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Benzodiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung
betrifft neue wertvolle Benzodiazepinderivate der allgemeinen Formel
in der Rlein Wasserstoffatom oder ein Kohlenwasserstoffrest, R2 ein Wasserstoffatom
oder ein niederer Alkylrest ist und die Ringe A und/oder B unsubstituiert sind oder
einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitrogruppen,
Trifluormethylreste, Halogenatome, Alkyl oder Alkoxyreste enthalten elnschließlich
des Falles, in dem das Stickstoffatom in 5-Stellung ein Sauerstoffatom trägt.
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Die Erfindung betrifft ferner ein neues vorteilhaftes Verfahren zur
Herstellung der Benzodiazepinderivate (I).
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Als Kohlenwasserstoffreste, für die R1 in der allgemeinen Formel (I)
steht, kommen allgemein solche mit 1 bis 8 C-Atomen in Frage, nämlich Alkylreste
mit bis zu 6 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl,
Amyl, Hexyl, tert.-Butyl), Aralkylreste (z.B. Benzylreste und Phenyläthylreste)
und Arylreste (z.B. Phenylreste). Der niedere Alkylrest, für den R2 in der Formel
(I) steht, kann beispielsweise ein Methylrest, Äthylrest, Propylrest, Isopropylrest,
Butylrest, sek. -Butylrest, tert.-Butylrest, Amylrest oder Hexylrest sein. Die Ringe
A und-B sind unsubstituiert oder enthalten einen oder mehrere gleiche oder verschiedene
Substituenten, z.B. Nitrogruppen, Trifluormethylreste, Halogenatome (z .B, Chlor,
Fluor, Brom und Jod), Alkylreste, z.B. niedere Alkylreste (z.B. Methylreste, Ethylreste
und Propylreste) und Alkoxyreste, z.B. niedere Alkoxyreste (z.B. Methoxy und Xthoxy).
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Die Benzodiazepinderivate (I können hergestellt werden durch Umsetzung
von 2-Hydrazinbenzodiazepinderivaten der allgemeinen Formel
in der die Glieder die oben genannten Bedeutungen haben, wobei der Fall eingesohlossen
ist, in dem das Stickstoffatom, in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Carbonsäuren
der allgemeinen Formel R1-COOH (III) in der R1 die oben genannte Bedeutung hat,
oder ihren
reaktionsfähigen Derivaten. Geeignete reaktionsfähige
Derivate der Carbonsäuren (III) sind beispielsweise die Ester (z.B. Alkylester wie
Methyl- und Äthylester oder aktivierte Ester, z.B. p-Nitrophenylester), Anhydride,
Halogenide (z.B. die Chloride und Bromide), Amide (z.B.
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Formamid, Dimethylformamid und Acetamid), Orthoester, Iminoäther und
Amidin.
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Die Orthoester haben die allgemeine Formel R1C(OR3)3 (III') in der
R1 die oben genannte Bedeutung hat und R3 ein niederer Alkylrest, z.B. ein Methylrest
oder Äthylrest ist.
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Die Iminoäther haben die allgemeine Formel
in der R1 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben.
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Die Amidine haben die allgemeine Formel
in der R1 die oben genannte Bedeutung hat.
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Die Carbonsäuren (III) oder ihre reaktionsfähigen Derivate werden
im allgemeinelin einer Menge von etwa 1 bis 10 Mol, zweckmäßig in einer Menge von
etwa 2 bis 5 Mol pro Mol der 2-Bydrazinbenzodiazepinderivate (II) verwendet. Im
allgemeinen wird die Reaktion Vorzugsweise in Gegenwart eines iösungsmittels und
eines sauren Katalysators bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und 300°C durchgeführt,
Jedoch variieren die Bedingungen mit den verwendeten Reaktionsteilnehmern. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid
und deren Gemische. Als saure Katalysatoren eignen
sich beispielsweise
anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Polyphosphorsäure),
organische Carbonsäuren (z.B. Essigsäure und Propionsäure) und organische Sulfonsäuren
(z.B. Benzolsulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Menge des Säurekatalysators
beträgt im allgemeinen etwa 2 bis 10 Mol pro Mol der 2-Eydrazinbenzodiazepinderivate
Cli).
