 20 865/65
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Desgleichen sind einige der unter die Formel VI fallenden
Verbindungen bekannt oder können nach dem im j. Chem. Soc. 1927 (1952) beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar und wirken insbesondere entzündungshemmend.
Die täglich zu verabreichende Menge beträgt zwischen 0,5 und 150 mg pro kg Körpergewicht,
gegeben in mehreren (2—4) täglichen Dosen oder in Retardform. Für die meisten Säugetiere ist eine Dosis
zwischen 40 und 400 mg täglich genügend. Die Applikationsformen für interne Verabreichung enthalten
zwischen 10 und 200 mg, vermischt mit einem festen oder flüssigen pharmazeutischen Träger. Die erfindungsgemäS
hergestellten Verbindungen und deren Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden
Arzneiformen für orale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung
entsprechender Arzneiformen werden sie mit geeigneten anorganischen oder organischen, pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet
1 -Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
a) 1 -Methyl-4-phenyl-chinazolinium-jodid
a) 1 -Methyl-4-phenyl-chinazolinium-jodid
Eine Lösung von 2 g 4-Phenylchinazolin in 10 ml
Methyljodid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend während 8 Stunden
am Rückfluß erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt, der kristalline Niederschlag abfiltriert und
mit Diäthyläther gewaschen. Das so erhaltene 1-Methyl-4-phenyl-chinazolinium-jodid
schmilzt bei 200-2010C.
oxydiert. Diese Verbindungen werden dann mit Verbindungen der Formel CHaHaI, worin Hai obige
Bedeutung besitzt, vorzugsweise jedoch mit Methyljodid,
bei Temperaturen zwischen 20° und 45° C entweder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie
Chloroform oder Aceton, oder in einem Überschuß an Verbindungen der Formel CHaHaI umgesetzt. Die
Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durch Einwirkung von Methyljodid während 1—4
Stunden bei Raumtemperatur und anschließend bei Siedetemperatur des Methyljodids durchgeführt. Ist das
b) 1-Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
Zu einer Suspension von 5,7 g l-Methyl-4-phenylchinazolinium-jodid
in 300 ml gereinigtem Dioxan wird langsam eine Lösung von 4 g Kaliumpermanganat in
150 ml Wasser hinzugefügt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen und 10 ml Dioxan sowie 25 ml einer l°/oigen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben,
wobei der Überschuß an Permanganat zersetzt und gebildetes Jod reduziert wird. Das erhaltene
Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf 100 ml eingedampft. Danach werden 80 ml Methylenchlorid
und 80 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase wird abgetrennt, zuerst mit 50 ml einer 2%igen
wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 40 ml Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, der
erhaltenen Lösung 8 ml Diäthyläther zugegeben und
der hierbei erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Man erhält l-MethyI-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2)
vom Smp. 142-143" C.
Beispiel 2
1 -Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
1 -Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
a) 1 -Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
Zu einer Lösung von 18 g l-MethyI-4-phenyl-chinazolinium-jodid
in 500 ml abs. Äthanol und 250 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 6 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben. Nach
45 Minuten fügt man 3 ml Essigsäure zur Zersetzung überschüssigen Natriumborhydrids hinzu. Anschließend
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 180 ml Methylenchlorid und 10 ml einer wäßrigen 5 N
Natriumhydrosidlösung behandelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin als Öl
erhalten wird.
b) 1-Methyl-4-phenyl 1 H-chinazolinon-(2)
Zu einer Lösung von 12 g l-Methyl-4-phenyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin
in 500 ml gereinigtem Dioxan wird langsam eine Lösung von 13:,2 g Kaliumpermanganat in
250 ml Wasser hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktiionsgemisch während 10
Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und zur Entfernung überschüssigen Permanganate 25 ml technisches
Dioxan zugegeben. Anschließend wird das erhaltene Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum auf
100 ml eingedampft und danach 120 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase
wird abgetrennt, zuerst mit 150 ml einer 2°/oigen
wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 100 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml
Äthylacetat gelöst, der erhaltenen Lösung 15 ml
Diäthyläther zugegeben und der kristalline Niederschlag abfiltriert, wobei das 1-Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
vom Smp. 142 —143° C erhalten wird.
