AT276402B

AT276402B - Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten bzw. von 3-Desoxyderivaten und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen

Info

Publication number: AT276402B
Application number: AT1069267A
Authority: AT
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1966-12-12
Filing date: 1967-11-27
Publication date: 1969-11-25

Description

Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten bzw. von 3-Desoxyderivaten und
Säureadditionssalzen dieser Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin
Rl und R2 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio,
Rs Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Di-halogen-niederes Alkyl, Tri- halogen-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Phenyl, Phenyl- niederes Alkyl oder
Aza-cyclo-niederes Alkyl-niederes Alkyl ;
R6 Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Dihalogen-niederes Alkyl, Tri- halogen-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Aza-cyclo-niederes Alkyl-niederes
Alkyl oder
Rs und R zusammen niederes Alkylen, Aza-niederes Alkylen oder N-niederes Alkyl-aza-niederes
Alkylen ;

R7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyclo-niederes Alkyl oder Cyclo-niederes Alkyl - niederes
Alkyl und
B Phenyl, durch Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes
Alkylthio substituiertes Phenyl, Pyridyl oder durch Halogen, niederes Alkoxy, Nitro,
Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio substituiertes Pyridyl bedeuten bzw. von
3-Desoxyderivaten und Säureadditionssalzen solcher Verbindungen.

Der in dieser Beschreibung verwendete Ausdruck "niederes Alkyl" bezieht sich auf geradkettige und verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, wie Methyl. Äthyl.

Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl u. dgl. Der Ausdruck "Halogen", "Halogenid", usw., bezieht sich auf alle vier Halogene, d. h. Brom, Chlor, Fluor und Jod. Der Ausdruck "Halogen- niederes Alkyl" bezeichnet eine niedere Alkylgruppe, in welcher ein Wasserstoffatom durch ein Halogenatom ersetzt ist. Falls mehr als ein Halogenatom vorhanden ist, können es die gleichen oder verschiedene Halogenatome sein. Wenn die Gruppe R1, R2, R3 oder R6 eine Halogen-haltige Gruppe bedeutet, dann sind
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deres Alkyl bedeutet, so sind a-Mono-halogen-niederes Alkyl, a, ot-Di-halogen-niederes Alkyl und a, Tri- halogen- niederes Alkyl, wie 0'. - Mono- chlormethyl, 0'., 0'. - Dichlormethyl, &alpha;,&alpha;,&alpha;-Tri-chlormethyl u. dgl. bevorzugt.

Der Ausdruck"Amino-niederes Alkyl"umfasst unsubstituierte und auch Mono-und Di-sub- stituierte Aminoalkylgruppen, vorzugsweise Mono-niedere Alkyl- und Di-niedere Alkyl-aminoalkylgrup- pen. Der Ausdruck"Aza-cyclo-niederes Alkyl-niederes Alkyl" umfasst gesättigte stickstoffhaltige heterocyclische 5-oder 6-gliedrige Ringe, wie z. B. Pyrrolidinyl oder Piperidyl, welche zum Kohlenstoffatom in 2-Stellung des Chinazolinringes über eine Alkylgruppe gebunden sind.

Der niedere Alkylenrest für R, und R6 zusammengenommen umfasst geradkettigeoderverzweigte Kohlenwasserstoffreste, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel leinen Cycloalkylrest bilden, z. B. Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl u. dgl. Ähnlich bedeutet der Rest Aza-niederes Alkylen oder N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen für Rs und Rg zusammengenommen eine Gruppe, welche zusammen mit dem Kohlenstoffatom in 2-Stellung der Formel leinen gesättig- ten, stickstoffhaltigen heterocyclischen Ring, wie Pyperidin oder einen solchen heterocyclischen Ring in welchem das Heterostickstoffatom mit einer niederen Alkylgruppe substituiert ist, bildet. Bevor-
EMI2.2

4-Pyridylverbindungen der Formel I sind aus der Literatur nicht bekannt und stellen daher neue Verbindungen dar.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemei- nen Formel
EMI2.3
worin R l'R2 und B die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI2.4
worin
Rs und R.