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Bei dieser Reaktion werden Acylhydrazinverbindungen (IV), ihre Enolätherderivate
(IV') oder a-Aminoalkyliden- (oder Aralkyliden-) -verbindungen (IV") der folgenden
allgemeinen
in denen die Symbole die oben genannten Bedeutungen haben und der Fall einbezogen
ist, in dem das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, als Zwischenprodukte
gebildet. Diese Zwischenprodukte können unter etwas drastischen Bedingungen zu den
Verbindungen (I) cyclisiert werden. Beim Verfahren gemäß der Erfindung kann die
Verbindung (I) in einer Stufe ohne Isolierung der Zwischenprodukte synthetisiert
werden. Es ist auch möglich, zweistufig zu arbeiten, wobei die Zwischenprodukte
gebildet und isoliert und dann zu den Verbindungen (I-) cyclisiert werden.
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Wenn beispielsweise Amidine unter milden Bedingungen verwendet werden,
z.B. in einem Lösungsmittel und bei Raumtemperatur, kann die Zwischenverbindung
(IV") isoliert werden. Diese Zwischenverbindung kann durch Erhitzen auf etwa 140
bis 250°C unter Ammoniakbildung zu den Verbindungen (I) cyclisiert werden. Für die
einstufige Synthese der Verbindungen (I) werden daher die 2-Hydrazinbenzodiazepinderivate
(II)
und Amidine (III''') zweckmäßig bei ziemlich hoher Temperatur von beispielsweise
etwa 140 bis 250°C umgesetzt. Diese Reaktion geht in Gegenwart oder Abwesenheit
eines Lösungsmittels vonstatten. Im allgemeinen werden mit einer Schmelzmethode,
insbesondere in Gegenwart von 2-Methylimidazol, gute Ergebnisse erhalten.
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Auch bei Verwendung von Estern, Amiden, Anhydriden und Halogeniden
können die Zwischenprodukte, d.h. die Acylhydrazinbenzodazepinderivate (IV), isoliert
werden, wenn die Reaktion unter milden Bedingungen, z.B. in einem Lösungsmittel
und bei etwa Raumtemperatur durchgeführt wird. Die so gebildeten und abgetrennten
Acylhydrazinbenzodiazepinderivate (IV) lassen sich durch Erhitzen auf etwa 130 bis
250°C leicht cyclisieren. Die Cyclisierung kann gegebenenfalls durch Verwendung
eiens Katalysators, z.B. Polyphosphorsäure, beschleunigt werden. Die Cyclisierung
wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel
eignen sich beispielsweise Pyridin, Dimethylformamid, Xylol und Tetralin. Die vorstehenden
Ausführungen gelten auch für das Zwischenprodukt (IV).
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Die in der beschriebenen Weise hergestellten Benzodiazepinderivate
(I) können in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze (z.B. Chloride,
Sulfate und Acetate) nach üblichen Methoden isoliert werden. Beispielsweise wird
das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Methylenchlorid und Chloroform) extrahiert
und das Lösungsmittel abdestilliert, wobei die Benzodiazepinderivate (I) erhalten
werden.
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Die 8truktur der Benzodiazepinderivate (I) wird durch Röntgenanalyse
von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4, , g - ,J4-benzodiazepin bestimmt.
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Wenn es sich bei den so hergestellten Benzodiazepinderivaten (I) um
solche handelt, die ein Sauerstoffatom in 5-Stellung enthalten (d.h. 5N-Oxyde),
können die 5N-Oxyde gegebenenfalls zu den entsprechenden Benzodiazepinderivaten
(I), in denen das Stickstoffatom in 5-Stellung kein Sauerstoffatom trägt, reduziert
werden. Die Reduktion kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden, z.B. durch
katalytische Hydrierung und durch Reduktion unter Verwendung von Halogenphosphorverbindungen
(z.B. Phosphortrichlorid). Die Hydrierung wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel
wie Methanol oder Äthanol bei etwa Raumtemperatur und bei Normaldruck durchgeführt.
Die Reduktion mit Halogenphosphorverbindungen kann gewöhnlich durch Erhitzen in
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.
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Chloroform oder Methylenchlorid, vorgenommen werden.
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Die als Ausgangsmaterial für die vorstehend beschriebene Ringschlußreaktion
verwendeten 2-Hydrazinb enzoliazepinderivate (II) sind neue Verbindungen und können
hergestellt werden, indem 2-Aminobenzodiazepin der allgemeinen Formel
in der die Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, wobei der Fall eingeschlossen
ist, in dem das Stickstoffatom in 4-Stellung ein Sauerstoffatom trägt, mit Hydrazin
umgesetzt wird.