Beispiel 3
1 -Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
1 -Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 1 g o-Methylaminobenzophenon, 2 g Äthylurethan und 20 mg Zinkchlorid wird während
l'/4ijtd. bei 180-i9(rC (Öibadtemperatur) gehalten,
anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser
(1 :1) versetzt Die organische Phase wird abgetrennt
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert und das Lösungsmittel abgedampft Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das l-Methyl-4~phenyl-lH-chinazolinon-(2) vom Smp.
141 -143° C
Beispiel 4
l-Äthyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2)
l-Äthyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2)
0,75 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2,2 g
4-Phenyl-lH-chinazoIinon-(2) in 50 ml Dimethylacetamid
zugesetzt Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2)
enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 4 ml Äthyljodid hinzugefügt.
Danach wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion
während 30 Minuten auf 60°C erhitzt. Das Gemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel
weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Anschließend wird abfiltriert der
Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet Nach
Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das
1-Äthyl-4-phenyl-1H-chinazolinon-(2) vom Smp. 183-185°C.
Beispiel 5
l-n-ButyI-4-phenyl-1H-chinazoIinon-(2)
l-n-ButyI-4-phenyl-1H-chinazoIinon-(2)
0,75 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2 g
4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die
Natriumverbindung des 4-Phenyl-1H-chinazoIinon-(2) enthält wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend mit 5,3 ml N-Butyljodid versetzt. Danach wird während 30 Minuten bei
Raumtemperatur gerührt, zur weitgehenden Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der
Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert in 50 ml Methylenchlorid
gelöst, die erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft
Nach Umkristallisieren des öligen Rückstandes aus Äthylacetat/Diäthyläther (1 :1) erhält man das
l-n-Butyl-4-phenyI-lH-chinazoIinon-(2) vom Smp. 103-104°C.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des Methyljodids durch eine
äquivalente Menge
von Allyljodid
von Allyljodid
zum l-Allyl-4-phenyl-1H-chinazoIinon-(2) vom
Smp. 159-160° C.
von Propargyljodid
von Propargyljodid
zum l-Propargyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
vom Smp. 181° C (nach Umkristallisation aus
Äthanol).
Beispiel 6
1 -Methyl-4-phenyl-l H-chinazohnon-(2)
1 -Methyl-4-phenyl-l H-chinazohnon-(2)
Ein Gemisch von 5 g o-Memylärninöbenzophenon,
10 g Äthylurethan und 10 mg Zinkchlorid wird während
8 Stunden bei 150° C (Ölbadtemperatur) gehalten,
anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 300 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser
(1 :1) versetzt Die organische Phase wird abgetrennt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert
und das Lösungsmittel abgedampft Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das
bO l-Methyl^phenyl-lH-chinazolinon-^) vom Smp.
141_143°C.
Beispiel 7
l-Methyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2)
l-Methyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2)
1 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2$ g
4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 70 ml Dimethylacet-
ίο
amid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2)
enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 5,5 ml Methyljodid unter
Eiskühlung zugefügt. Danach wird während 18 Stunden bei 5°C gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum
Vergleichsversuchc
eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis
geschüttet. Anschließend wird abfiltriert und der getrocknete Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert,
wobei man das l-Methyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2) vom Smp. 141 - 143° C erhält.
| Beispiel | Ri | R2 | X | ED50 | LD51, |
| (mg/kg) | (mg/kg) | ||||
| M | Allyl | H | 33 | >!000 | |
| 5 | II | Propargyl | H | 26 | |
| 1 | II | Methyl | Ii | 30 | |
| 4 | II | Äthyl | H | 27 | |
| 5 | II | Butyl | H | 45 | >1000 |
| Phenylbutazon | 35-55 | 323+113 |
Die ED5i)-Werte wurden mittels üblichen carageen-induzierlen Ödem-Testen bei Ratten erhalten.
Die LDso-Wcrte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt.
Claims (2)
1. In l-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(l H)-chinazolinone
der allgemeinen Formel I
(I) ίο
in der R2 einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
einen Allyl- oder Propargylrest, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
dessen Atomnummer nicht größer als 17 ist, und X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
dessen Atomnummer nicht größer als 17 ist, bedeutet,
wobei jedoch Verbindungen, in denen R| für Cl und
R2 für CH3 oder C2H5 steht, ausgeschlossen sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) entweder eine Verbindung der Formel II,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US57551166A | 1966-08-29 | 1966-08-29 | |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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- 1967-08-16 CH CH1152967A patent/CH487902A/de not_active IP Right Cessation
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Also Published As
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