<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R für Wasserstoff oder Acyl steht und die Ringe A und B gegebenenfalls einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl und Alkoxy aufweisen können, sowie von deren Salzen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salze sind z. B. als Tranquillizer, Muskelentspanner, Sedativa oder Antikonvulsantien und ebenso als Zwischenprodukte für die HerstellungvonTriazolbenzodiazepinderivaten, die ähnliche medizinische Wirkungen wie die oben angeführten zeigen, geeignet.
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gelangt man erfindungsgemäss, wenn Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.2
EMI1.3
<Desc/Clms Page number 2>
Säureadditionssalze (z. B. Hydrochlorid, Sulfat) durch herkömmliche Abtrennungs- oder Reinigungsmethoden (wie z. B. Extraktion, Destillation, Umkristallisieren, Chromatographie usw.) erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel (II) kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin die Ringe A und B wie oben angeführt substituiert sein können, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XCHzC (OR ) , (V) worinXHalogen bedeutet und R für ein niederes Alkyl steht, umsetzt, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.2
entsteht, in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen und die Ringe A und B wie oben angegeben, substituiert sein können, wonach die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
MN3, (VII) worin M für ein Alkalimetall steht, umgesetzt wird und eine Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.3
entsteht, in der R2 die oben angeführte Bedeutung besitzt und die Ringe A und B wie oben angeführt substituiert sein können,
und schliesslich die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einer reduktiven Ringschlussreaktion unterworfen wird, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) entsteht.
Einzelheiten über die Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) seien nachstehend angeführt :
<Desc/Clms Page number 3>
Der erste Schritt besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt wird.
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenstofftetrachlorid, Chloroform, Methylenchlorid, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels ausgeführt werden. Die Reaktion kann durch Zusatz von Säuren (z. B. orga- nische Säuren, wie Essigsäure, anorganische Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure) beschleunigt werden.
Vorzugsweise werden etwa 1 bis etwa 5 Mol Verbindung (V) pro Mol Verbindung (IV) eingesetzt.
Im folgendenschritt wird die Verbindung der allgemeinen Formel (VI) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII) zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umgesetzt. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels (wie z. B. eines Alkohols, wie Methanol oder Äthanol oder Dimethylformamid) bei Zimmertemperatur vorgenommen. Die Temperatur kann gegebenenfalls erhöht oder erniedrigt werden.
Pro Mol Verbindung (VI) werden vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Mol Verbindung (VII) eingesetzt.
Der sich daran anschliessende Verfahrensschritt besteht in der Überführung der Verbindung (VIII) durch reduktiven Ringschluss in die Verbindung (II).
Bei der reduktiven Ringschlussreaktion werden solche Bedingungen hinsichtlich der Verbindung (VIII) angewandt, dass die Azidogruppe zu einer Aminogruppe reduziert werden kann und der Ringschluss stattfindet. Die hiebei angewandten Bedingungen sind die bisher bei solchen Reaktionen gebräuchlichen. Zum Beispiel kann ein Reduktionsmittel wie z. B. Raneynickel, Zink oder Eisen auf die Verbindung (VIII) einwirken gelassen oder die Verbindung (VIII) kann unter katalytischen Reduktionsbedingungen gehalten werden. Bei der Durchführung der Reaktion kann ein Lösungsmittel wie z. B. (Alkohol, wie Methanol oder Äthanol) verwendet werden. Die Reaktion kann vorzugsweise unter neutralen oder leicht alkalischen Bedingungen und bei einer Temperatur im Bereich von Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels vorgenommen werden.
Das im Verlauf der Reaktion erhaltene Zwischenprodukt kann durch die allgemeine Formel
EMI3.1
dargestellt werden, wobei R, die oben angegebene Bedeutung besitzt und die Ringe A und B wie oben angeführt, substituiert sein können.
Nebenderangegebenen reduktiven Ringschluss-Reaktion kann auch eine Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) mit einem dreifach substituierten Phosphinderivat der allgemeinen Formel
EMI3.2
erfolgen, worin R für einAlkyl (z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl), ein Aralkyl (z. B. Benzyl) oder ein Aryl (z. B. Phenyl) steht. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. Benzol oder Toluol) vorgenommen. Als Reaktionstemperatur kommt im allgemeinen Raumtemperatur in Frage, gegebenenfalls kann auch eine höhere bzw. tiefere Temperatur angewandt werden. Die Verbindung X wird etwa in äquimolekularer Menge oder etwas darüber pro Mol Verbindung (VIII) eingesetzt. Diese reduktive Ringschlussreaktionistinsbesondere dann empfehlenswert, wenn in der Verbindung (VIII) eine reduzierbare Gruppe (z. B. Nitro) vorhanden ist.
In dieser Reaktion bildet sich vermutlich folgendes Zwischenprodukt
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
worin alle Symbole die bereits angegebene Bedeutung besitzen und die Ringe A und B wie oben angeführt sub stituiert sein können.
Die Verbindung (II) kann auch durch Reaktion der Verbindung (VI) mit Ammoniak hergestellt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels (z. B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Dimethylformamid oder einer Mischung derselben) bei Zimmertemperatur oder darun ter vorgenommen. Gegebenenfalls kann die Reaktion durch Erhitzen beschleunigt werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem verschlossenen Reaktionsgefäss durchgeführt, damit der Ammoniak nicht verdampfen kann.