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Die 2-liinobenzodiazepinderivate der vorstehenden allgemeinen Formel
(VI) können in der folgenden Isomerenforn vorliegen:
Auch diese Form ist für dieses Verfahren geeignet.
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Die Verbindungen der Formel (VI) können beispielsweise nach der Methode,
die in Journal of Organic Chemistry 26, 1111 (1961) beschrieben ist, oder durch
Umsetzung von 2-Aminobenzophenonderivaten mit einem Alkylamin zu 2-Amino-a-phemylbenzylidenalkylaminderivaten,
Umsetzung dieser Derivate mit einem Aminoacetonitrilderivat und Cyclisierung der
hierbei erhaltenen 2-Amino-α-phenylbenzylidenaminoacetonitrolderivate in Gegenwart
einer Säure oder in Gegenwart von Alkali hergestellt werden.
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Die Reaktion zwischen den 2-Aminobenzodiazepinderivaten (VI) und Hydrazin
wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels und einer Säure bei
einer Temperatur zwischen Oo und etwa 150 0C durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen
sich beispielsweise Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid oder Gemische dieser
Lösungsmittel oder ihre wässrigen Gemische. Als Säuren eignen sich beispielsweise
anorganische Säuren (z.B. Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure) und organische
Säuren (z.B. Essigsäure und p-Toluolsulfonsäure). Die Säuren können in Form von
Salzen mit Aminen, z.B. Pyridin, Trialkylaminen und 2-Methylimidazol, zugesetzt
werden. Es ist zu bemerken, daß das Hydrazin und/oder die 2-Aminobenzodiazepinderivate
(VI) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt werden können.
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In einem solchen Fall ist es nicht immer notwendig, weitere Säure
oder deren Salz mit dem Amin dem Reaktionsgemisch zuzusetzen. Das Hydrazin und die
Säure werden im allgemeinen
in einer Menge von etwa 1 bis 5 Mol
pro Mol der 2-Aminobenzodiazepinderivate (VI) verwendet, jedoch können diese Mengen
nach Bedarf verändert werden.
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Die in der oben beschriebenen Weise hergestellten 2-Eydrazinbenzodiazepinderivate
(II) können der anschließenden Ringschlußreaktion mit oder ohne Isolierung vom Reaktion
gemisch unterworfen werden. Ihre Isolierung kann nach üblichen Verfahren erfolgen,
z.B. durch Zusatz von Wasser sum Reaktionsgemisch und Extraktion des Gemisches mit
einem geeigneten Lösungsmittel) z.B. Methylenchlorid und Chloroform) und anschließendes
Abdampfen des Lösungsmittels.
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Die 2-Hydrazinbenzodiazepinderivate (II), in denen das Stickstoffatom
in 4-Stellung kein Sauerstoffatom trägt, können durch Umsetzung einer Verbindung
der allgemeinen Formel
in der R4 ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest oder ein iralkylrest ist und die anderen
Symbole die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hydrazin hergestellt werden.
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Wenn R4 in der allgemeinen Formel (via) ein Wasserstoffatom ist, können
die Verbindungen in der folgenden isomeren Form vorliegen:
Diese Form ist für dieses Verfahren ebenfalls geeignet.
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Die Verbindung der Formel (VII) kann beispielsweise nach dem Verfahren
hergestellt werden, das in Journal of Organic Chemistry 29, 231 (1964), beschrieben
ist.
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Der Alkylrest R4 ist vorzugsweise ein niederer Alkylrest mit bis zu
6 C-Atomen, z.B. ein Methylrest, ethylrest, Propylrest, Isopropylrest, Butylrest,
sek.-Butylrest, tert.-Butylrest, Arylrest oder Hexylrest. Der Aralkylrest, für den
R4 steht, ist beispielsweise ein Benzylrest oder Phenyläthylrest.
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Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels
(z.B. Methanol, Äthanol und wässrige Gemische von Methanol und Äthanol) bei etwa
Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter Erhitzen zum Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels durchgeführt. Das Hydrazin wird in einer Menge von etwa 1 bis 10
Mol pro Mol der Verbindung (VII) verwendet.
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Die in dieser Weise hergestellten 2-Hydrazinbenzodiazepinderivate
(II) können nach üblichen Methoden, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels
vom Reaktionsgemisch, isoliert werden.