6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und
X eine Imino-, Hydroxylimino-, Oxo-, oder acetalysierte Oxogruppe bedeutet, umsetzt, wobei im Falle eine Verbindung der Formel EI mit einer Oxogruppe oder einer acetalysierten Oxogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart von Ammoniak, Hydroxylamin oder Salzen dieser Verbindungen durchgeführt wird, und erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung N 1- alkyliert und/oder ein erhaltenes Chinazolin-3-oxyd desoxydiert und/oder ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz übergeführt wird.

. In einer Ausführungsform der Erfindung werden N-Oxyde der Formel I in einem 1-Stufen VerfahrendurchUmsetzungeines2-Aminobenzophenons oder eines 2-Aminobenzoylpyridins der Formel II mit

Hydroxylamin, einem Salz davon oder Hydroxylamin zusammen mit einer äquimolaren Menge oder einem molaren Überschuss einer Säure und einer Verbindung der allgemeinen Formel
EMI3.1
worin R und R obige Bedeutung haben, oder einem Acetal der allgemeinen Formel
EMI3.2
worin
R undR obige Bedeutung haben und Ru und % 2 unabhängig voneinanderniederes Alkyl, Benzyl, oder zusammen niederes Alkylen bedeuten.

Das Hydroxylamin wird bei dieser Reaktion vorzugsweise in Form eines Säuresalzes eingesetzt. Jedes übliche organische oder anorganische Säuresalz kann bei dieser Reaktion verwendet werden, jedoch ist bevorzugt das Salz einer starken Säure wie das Salz einer Mineralsäure, wie z. B. Schwefelsaure,
EMI3.3
Die Reaktion kann jedoch mit Hydroxylamin in Gegenwart oder Abwesenheit einer Säure durch- geführt werden. Bei der Anwendung einer Säure hängt die Menge von der jeweils verwendeten Säure ab, obwohl eine molare Menge berechnet auf die Menge Hydroxylamin genügt.

Jede übliche Säure, vorzugsweise eine starke organische oder anorganische Säure kann hiebei verwendet werden, wobei die Säure auch als Hydroxylaminsalz z. B. als Hydroxylaminhydrochlorid, Hydro-
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entweder als monomerer Aldehyd oder als polymerer Aldehyd, wie z. B. Paraformaldehyd, polymerer Dichloracetaldehyd u. dgl. verwendet werden.

Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, obwohl Temperaturen oberhalb und unterhalb Raumtemperatur ebenso angewendet werden können. Aus praktischen Gründen wird die Reaktion jedoch gewöhnlich bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C ausgeführt. Die Reaktion kann in einem wässerigen Medium oder in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden.

Geeignete organische Lösungsmittel sind Alkohole, wie Methanol. Äthanol, Propanol u. dgl. ; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran u. dgl. ; Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl., u. a.

3-Desoxyderivate der Formel I können direkt durch Umsetzung eines 2-Aminobenzophenonsoder eines 2-Aminobenzoylpyridins der Formel II mit Ammoniak oder einem Ammoniumsalz und einer Verbindung der Formel IIIa oder einem Acetal der Formel IIIb hergestellt werden.

Die Reaktion kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säurekatalysators durchgeführt werden.

Geeignete Ammoniumsalze sind Salze schwacher Säuren, wie Ammoniumacetatdihydrophosphat u. dgl.

Wenn mit dem Ammoniak oder dem Ammoniumsalz eine Säure verwendet wird, kann Jede übliche 01" ganische oder anorganische Säure, vorzugsweise eine schwache Säure, wie Essigsäure u. dgl. verwendet werden. Die Menge der Säure hängt von der jeweils verwendeten Säure ab, üblicherweise verwendet man äquimolare Mengen Säure oder einen molaren Überschuss der Säure berechnet auf die Menge des -Aminophenylarylketons der Formel II. Die Säure kann auch in Form des Ammoniumsalzes zugegeben werden.

In solchen Fällen kann erwünschtenfalls auch ein Überschuss an Säure verwendet werden. Wenn ein Aldehyd bei der Kondensation verwendet wird, so kann dieser entweder als monomerer oder polymerer Aldehyd verwendet werden. Die Kondensation mit Ammoniak oder einem Salz davon wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen 50 und 1-OC durchgeführt.

