DE1695769B2 - In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
In 1-Stellung substituierte 4-Phenyl-2(lH)-chinazolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
NH
(II)
35
Alkali steht, mit einer Verbindung der Formel
R2 Hai, worin R2 obige Bedeutung besitzt und Hai für
Chlor, Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte
Weise umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia (I; R2=CH3), entweder eine Verbindung der
Formel IV
(IV)
HaT
vvorin Ri, X und Ha! obige Bedeutung haben, oder
eine Verbindung der Formel V,
worin R] und X obige Bedeutung besitzen, in einem
inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise oxydiert.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und/oder
Hilfsstoffe.
Die Erfindung betrifft in 1-Stellung substituierte
4-Phenyl-2(l H)-chinazolinone der allgemeinem Formel I
worin Ri, R2 und X obige Bedeutung haben, mit
einem Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1 -5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer
katalytischer! Menge Lewis-Säure auf an sich bekannte Weise umsetzt,
b) oder eine Verbindung der Formel 111
50
Ri--
55
(III)
65
worin Ri und X obige Bedeutung besitzt und Me für
in der
Allyl- oder Propargylrest,
Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
Atomnummer nicht größer als 17 ist, und
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, dessen
Atomnummer nicht größer als 17 ist, bedeutet;
wobei jedoch Verbindungen, in denen Ri für Cl und R2
für CHj oder C2H5 steht, ausgeschlossen sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man
a) entweder eine Verbindung der Formel II,
NH
C=O
(Π)
worin Ri, R2 und X obige Bedeutung haben, mit einem
Alkylcarbamat, worin die Alkylgruppe 1—5 Kohlenstoffatome besitzt, in Gegenwart einer katalytischen
Menge Lewis-S&ttfe auf an sich bekannte Weise
umsetzt,
b) oder eine Verbindung der Formel III
1II)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzt und Me für
Alkali steht, mit einer Verbindung der Formel Rj Hai,
worin R 2 obige Bedeutung besitzt und Hai für Chlor,
Brom oder Jod steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise umsetzt, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ia(I; R2=CH3), entweder eine Verbindung der Formel IV
inerten organischen Lösungsmittel auf an sich bekannte Weise oxydiert
Die beiden Verfahren a) und b) werden vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
a) Verbindungen der Formel H werden mit Alkylcarbamaten, vorzugsweise Äthylcarbamat, in Gegenwart
katalytischer Mengen einer Lewis-Säure, beispielsweise
Zinkchlorid, bei Temperaturen zwischen 160° und 200°C während 30 Minuten bis 2 Stunden umgesetzt.
Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise o-Dichlorbenzol, oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Im letzteren Fall übernimmt ein Überschuß an Carbamat die Funktion des Lösungsmittels.
b) Verbindungen der Formel HL vorzugsweise deren Kalium- oder Natriumverbindungen, werden mit Verbindungen der Formel R2 HaL vorzugsweise den
Jodiden, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethyl&cetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, umgesetzt Die Umsetzung wird bei Temperaturen zwischen
20 ° und 100°C durchgeführt, wobei vorzugsweise die
Reaktion bei Zimmertemperatur während 1 — 4 Stunden
begonnen und bei Siedetemperatur beendet wird.