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Die Benzodiazepinderivate (I) gemäß der Erfindung, die neue Verbindungen
darstellen, haben muskelerschlaffende, beruhigende und diapSonde Wirkungen und sind
daher wertvoll als Muskelrelaxantien, Antikonvulsiva, Sedativa, Tranquilizer usw.
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Die Benzodiazepinderivate (I) sowie ihre Säureadditionssalze können
als solche oder in Form geeigneter Zubereitungen, z.B. als Pulver, Granulat, Tabletten
oder Injektionslösungen in Mischung mit pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder
Hilfsstoffen oral oder parenteral verabreicht werden. Ihre Dosierung ist verschieden
in Abhängigkeit vom jeweiligen Benzodiazepinderivat (I), der Schwere der Krankheit
usw. und liegt im allgemeinen in Bereich
von etwa 1 bis 30 mg bei
oraler Verabreichung und etwa 0,5 bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung beim
Erwachsenen pro Tag.
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In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsteile, falls nicht
anders angegeben. Gewichtsteile verhalten sich zu Raumteilen wie Gramm zu Kubikzentimeter.
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Beispiel 1 Zu einer Suspension von 3,4 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepindihydrochlorid
in 60 Raumteilen Methanol werden 1,25 Teile 8iges Hydrazinhydrat gegeben.
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Die Suspension wird 40 Minuten gerührt, mit Wasser verdünnt und mit
Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand
wird aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert, wobei 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von farblosen Prismen erhalten wird. Schmelzpunkt etwa 1700C (Bräunung);
202 bis 204°C (Zers.) Elementaranalyse: C H Berechnet für 015H13ClN4 63.27 4,60
19,68 Gefunden 63,43 4,48 19,27 Beispiel 2 Zu einer Suspension von 3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-(pmethoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
in einem Gemisch von 50 Raumteilen Methanol und 0,6 Raumteilen Eisessig werden tropfenweise
unter Rühren 1,5 Raumteile 100%iges Hydrasinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30
Minuten gerührt und in Eiswasser gegossen, worauf mit Chloroform extrahiert wird.
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Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Durch Behandlung des Rückstandes
mit Benzol wird 7-0hlor-2-hydrazin-5-Cp-methoxyphenyl) -3H-1 4-benzodiazepin in
Form von farblosen Kristallen vom Sohmelzpunkt
214 bis 220°C erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C16H15ClN4O 61,05 4,80 17,80
Gefunden 60,93 4,67 17,83 Beispiel 3 Zu einem Gemisch von 2,35 Teilen 2-Amino-5-phenyl-3il-1,4-benzodiazepin,
50 Raumteilen Äthanol und 1,2 Raumteilen Eisessig werden 1,5 Raumteile 100%iges
Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Durch
Behandlung des Gemisches auf die in Beispiel 2 beschriebene Weise wird 2-Hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von weißen Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methylenchlorid Benzol werden weiße Kristalle vom Schmelzpunkt 116 bis 11800
(unter AuSschäumen) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N N Berechnet für C15H14N4.1/3 C6H6 73,89 5,84
20,28 Gefunden 73,86 5,47 20,44 BeisPiel 4 Zu einem Gemisch von 9,1 Teilen 2-Amino-5-pheny1-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin,
150 Raumteilen Äthanol und 3,6 Raumteilen Eisessig werden 4,5 Raumteile 100%iges
Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und
auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-Bydrazin-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
als kristallines Pulver vom Schmelzpunkt 127°C (Sinterung) bzw. 133 bis 135°C (unter
AuSschäumen) erhalten wird.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C16H13F3N4 60,37 4,12 17,60
Gefunden 60,06 3,96 17,40
Beispiel 5 Zu einem Gemisch von 2,5 Teilen
2-Amino-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 100 Raumteilen Methanol und 1,2
Teilen Eisessig werden 2,5 Teile 100%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird
1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise
aufgearbeitet. Hierbei wird 2Hydrazin-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in
Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform
und Diäthyläther werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 240 bis 24100 (Zers.)
erhalten.
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Elementaranalyse: 2 H Berechnet für C16H16N4 72,70 6,10 21,20 Gefunden
72,70 6,08 21,31 Beispiel 6 Zu einem Gemisch von 26,5 Teilen 2-Amino-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
500 Raumteilen Methanol und 1,2 Teilen Eisessig werden 25 Teile 100%iges hydrazinhydrat
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und auf die in Beispiel
1 beschriebene Weise behandelt, wobei 2-Hydrazin-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird1 die bei 110 bis 120°C schmelzen.