Die Reaktion wird zweckmässigerweise in einem wässerigen MediumoderinGegenwarteinesinerten organischen Lösungsmittels, wie Alkanolen, Äthern, Kohlenwasserstoffen u. dgl. durchgeführt.

In einer andern Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden N-Oxyde der allgemeinen Formel I durch Kondensation eines Oxims der allgemeinen Formel
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worin Rs und RG obige Bedeutung haben, mit einem Keton der Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer Säure hergestellt werden. In ähnlicher Weise können 3-Desoxyderivate der Formel I durch Kon- densation eines Imins der allgemeinen Formel
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worin Rs und R 6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem Keton der allgemeinen Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer Säure hergestellt werden.

Die Oxime der Formel IIIc und die Imine der Formel IIIb sind bekannte Ausgangsmaterialien oder Analoga bekannter Ausgangsmaterialien deren Herstellung jedem Fachmann geläufig ist.

Für die obige Kondensation geeignete Säuren sind schwache organische Säuren im Falle der Imin- kondensation und starke Mineralsäuren im Falle der Oximkondensation. Die Reaktion wird vorzugweise bei Raumtemperatur durchgeführt, es können jedoch auch Temperaturen oberhalb oder unterhalb Raumtemperatur angewendet werden. Geeignete Temperaturen sind zwischen 0 und 1500C.

Die Reaktion kann in einem organischen Lösungsmittel oder erwünschtenfalls in einem wässeri- gen Medium durchgeführt werden. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol, Ätha- nol, Propanol u. dgl. Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl. Äther, wie Dioxan, Tetrahydro- furan u. dgl.

Bei der Herstellung von Chinazolinderivaten gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren werden
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Wasserstoff bedeutet, durch übliche Alkylierungsmethoden hergestellt. Eine Verbindung der Formell worin R7 Wasserstoff bedeutet, kann z. B. durch Umsetzung mit einem niederen Alkylhalogenid (vorzugsweise einem Bromid oder Jodid) in Gegenwart einer starken Base wie Kalium- oder Natriumniederem Alkoxyd oder-Hydrid alkyliert werden. Andere Alkylierungsmittel wie z. B. Di-niedere Alkylsulfate können ebenso verwendet werden.

3-Desoxyderivate der Formel I können durch Reduktion der entsprechenden N-Oxyde der Formel 1 erhalten werden. Die Reduktion kann leicht durch Behandlung des geeigneten N-Oxyds mit Phosphortrihalogenid z. B. Phosphortrichlorid, Phosphortribromid u. dgl. oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Raney-Nickel erreicht werden. Verbindungen der Formel I bilden Säureadditionssal- ze. Siebildenz. B. pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze mit pharmazeutisch anwendbaren organischen oder anorganischen Säuren, wie Essigsäure, Succinsäure, Methansulfonsäure, p- Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u. dgl.

Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I, die nicht pharmazeutischanwendbarsind, können entweder in die freie Base oder in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz durch übliche Methoden, z. B. durch Neutralisation und erwünschtenfalls durch darauffolgende Reaktion mit einer pharmazeutisch anwendbaren Säure umgewandelt werden.

Die 4-Phenylchinazolinderivate der Formel I sowie deren 3-Desoxyderivate sind pharmazeutisch wertvolle Verbindungen. Sie sind z. B. antikonvulsiv und anorektisch wirksam. Die neuen 4-Pyridyl- chinazolinverbindungen der Formel I, deren 3-Desoxyderivate und pharmazeutisch anwendbare Salze sind analgetisch wirksam, sie eignen sich besonders als Entzündungshemmer.

Die neuen Verbindungen gemäss der Erfindung können oral oder parenteral in individuellen Dosen verabreicht werden. Zu diesem Zweck können sie in übliche feste oder flüssige pharmazeutische Darreichungsform gebracht werden. Sie können weiter mit üblichen pharmazeutischen festen oder flüssigen Trägermaterialien kombiniert werden. Diese neuen Verbindungen oder deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze können in üblicher pharmazeutischer Darreichungsform, wie Dispersionen, Kapseln, Emulsionen, Suspensionen, Tabletten u. dgl. und mit üblichen pharmazeutischen

Trägermaterialien oder Excipientien, wie Maisstärke, Lactose od. dgl. verabreicht werden.