Das Verfahren c) wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt:
Verbindungen der Formel IV oder Verbindungen der Formel V werden in einem inerten organischen
Lösungsmittel, beispielsweise gereinigtem Dioxan oder Aceton, gelöst und die Lösungen bei Raumtemperatur
mit wäßrigen Lösungen von Natrium- oder Kalhimpermanganat versetzt Nach beendeter Umsetzung wird
das überschüssige Oxydationsmittel durch Zusatz von technischem Dioxan und/oder Ameisensäure und/oder
von Natriumthiosulfat zersetzt und das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet
Die Ausgangsprodukte der Formel III lassen sich herstellen, indem man Verbindungen der Formel HIa
(IV)
HaP
worin Ri, X und Hai obige Bedeutung haben, oder eine
Verbindung der Formel V,
CH3
(V)
(HIa)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, in einem
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, oder Dioxan, bei Raumtemperatur mit geeigneten Alkaliverbindungen, vorzugsweise
Kalium- oder Natriumverbindungen, wie beispielsweise Natriumhydrid, oder Alkalialkoholaten, wie Natriumoder Kaliummethylat, Natrium- oder Kaliumäthylat,
umgesetzt Die erhaltenen Verbindungen der Formel IH werden in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt
oder vorzugsweise noch in Lösung gemäß Verfahrensstufe b) weiter umgesetzt
Zu den Ausgangsprodukten der Formel V gelangt man, indem man Verbindungen der Formel IV in einem
inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem niederen Alkohol, wie Methanol oder ÄthanoL
oder in Gemischen dieser Alkohole mit anderen inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder
Chloroform, oder mit Wasser auflöst und bei Temperaturen zwischen 20° und 80° C mit geeigneten Reduktionsmitteln, wie Borhydriden, beispielsweise Natriumborhydrid, behandelt Nach Beendigung der Reduktion
wnd der Oberschuß an Reduktionsmittel auf an sich
bekannte Weise, beispielsweise durch Zusatz von Essigsäure, zersetzt Die gewünschten Verbindungen
werden aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt oder direkt weiter
umgesetzt Aufgrund ihrer geringen Stabilität ist letzteres angezeigt
Zur Herstellung der Ausgangsprodukte der Formel IV werden Verbindungen der Formel VI
(VI)
worin Ri obige Bedeutung besitzt, entweder
mit Verbindungen der Formel XCeHiMgHaI', worin X
obige Bedeutung besitzt und Hai' für Chlor oder Brom
steht, oder mit Verbindungen der Formel XCeHiLi,
worin X obige Bedeutung besitzt bei Raumtemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther, umgesetzt, und das Reaktionsprodukt wird mit Wasser zersetzt Die hierbei erhaltenen
Verbindungen der Formel VII
NH
(VII)
worin Ri und X obige Bedeutung besitzen, werden in
einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Dioxan oder Aceton, gelöst und die erhaltene Lösung
wird bei Raumtemperatur mit der wäßrigen Lösung eines geeigneten Oxydationsmittels, beispielsweise
Natrium- oder Kaliumpermanganat, versetzt und so zu Verbindungen der Formel VIII
N\
(VIII)
verwendete Methylhalogenid jedoch bei Raumtemperatur gasförmig, so wird die Reaktion zweckmiBigerweise
in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Chloroform oder Aceton, durchgeführt
Verbindungen der Formel la, die eine Spezialform
von Verbindungen der Formel I darstellen, werden vorzugsweise nach dem Verfahren c) hergestellt
Die Ausgangsprodukte der Formel Π sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in an sich
bekannter Weise hergestellt werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel IHa sind bekannt oder können nach dem im japanischen Patent 20 865/65
beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Desgleichen sind einige der unter die Formel VI fallenden
Verbindungen bekannt oder können nach dem im J. Chem. Soc 1927 (1952) beschriebenen Verfahren
hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar und wiivsn insbesondere entzündungshemmend. Die täglich zu \ irabreichende Menge
beträgt zwischen 0,5 und 150 mg pro kg Körpergewicht
gegeben in mehreren (2-4) täglichen Dosen oder in Retardform. Für die meisten Säugetiere ist eine Dosis
-wischen 40 und 400 mg täglich genügend. Die Applikationsformen für interne Verabreichung enthalten zwischen 10 und 200 mg, vermischt mit einem festen
oder flüssigen pharmazeutischen Träger. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen und deren
Salze können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für orale oder parenteral
Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung entsprechender Arzneiformen werden sie mit geeigneten anorganischen oder organischen, pharmakologisch
indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet
1 -Methyl-4-phenyl-1H chinazolinon-(2)
a) I -Methyl-4-phenyl-chinazolinium-jodid
Eine Lösung von 2 g 4-Phenylchinazolin in 10 ml
Methyljodid wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend während 8 Stunden
am Rückfluß erhitzt Das erhaltene Gemisch wird abgekühlt der kristalline Niederschlag abfiltriert und
mit Diäthyläther gewaschen. Das so erhaltene 1-Methyl-4-phenyl-chinazolinium-jodid schmilzt bei
200-2010C
oxydiert Diese Verbindungen werden dann mit Verbindungen der Formel CHjHaI, worin Hai obige
Bedeutung besitzt, vorzugsweise jedoch mit Methyljodid, bei Temperaturen zwischen 20° und 45eC entweder
in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Aceton, oder in einem Überschuß an
Verbindungen der Formel CH3HaI umgesetzt Die
Umsetzung wird vorzugsweise ohne Lösungsmittel durch Einwirkung von Methyljodid während 1—4
Stunden bei Raumtemperatur und anschließend bei Siedetemperatur des Methyljodids durchgeführt. Ist das
b) 1-Methyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
Zu einer Suspinsion von 5,7 g l-Methyl-4-phenyI-chinazolinium-jodid in 300 ml gereinigtem Dioxan wird
langsam eine Lösung von 4 g Kaliumpermanganat in
15OmI Wasser hinzugefügt Anschließend wird das Reaktionsgemisch während 15 Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und 10 ml Dioxan sowie 25 ml
einer l%igen wäßrigen Natriumthiosulfatlösung zugegeben, wobei der Überschuß an Permanganat zersetzt
und gebildetes Jod reduziert wird. Das erhaltene Gemisch wird filtriert und das Filtrat im Vakuum auf
100 ml eingedampft. Danach werden 80 ml Methylenchlorid und 80 ml Wasser hinzugefügt. Die organische
Phase wird abgetrennt, zuerst mit 50 ml einer 2%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 40 ml
Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft Der
Rückstand wird in 10 ml Äthylacetat gelöst, der erhaltenen Lösung S ml Diäthyläther zueeeeben und
der hierbei erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Man erhält l-Methyl-4-phenyl-l H-chinazolinon(2)
vom Snip. 142- 143°C.