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Beispiel 7 Zu einem Gemisch von 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-301-1,4-benzodiazepin,
200Raumteilen Äthanol und 2,4 Raumteilen Eisessig werden unter Rühren 5 Raumteile
8o%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1
4-benzodiazepin als rötliche, viskose ölige Substanz erhalten wird.
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Beispiel 8 Zu einer Lösung von 16 Teilen 2-Amino-7-chlor-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1
4-benzodiazepin und 25 Teilen 100%igem Hydrazinhydrat in 400 Raumteilen Methanol
werden 6 Teile Eisessig gegeben, während gerührt und mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch
wird dann 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz von Wasser zum Reaktionsgemisch
wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Durch Behandlung
des Rückstandes mit Isopropyläther wird 7-Chlor-2-hydrazin-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 165 bis 16800 erhalten. Dieses
Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 11 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 9 Zu einer Lösung von 2 Teilen 7-Ohlor-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 70 Raumteilen Äthanol werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das
Gemisch wird 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird zum Rückstand eine geringe Wassermenge gegeben, wobei 7-Chlor-2-bydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methylenchlorid und Benzol werden Kristalle vom Schmelzpunkt 17500 (Bräunung)und
205 bis 207°C (Zers.) erhalten.
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Dieses Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 1 hergestellten Produkt
identisch.
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Beispiel 10 Zu einer Lösung von 2,9 Teilen 7-Ohlor-1 ,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-thion
in einem Gemisch von 2,5 Boumteilen Dimethylsulfoxyd und 100 Raumteilen Äthanol
werden 5 Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Das Gemisch wird 24 Stunden stehengelassen.
Nach dem Abdampfen d.s Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand
mit Wasser verdünnt, worauf mit Methylenchlorid
extrahiert wird.
Die Methylenchloridschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
abgedampft.
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Durch Behandlung des Rückstandes mit Benzol wird 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
erhalten. Die Umkristallisation aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol
ergibt Kristalle vom Schmelzpunkt 205 bis 207°C (Zers.) Dieses Produkt ist identisch
mit dem gemaß Beispiel 1 und 9 hergestellten Produkt.
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Beispiel 11 Zu einer Lösung von 1,6 Teilen 7-Ghlor-3-isobutyl-2-methylmercapto-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 150 Raumteilen Methanol werden 40 Teile 100,'iges Hydrazinhydrat gegeben. Das
Gemisch wird 4,5 Stunden am Rückfluß erhitzt und in Wasser gegossen, worauf mit
Chloroform extrahiert wird0 Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch Behandlung
des Rückstandes mit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazin-3-isobutyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten.
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Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform und n-Hexan
werden farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168 bis 16900 erhalten.
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Elementaranalyse: C H Berechnet für C19H21ClN4 66,95 6,21 16,44 Gefunden
67,21 6,19 16,70 Beispiel 12 Zu einer Suspension von 8,1 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 180 Raumteilen Methanol werden 3,6 Teile 2-Methylimidazolhydrochlorid und 2,25
Raumteile 80%iges Hydrazinhydrat gegeben. Die Suspension wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann mit 25 Tei-.
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len Äthylorthoformiat versetzt. Dem Gemisch werden unter Rühren 60
Raumteil. Äthanol', das 1096 Chlorwasserstoff enthält, zugetropft. Nach weiterem
1-stündigem Riihren wird das Gemisch einige Zeit erwärmt, um die Reaktion zu voll-
enden.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Zusatz einer wässrigen
Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Das Gemisch wird dann mit Methylenchlorid
extrahiert. Die lSethylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiaze
pin in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für 016I110lN4 65,20 3,76 19,01
Gefunden 65,30 3,48 19,03 Beispiel 1.3 Zu einer Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazon-5-phenyl-311-1,4-benzodiazepin
und 7,4 Teilen Äthylorthoformiat in 80 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren
2 Teile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt, worauf es durch Zusatz von gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert
wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus einem
Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 12 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 14 Zu einer Lösung von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-311-1,4-benzodiazepin
in 100 Raumteilen Methanol werden 7,4 Teile Äthylorthoformiat und 20 Raumteile Methanol
gegeben, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt
und 30 Minuten leicht am Rück-
fluß erhitzt. Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird durch Zusatz von
ge sättigtem wässrigem Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Chloroform extrshiert.
Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phexlyl-4H-s-triazolS,3- ,çbenzodiazepin in Form
von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
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Das in dieser Weise erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 12
und 13 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 15 Eine Lösung von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phen;yl-3H-1,4-benzodiazepin-in
20 Raumteilen Ameisensäure wird über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird mit Wasser
verdünn, mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft.
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Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert,
wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form von farblosen
Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 12, 13 und
14 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 16 Zu einer Suspension von 2,8 Teilen 7"Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-311-1
4-benzodiazepin in 40 Raumteilen Formamid wird 1 Raumteil konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Die Lösung wird 6 Stunden stehengelassen und dann auf dem siedenden Wasserbad
30 Minuten erhitzt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert
und.
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mit Chloroform extrahiert. Der Ohloroformextrakt wird mit
Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird.
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Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten wird.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 12, 13,
14 und 15 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 17 Ein Gemisch von 2,8 Teilen 7-Chlor-2-hydra in-5-phenyl-3H-1
,4-benzodiazepin, 2,4 Teilen Formamidinhydrochlorid und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol
wird 10 Minuten bei 160°C geschmolzen. Nach Zusatz von Wasser zum Gemisch wird mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Flocken vom
Schmelzpunkt 226 bis 227°C erhalten.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 12, 13,
14, 15 und 16 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 18 Zu einer Suspension von 1,35 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-311-1,4-benzodiazepin
in 25 Raumteilen Methanol werden 0,6 Teile 2-llethylimidazolhydrochlorid und 6 Raumteile
einer 1-molaren Lösung von Hydrazinhydrat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird
1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, worauf 4,8 Teile Äthylorthoformiat und 10
Raumteile Äthanol, das 10% Ohlorwasserstoff enthält, zugesetzt werden. Das Gemisch
wird 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worS auf das Lösungsmittel abgedampft wird.
Der Rückstand wird mit gesättgtem wässriges Natriumbicarbonat neutralisiert und
mit Methylchlorid oxtrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird sit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft
wird. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei
8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin erhalten wird.
Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan werden farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 226°C erhalten.
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Elementaranalyse: C H Berechnet für C17H13ClN4 66,13 4,24 18,15 Gefunden
66,39 4,08 18,07 Beispiel 19 Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 50 Raumteilen Chloroform werden 10 Teile Äthylorthoacetat und 4 Teile p-Toluolsulfonsäure
gegeben. Die Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und einige
Zeit auf dem Wasserbad erhitzt, um die Reaktion zu vollenden. Das Gemisch wird mit
gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand
auf die in Beispiel 18 beschriebene Weise behandelt, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[1,4-a][1,4]
benzodiazepin in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten
wird. Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 18 hergestellten Produkt
identisch.
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Beispiel 20 Zu einer Suspension von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 50 Raumteilen Essigsäureanhydrid wird 1 Raumteil konzentrierte Schwefelsäure
gegeben. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen, in
Eiswasser gegossen, mit Natriumbioarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid
extrahiert.
-
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfrei
Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel ebgedaipft wird. Der Rückstand
wird aus einem
Gemisch von Aceton und n-Hexan umkristallisiert,
wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form von
farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224 bis 225°C erhalten wird.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 18 und 19
hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 21 Zu einer Lösung von 2,84 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-311-1,4-benzodiazepin
in 60 Raumteilen Chloroform werden 2,46 Teile Äthylacetoimidathydrochlorid gegeben.
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Das Gemisch wird 8 Stunden gerührt und dann durch Zusatz von wässrigem
Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser
gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225 bis 2260C erhalten wird.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 18, 19 und
20 hergestellten Produkt identisch0 Beispiel 22 Ein Gemisch von 2,8 Te i len Teilen
7-Ohlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1 ,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidinhydrochlorid
und 2,5 Teilen 2-Methylimidazol wird geschmolzen, indem es 10 Minuten auf 160°C
erhitzt wird. Nach Zusatz von Wasser zum Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.'
Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei 8-Ohlor-1 -methyl-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Nadeln vom
Schmelzpunkt 223 bis 225°C erhalten.
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Das so erhaltene Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 18, 19,
20 und 21 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 23 Ein Gemisch von 2,8 Teilen 7-Ohlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1
,4-benzodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidinhydrochlorid, 2,5 Teilen 2-Methylimidazol
und 100 Raumteilen Chloroform wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
abgedampft.