Weiter stellen Verbindungen der Formel I wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung bekannter pharmazeutisch wirksamer Benzodiazepinderivate dar. Verbindungen der Formel I können z. B. nach bekannten Methoden, via Ringerweiterung durch Behandlung mit einer Base in Benzodiazepine und Benzodiazepin-N-Oxyde übergeführt werden.

Eine 1, 2-Dihydrochinazolin der Formel I, z. B. 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phe-
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B.- dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-on-4-oxyden dar. Die 8-0xime werden durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel I hergestellt.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das erfindungsgemässe Verfahren. Alle Temperaturen sind in OC angegeben.

Beispiel l : In einen 2 1 Rundkolben mit Rührer, Tropftrichter und Trockenrohr werden 46, 3 g 2-Amino-5-chIorbenzophenon (0, 2 Mol), 400 ml Äthanol, 32, 8 g Hydroxylaminsulfat (0, 2 Mol) und 27, 2 g destillierter Dichloracetaldehyd (0, 24 Mol) gegeben. Die Reaktionsmischung third 17 h kräftig bei Raumtemperatur gerührt und dann während 5 min 200 ml einer 10%igen wässerigen Lösung von Natriumcarbonat zugegeben. Nach beendeter Zugabe des Alkalis wird der Ansatz weitere 10 min gerührt. Der erhaltene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und der Filterkuchen mit 300 ml kaltem Wasser gewaschen. Das Wasser wird so gut wie möglich abgesaugt und der feuchte Filterkuchen mit 300 ml kaltem Äthanol gewaschen.

Das gelbe Produkt wird bis zur Gewichtskonstanz bei 850 unter Vakuum (zirka 254 mm Hg) getrocknet. Das so erhaltene 6-Chlor-2-dichlormethyl-l, 2-dihydro-4-phenylchinazolin- -3-oxyd schmilzt bei 198 bis 2010.

Beispiel2 :EineMischungvon23,2g(100mMol)2-Amino-5-chlorbenzophenon-22,4g(120mMol) Dichloracetaldehyd-diäthylacetal, 16, 4 g (100 mMol) Hydroxylaminsulfat und 200 ml Äthanol wird 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 100 ml 10% iger wässerigerNatriumcarbonatlösung erhält man einen gummiartigen Niederschlag. Der Niederschlag wird 4mal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum (zirka 30 mm Hg) zu einem bernsteinfarbigen Öl eingedampft. Dieses Öl wird aus Äthanol kristallisiert und gibt gelbes 6-Chlor-2-dichlormethyl-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin-3- oxyd vom Schmelzpunkt 198 bis 2010.

Beispiel 3; Eine Mischung von 20,0 g (160 m ol) Chloraceraldehydr-dimethylacetal und 20, 0 ml
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100 mllc%iger wässeriger Natriumcarbonatlösung versetzt, wobei man einen gelben Niederschlag erhält.

Dieser Niederschlag wird mit 150 ml Wasser gewaschen und bei 900 in einem Vakuumofen (zirka 154 mm Hg) getrocknet. Man erhältgelbe Prismen von e-Chlor-2-chlormethyl-l, 2-dihydro-4-phenylchina- zolin-3-oxyd vom Schmelzpunkt 164 bis 1670.

Beispiel 4 : Eine Lösung von 23, 1 g (100 mMol) 2-Amin0-5-chlorbenzophenon,8,8g (120 mMol) Acetonoxim, 7, 0 ml (50 mMol) 7, n-salzsäure in Äthanol und 200 mlÄthanol werden 18hzumRuckfluss erhitzt. Die Lösung wird auf Raumtemperatur gekühlt, mit einer berechneten Menge von 10iger wässeriger Natriumcarbonatlösung neutralisiert, mit gleichem Volumen Wasser verdünnt und 3mal mit.

Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden vereint, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockene eingedampft. Man erhält ein bernsteinfarbenes Öl, das in Methylenchlorid aufgenommen wird und durch Aluminiumoxyd (Neutralitätsgrad I) geschickt wird. Man eluiert mit 2, 0 l Methylenchlorid und konzentriert die Eluate in Vakuum, wobei man 6-Chlor-1,2-dihydro-2,2- - dimethyl-4-phenylchinazolin-3-oxyd als gelben Niederschlag vom Schmelzpunkt 185 bis 2050erhält.

Nach 2maligem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Aceton erhält man gelbe Stäbchen vom Schmelz- punkt 220 bis 225 .

B e i s p i e l 5: Eine Mischung von 4,35 g (62,5 mMol)Hydroxylaminhydrochlorid, 1,88g (62,5 m Mol) Paraformaldehyd und 30 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 13 g (50 mMol) 2-Amino-2'-fluor-5-nitrobenzophenongegeben und die Mischung

4 Tage bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nachder Verdünnung mit Wasser auf 125 ml erhält man einen Niederschlag, der aus Tetrahydrofuran/Äther umkristallisiert wird und 4- (2-Fluorphenyl) -I, 2-dihydro- 6-nitro- chinazolin-3-oxyd als gelbe Prismen vom Schmelzpunkt 211 bis 2140 gibt.

Beispiel 6 : Eine Mischung von0, 9 g (30 mMol) Paraformaldehyd, 2, 08 g (30 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid und 25 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 7, 25 g (25 mMol) 2-Amino-5-brom-4'-methylbenzophenon gegeben und die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Zugabe von 150 ml Was-
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stallisation aus Äthanol erhält man gelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 169 bis 1720.

Beispiel 7 : EineMischungvon4, 35g (62, 5mMol) Hydroxylaminhydrochlorid, 1. 88g (62, 5 mmol) Paraformaldehyd und 30 ml Pyridin werden auf einem Wasserbad erhitzt bis man eine klare Lösung erhält. Zu dieser Lösung werden 13, 3 g (50 mMol) 2-Amino-5, 4'-dichlorbenzophenon gegeben und die Reaktionsmischung 18 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach Verdünnen mit 175 ml Wasser erhält man einen Niederschlag vom Schmelzpunkt 120 bis 1250 (Zers.), der aus Äthylacetat umkristalli-
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triumsulfat getrocknet. Das Methylenchlorid wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand aus Petrol- äther und Cyclohexan kristallisiert, wobei man 6-Chlor-1, 2-dihydro-4-phenylchinazolin vom Schmelzpunkt 145 bis 151 erhält.

Beispiel 13 : Eine Mischung von 9, 85 g (50 mMol) 2-Aminobenzophenon, 2, 25 g (75 mMol) Paraformaldehyd, 10 ml Eisessig und 250 ml9%igemäthanolischem Ammoniak werden 18 h zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit 500 ml l Öliger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird aus Hexan kristallisiert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man gelbe Nadeln von 1. 2-Dihydro-4-phenylchinazolin vom Schmelzpunkt 162 bis 1650 erhält.

Beispiel 14 : Eine Mischung von 12, 1 g (50 mMol) 2-Amino-5-nitrobenzophenon, 2, 25g (75 mMol) Paraformaldehyd, 10 ml Eisessig und 250 ml 9%igemäthanolischemAmmoniakwerden17h zum Rückfluss erhitzt. Nach Zugabe von l Öliger Natriumbicarbonatlösung erhält man einen Niederschlag vom Schmelzpunkt 195 bis 2000. der gesammelt und mit Äther gewaschen wird. Nach Umkristallisation aus Äthanol erhält man gelbe Nadeln von l, 2-Dihydro-6-nitro-4-phenylchinazolinvom Schmelzpunkt 205 bis 2080.

Beispiel 15 : Eine Mischung von 21, 1 g (0, 1 Mol) 2-Amino-5-chlorbenzophenon, 12, 8 g (0, 1 Mol) rohem Dichloracetaldehydroxim, 16, 7 ml (0, 1 Mol) 6n äthanolischer Salzsäure und 200 ml
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werden überNacht beiRaumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 10% iger Natriumcarbonat-chloridextrakte werden vereint, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man 35, 5 g eines orangen Öls erhält. Nach Kristallisation dieses Öls aus Äther erhält man 4, 3 g rohes 6-Chlor-2-dichlormethyl-1,2-dihydro-4-phenylcinazolin-3-ocyd vom Schmelzpunkt 189 bis 1910. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Wasser erhält man ein reines Produkt vom Schmelzpunkt 203 bis 2060.