Beispiel 2
l-Methyl-4-phenyl-IH-chinazolinon-(2)
l-Methyl-4-phenyl-IH-chinazolinon-(2)
a) l-Methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin
Zu einer Lösung von 18g i-Methyl-4-phenyl-china/olinium-jodid
in 500 ml abs. Äthanol und 250 ml Mcthylcnchlorid werden bei Raumtemperatur 6 g Natriumborhydrid in kleinen Anteilen zugegeben. Nach
45 Minuten fügt man 3 ml Essigsäure zur Zersetzung überschüssigen Natriumborhydrids hinzu. Anschließend
wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit IRO nil Mpthvlpnrh|r»rir{ und 10 Hl! C'PCT \ν?.βΓ!σρΠ 5 N
Natriumhydrosidlösung behandelt. Die organische Phase
wird abgetrennt, mit 250 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das
1 Methyl^-phenyl-I^J^-tctrahydrochinazolin als Öl
erhalten wird.
b) t-Methyl-4-phcnyl-l H-chinazolinon-(2)
Zu einer Lösung von 12 g 1-Methyl-4-phenyl-1.2J.4-tetrahydrochinazolin
in 500 ml gereinigtem Dioxan wird langsam eine Lösung von 13.2 g Kaliumpermanganat in
250 ml Wasser hinzugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch während 10
Minuten bei Raumtemperatur stehengelassen und zur Entfernung überschüssigen Permanganats 25 ml technisches
Dioxan zugegeben. Anschließend wird das erhaltene Gemisch filtriert, das Filtrat im Vakuum auf
100 ml eingedampft und danach 120 ml Methylenchlorid und 150 ml Wasser hinzugefügt. Die organische Phase
wird abgetrennt, zuerst mit 150 ml einer 2%igen wäßrigen Natriumcarbonatlösung und dann mit 100 ml
Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml
Äthylacetat gelöst, der erhaltenen Lösung 15 ml Diäthyläther zugegeben und der kristalline Niederschlag
abfiltriert, wobei das l-Methyl-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2) vom Smp. 142— 143° C erhalten wird.
Beispiel 3
I-Methyl-4-phenyI-l H-chinazolinon-(2)
I-Methyl-4-phenyI-l H-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 1 g o-Methyiaminobenzophenon,
2 g Äthylurethan und 20 mg Zinkchlorid wird während l'/4 Std. bei 180-1900C (Ölbadtemperatur) gehalten,
anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 100 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser
(1:1) versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert
und das Lösungsmittel abgedampft Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das
l-Methyl-4-phenyl-l H-chinazoIinon-(2) vom Smp. 141-143°C.
Beispiel 4
1 -Äthyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
1 -Äthyl-4-phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
0,75 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 22 g
4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 50 m! Dimethylacetamid
zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-lH-chinazoIinon-(2)
60 enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und anschließend 4 ml Äthyljodid hinzugefügt. Danach wird während 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt und zur Vervollständigung der Reaktion während 30 Minuten auf 600C erhitzt. Das Gemisch
wird im Vakuum eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g
Eis geschüttet. Anschließend wird abfiltriert, der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst und die
erhaltene Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des
öligen Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das I-Athyl-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2) vom Smp.
18 j-185X.