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Nach Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther werden die erhaltenen
Kristalle mit heißem Methanol extrahiert.
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Durch Abdampfen des Methanols wird 2-(a-Aminoäthyliden)-hydrazin-7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Aceton werden blaßgelbe
Nadeln vom Schmelzpunkt 203 bis 20500 (unter AuSschäumen) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H16ClN5 62.67 4,95 21,50
Gefunden W 62,99 4,84 21,53
Beispiel 24 3,5 Teile 2-(α-Aminoäthyliden)hydrazin-7-Chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt'gemäß Beispiel 23) werden 10 Minuten auf dem Ölbad auf 200°C erhitzt,
wodurch die Verbindung unter Aufschäumen schmilzt und dann erstarrt. Durch Umkristallisation
aus itthylacetat wird 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 225,5-226,5°C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß
den Beispielen 18-, 19, 20, 21 und 22 hergestellt worden ist.
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Beispiel 25 Zu einer Lösung van 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in 30 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren 0,47 Raumteile Essigsäureanhydrid
gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt und mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet,
worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch-Zusatz von Methanol wird 2-(2-Acetylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-i,4-benzodiazepin
in Form von weißen Kristallen gebildet. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Chloroform und Methanol werden pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 202-204OC
(unter Aufsohäumen) erhalten.
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Elementaranalyse: ¢ H N Berechnet für C17H15ClK40: 62,48 4,63 17,15
Gefunden: 62,38 4t44 17,?3 Beispiel 26 3,3 Teile 2-(2-Acetylhydrazin)-7-Chloe-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 25) werden 10 Minuten unter leioht vermindertem Druck
auf 21500 erhitzt. Die ge-
schmolzene Substanz wird aus Äthylacetat
umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepin
in Form voh farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt225-2260C erhalten wird.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß
den Beispielen 18, 19, 20, 21, 22 und 24 hergeatellt worden ist.
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Beispiel 27 Eine Suspension von 3,3 Teilen 2-(2-Aoetylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepon
(hergestellt gemäß beispiel 25) in 20 Raumteilen Pyridin wird am Rückfluß erhitzt,
wobei die Kristalle sich allmählich lösen0 Nach 2 Stunden wird das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von Aceton
und n-Hexan umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in torm von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 224-225°C erhalten wird.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß
den Beispielen 18, 19, 20, 21, 22, 24 und 26 hergestellt worden ist.
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Beispiel 28 Zu einem Gemisch von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1
,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispieli), 50 Raumteilen Ethanol und 4 Raumteilen
Äthylorthopropionat worden 0,5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben.
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Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann atif
die in Beispiel 14 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 8-Chlor-1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton werden
farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 229-230°C erhalten.
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Eleentaranalyse: C H N Berechnet für C18H15ClN4: 66,97 4,68 17,36
Gefunden: 67,18 4,48 17"53 Beispiel 29 Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydFazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 1) in 30 Raumteilen Chloroform werden unter Rühren 0,65
Raumteile Propionsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird 1 Stunde gerührt, mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Chloroforms wird Methanol zum Rückstand gegeben,
wobei 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propionSlhydrazin)-5H-1,4-benzodiazepin in Form von
Kristallen erhalten wird0 Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform
snd Methanol werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 186 bis 18700 (unter Aufschäumen)
erhalten.
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Elemen;taranalyse: O H N Berechnet für C18H17ClN4O: 63,43 5,03 16,44
Gefunden: 63,54 4,88 16,70 Beispiel 30 Unter leicht vermindertem Druck werden 3,4
Teile 7-Chlor-5-phenyl-2-(2-propio4ylhydrazin)-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt
gemäß Beispiel 29) 15 Minuten auf 19500 erhitze Die geschmolzene Substanz wird aus
Aceton umkristallisiert, wobei 8-Chlor-i-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Prismenvom Schmelzpunkt 229-230°C erhalten wird.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 28 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 31 Zu einem Gemisch von 2,85 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
50 Raumteilen Chloroform und 2 Raumteilen Triäthylamin wird eine Lösung von 1,6-Teilen
Enanthylchlorid in 20 Raumteilen Diäthyläther allmählich unter Küliling mit Eis
gegeben. Das Gemisch wird zur Vollendung der Reaktion einige Zeit gerührt. Nach
dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit
Methanol behandelt, wobei 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
in Kristallform erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid
und Wasser werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 205-206°C (unter Aufsohäumen)
erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C22H25ClN4O: 66,57 6,35 14,12
Gefunden: 66,43 6,24 14,29 Beispiel 32 Ein Gemisch von 1,98 Teilen 7-Chlor -2-(2-enanthylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
und 30 Teilen Polyphosphotsäure wird 2 Stunden auf 170 bis 180°C erhitzt.