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Chinazolinderivaten der allgemeinen Formel EMI7.2 worin Ri und R. Wasserstoff. Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio ; R5 Wasserstoff, niederes Alkyl,Halogen-niederes Alkyl, Di-halogen-niederes Alkyl, Tri-halo- gen-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl, Phenyl, Phenyl-niederes Alkyl oder Aza- cyclo-niederes Alkyl-niederes Alkyl ; R, Wasserstoff, niederes Alkyl, Halogen-niederes Alkyl, Di-halogen-niederes Alkyl, Tri- halogen-niederes Alkyl, Amino-niederes Alkyl oder Aza-cyclo-niederes Alkyl-niederes Alkyl oder R5 udn R6 zusammengenommen niederes Alkylen.

Aza-niederes Alkylen doer N- niederes Alkyl- aza-niederes Alkylen ; R 7 Wasserstoff, niederes Alkyl, Cyclo-niederes Alkyl oder Cyclo-niederes Al;kyl-niederes Alkyl und B Phenyl, durch Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl, Cyan oder niederes Al- kylthio substituiertes Phenyl, Pyridyl oder durch Halogen, niederes Alkoxy, Nitro, Tri- fluormethyl, Cyan oder niederes Alkylthio substituiertes Pyridyl bedeuten bzw.

von 3-Desoxyderivaten und Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, d a d u r c h g e k e n ii- <Desc/Clms Page number 8> zeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI8.1 worin Rl, R2 und B obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI8.2 worin Rs und R6 die vorstehend angegebene Bedeutung haben und X einelmino-, Hydroxylimino-, Oxo-, oder acetalysierte Oxogruppe bedeutet, umsetzt, wobei im Falle eine Verbindung der Formel III mit einer Oxogruppe oder einer acetalysierten Oxogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart von Ammoniak, Hydroxylamin oder deren Salzen durchgeführt wird,

erwünschtenfalls eine erhaltene Verbindung NI-alkyliert und/oder ein erhaltenes Chinazolin-3-oxyd desoxydiert und/oder ein erhaltenes Produkt in ein Säureadditionssalz übergeführt wird. EMI8.3 meinen Formel EMI8.4 worin Rl und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R g Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Nitro, Trifluormethyl. Cyanoder niederes Alkylthio bedeuten, als Ausgangsmaterial verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Keton der allgemeinen Formel EMI8.5 <Desc/Clms Page number 9> worin R,, R, und R3 die in Anspruch 2 angegebene Bedeutung haben, als Ausgangsmaterial verwendet.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Acetal der allgemeinen Formel EMI9.1 worin Rs und R6 niederes Alkylen, Aza-alkylen oder N-niederes Alkyl-aza-niederes Alkylen und roll und Ru niederes Alkyl, Benzyl oder zusammengenommen niederes Alkylen bedeuten, verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart einer Säure durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dassdieDesoxydation mit einem Phosphortrihalogenid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators durchge- führt wird. EMI9.2 benzophenon als Ausgangsmaterial verwendet.

9. Verrahren nach Anspruch 2, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man (2-Amino- - 5-halogenbenzoyl)-pyridin als Ausgangsmaterial verwendet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, 3 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino- - 5-chlorbenzophenon mitHydroxylaminsulfat und Dichloracetaldehyd umsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsDichloracetaldehyd polymeren Dichloracetaldehyd verwendet.

12. Verfahren nach Anspruch 1, 3,4 oder 5, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass man 2-Ami- no-5-chlorbenzophenon mit Hydroxylaminsulfat und Dichloracetaldehyd-dialkylacetal umsetzt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, 3, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man2-Ami- EMI9.3

14. Verfahren nach Anspruch l, 2 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man 2- (2-Ami- no-3, 5-dibrombenzoyl) -pyridin mit Hydroxylamin oder einem Salz davon und Formaldehyd oder mit Formaldehydoxim umsetzt.