Beispiel 5
l-n-Biityl-4-phenyl-l ll-chinazolinon-(2)
l-n-Biityl-4-phenyl-l ll-chinazolinon-(2)
0.75 g Natriumhydrid (50°/oigc Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2 g
4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 100 ml Dimethylformamid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die
Natriiimverbindung des 4-Phenyl-l H-chinazolinon-(2)
enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 5.3 ml N-Butyljodid
versetzt. Danach wird während 30 Minuten bei Raumtempf-?tur gerührt, zur weitgehenden Entfernung
des Lösungsmittels im Vakuum eingedampft und der Rückstand auf 100 g Eis geschüttet. Der ausfallende
Niederschlag wird abfiltriert, in 50 m! Methylenchlorid gelöst, die erhaltene Lösung über Natriumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren des öligen Rückstandes
aus Äthylacetat/Diäthyläther (1:1) erhält man das l-n-Butyl-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2) vom Smp.
IO3-1O4°C.
Entsprechend dem oben beschriebenen Verfahren gelangt man bei Ersatz des Methyljodids durch eine
äquivalente Menge
von Allyljodid
von Allyljodid
zum l-Allyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2) vom
Smp. 159-160° C.
von Propargyljodid
von Propargyljodid
zum l-Propargyl-4-phenyl-lH-chinazolinon-(2)
vom Smp. 1810C (nach Umkristallisation aus
Äthanol).
Beispiel 6
l-Methyl-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2)
l-Methyl-4-phenyl-l H-chinazolinon-(2)
Ein Gemisch von 5 g o-Methylaminobenzophenon, 10 g Äthylurethan und 10 mg Zinkchlorid wird während
8 Stunden bei 150°C (Ölbadtemperatur) gehalten, anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt und mit
300 ml eines Gemisches von Methylenchlorid/Wasser (1:1) versetzt Die organische Phase wird abgetrennt,
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet filtriert und das Lösungsmittel abgedampft Nach Umkristallisieren
des Rückstandes aus Äthylacetat erhält man das 1-Methyl-4-phenyI-lH-chinazolinon-(2) vom Smp.
141-1430C.
Beispiel 7
1 -Methyl-4-phenyl-i H-chinazolinon-{2)
1 -Methyl-4-phenyl-i H-chinazolinon-{2)
1 g Natriumhydrid (50%ige Suspension in Mineralöl) werden bei Raumtemperatur einer Lösung von 2$ g
4-Phenyl-lH-chinazolinon-(2) in 70 ml Dimethylacet-
ίο
amid zugesetzt. Das erhaltene Gemisch, das die Natriumverbindung des 4-Phenyl-1 H-chinazolinon-(2)
enthält, wird während 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 5,5 ml Methyljodid unter
Eiskühlung zugefügt. Danach wird während 18 Stunden bei 5°C gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum
Vergleichsversuche
eingedampft, wobei das Lösungsmittel weitgehend entfernt wird, und der Rückstand auf 100 g Eis
geschützt. Anschließend wird abfiltriert und der getrocknete Rückstand aus Äthylacetat umkristallisiert,
■> wobei man das l-Methyl-4-phenyl-IH-chinazolinon-(2)
vomSmp. 141 - 143°C erhält.
| Beispiel | Ri | Allyl | X | F.D„, | LDm, |
| Propargyl | (mg/kg) | (mg/kg) | |||
| 5 | Il | Methyl | H | 33 | >IOOO |
| 5 | Il | Äthyl | II | 26 | |
| 1 | II | Butyl | II | 30 | |
| 4 | Il | a/on | Il | 77 | |
| 5 | II | Il | 45 | >IOO0 | |
| Phenylbut | 35-55 | 323±1I3 | |||
Die F.Dtn-W'erte wurden mittels üblichen carageen-induzierten Ödem-Testen bei Ratten erhalten.
Die LD-,ι Werte wurden 72 Stunden nach oraler Verabreichung bei Ratten bestimmt.
Claims (2)
1. In 1 -Stellung substituierte 4-Phenyl-2(l H)-chinazolinone der allgemeinen Formel I s
(I)
15
in der
R2 einen Alkylrcst mit ! —4 Kohlenstoffatomen,
einen Allyl- oder Propargylrest, Ri ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
dessen Atomnummer nicht größer als 17 ist, und
X ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom,
dessen Atomnummer nicht größer als 17 ist,
bedeutet,
wobei jedoch Verbindungen, in denen Rt für Cl und
R2 für CH3 oder C2H5 steht, ausgeschlossen sind.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen jo nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,-daß man
a) entweder eine Verbindung der Formel II,
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