Da die Verbindungen (VI), in denen X für Jod steht reaktiver als Verbindungen in denen X für Chlor oder Brom steht, sind, kann es manchmal von Vorteil sein, die Reaktion erst dann vorzunehmen, nachdem die Chloroder Bromverbindung in die Jodverbindung durch Behandlung mit Natrium- oder Kaliumjodid übergeführt wur de. Anderseits ist es vorteilhaft, die Reaktion bei Verbindung (VI), in der X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart von Natriumjodid oder Kaliumjodid vorzunehmen.
Die im Verlauf der Reaktion erhaltene Verbindung (IX) kann als Zwischenprodukt betrachtet werden.
Die erhaltene Verbindung (II) kann als solche nach herkömmlichen Methoden (z. B. Destillation der Reaktionsmischung zur Entfernung des Lösungsmittels und Ammoniaks, Extraktion des Rückstandes mit einemLö- sungsmittel wie z. B. Äther, Benzol, Äthylacetat und Chloroform) isoliert werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Form geeigneter pharmazeutischer Darreichungsformen wie z. B. Pulver, Granulate, Tabletten, Injektionslösungen zusammen mit pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen und Hilfsstoffen verabreicht werden. Obwohl die Verabreichungsdosis für diese Verbindungen mit der Art der Verbindung, dem Ausmass der Krankheit usw. variiert, können Mengen im Bereich von etwa 1 bis etwa 30 mg pro Tag einem erwachsenen Menschen verabreicht werden.
Ausserdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in neue Triazolbenzodiazepinderivate übergeführt werden, welche als Arzneimittel mit starkem pharmakologischem Effekt wirken. Die Überführung kann nach folgender Reaktion erfolgen :
EMI4.2
<Desc/Clms Page number 5>
In den Formeln steht R für Wasserstoff, Alkyl, Aralkyl oder Aryl und R6 für niederes Alkyl.
Die neuen Triazolbenzodiazepinderivate der oben angeführten allgemeinen Formel sind als Tranquillizer, Sedativa, Muskelentspannungsmittel und Antikonvulsantien verwendbar, wenn sie in der oben angeführten Dosis verabreicht werden.
Nachstehend werden Beispiele zur Erläuterung der Erfindung angeführt, worin, wenn nicht anders angegeben ist,"Teil (e)"für"Gew.-Teil (e)"stehen und die Beziehung zwischen"Teil (en)"und"Volumsteil (en)"der Beziehung "Gramm" und "Milliliter" entspricht.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 0,3 Teilen 7-Chlor-2-äthoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 10Vol.-TeilenMethanolwerden0,5TeileHydrazinhydrat (100%)und0,6Vol.-TeileEssigsäurehinzugefügt, Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 11/2 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wird hierauf in 30 Vol. - - Teile Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Benzolbehandelt, wobei 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von farblosen Kristallen mit einem Fp. von 203 bis 2050C erhalten wird.
Beispiel 2: Zu einer Lösung von 0,25 Teilen 2-Äthoxy-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 8 Vol. -Teilen Methanol werden 0,2 Vol. -Teile Hydrazinhydrat (100%) unter Rühren hinzugefügt. Das Rühren wird bei Zimmertemperatur 2 1/2 h lang fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wird Wasser hinzugefügt, daran anschliessend wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Nach Behandlung des Rückstandes mit n-Hexan erhält man 2-Hydroazino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form eines orangen-
EMI5.1
(2-Isopropylidenhydrazino)-7-Berechnet : 64,46cho H 5,11% N 20,89%;
Gefunden : C 64, 33% H 5,15% N 20,89go.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 0,24 Teilen 7-Chlor-2-äthoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 10 Vol. -Teilen Methanol, werden 0, 6 Teile Acetylhydrazin und 0,05 Vol. -Teile Essigsäure hinzugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 6 h lang gerührt und auf die Hälfte des Volumens eingeengt. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Äthanol und Äther gewaschen, wobei 2-Acetylhydrazino-7-chlor-5-phenyl-3H- - 1, 4-benzodiazepin in Form von Kristallen mit einem Fp. von 205 bis 2060C erhalten wird.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 0,11 Teilen 7-Chlor-2-äthoxy-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin in 5 V 01. -Teilen Methanol werden 0,2 Vol. -Teile Hydrazinhydrat (100010) hinzugefügt. Die Mischung wird bei Zimmertemperatur 11/2 h lang gerührt und in 20 Vol. -Teile Wasser gegossen. Die Mischung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert.
Nach Behandlung des Rückstandes mit Benzol erhält man 7- -Chlor-2-hydrazino-5-(4-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepion in Form von Kristallen mit einem Fp. von 213 bis 215 C. In ähnlicher Weise wie in den Beispielen 1 bis 4 werden die folgenden Verbindungen (I) hergestellt :
7-Chloro-2-(2-formylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepion, Fp. 161 bis 1620C (Addukt mit 1/2
Mol Methanol).
7-Chloro-5-phenyl-2-(2-propionylhydrazino)-3H-1,4-benzodiazepion, Fp. 186 bis 1870C (eff. ).
7-Chlor-2-(2-önanthylhydrzino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepion, Fp. 224 bis 2250C (eff. ).
2 (2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepion, Fp. 207 bis 208 C (eff.).
2-(2-Phenhylacetylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepion, Fp. 224 bis 2250C (eff.).
2- (2-Acetylhydrazino)-7-nitro-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin, Fp. 184 bis 1850C (eff. ).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.