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Zum Gemisch werden 200 Raumteile Eiswasser gegeben. Die Lösung wird
mit konzentriertem wässrigem Ammoniak unter Kühlung mit Eis neutralisiert und dann
mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand wird
aus wässrigem Aceton umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-hexyl-6-phenyl-4H-s-@riazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von farblosen Plättchen vom Schmelzpunkt 75-78°C (Sinterung) erhalten wird.
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Elementaranyse: C H N Berechnet für C22H23ClN4.2H2O: 63,68 6,56 13,50
Gefunden: ~ 63,71 6,15 13,60
Das hierbei erhaltene Produkt-wird
unter vermindertem Druck weiter getrocknet, wobei die Verbindung erhalten wird,
die 1/4 H20 enthält und bei 61 bis 6300 sintert, Beispiel 33 Eine Suspension von
4 Teilen 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt
gemäß Beispiel 31) in 20 Raumteilen Pyridin wird etwa 3 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Pyridins wird Wasser zum Rückstand. gegeben, wobei 8-Chlor-l-hexyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Kristallform gebildet wird. Durch Umkristallisation aus wässrigem Aceton werden
farblose Flocken vom Schmelzpunkt 75 bis 78°C (Sinterung) erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 32 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 34 Zu einer Lösung von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrasin-5-phenyl-3H-I,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 1) in 25 Raumteilen Tetrahydrofuran werden 0,62 Raumteile
Benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, um
die Reaktion zu vollenden. Das Reaktionsgemisoh wird mit einer gesättigten wässrigen
Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltene weiße Fällung wird abgetrennt,
mit Wasser und dann mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2-l2-Benzoylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-Benzodiazepin
in Kristallform erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Chloroform
und Methanol werden weiße Nadeln vom Schmelzpunkt 207 bis 2088C (unter Aufsehäumen)
erhalten.
-
Elemetaranalyse: a H N Berechnet für C22H17C1N40: 67,95 4,41 14,41
Gefunden: 67,87 4,20 14,49
Beispiel 35 Ein Gemisch von 38,8 Teilen
2-(2-Benzoylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt gemäß Beispiel
34) und 400 Teilen Polyphosphorsäure wird 1,5 Stunden auf 150°C erhitzt. Das Gemisch
wird auf die in Beispiel 32 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 8-Chlor-1,6-diphenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Kristallform erhalten wird0 Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 191 bis 192°C erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C22H15ClN4: 71,25 4,08 15,11
Gefunden: 71,11 4,10 14,98 Beispiel 36 Unter leicht vermindertem Druck werden 3,9
Teile 2-(2-Benzoylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzOdiazepin (hergestellt gemäß
Beispiel 34) geschmolzen, indem 15 Minuten auf 2150C erhitzt wird, bis das Schäumen
aufhörte Durch Umkristallisation der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat wird
8-Chlor-1,6-diphenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form von farblofflen
Nadeln vom Schmelzpunkt 193-1940C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 35 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 37 Eine Lösung von 1,4 Teilen 7-Ohlor-2-hydrasin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
und 1,8 Teilen Äthylben.imidathydroohlorid in 50 Raumtgilen Chloroform wird 24 Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die Ohloroformachicht
wird über Natriumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch
Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther wird 8-Ohlor-1,6-diphenyl
-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylacetat
und n-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 192-193,5°C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 35 und
36 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 38 Auf die in Beispiel 31 beschriebene Weise wird eine Lösung
von 0,85 Teilen Phenylacetylohlorid in 10 Raumteilen Diäthyläther zu einem Gemisch
von 1,4 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin, 1 Raumteil Triäthylamin
und 25 Raumteilen Chloroform gegeben. Das Gemisch wird 45 Minuten gerührt, wobei
7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in Form von Kristallen
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und
Wasser werden farblose feine Prismen vom Scbnelzpunkt 220221OC (unter Aufschäumen)
erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C23H19ClN40: 68,57 4,75 13,91
Gefunden: 68,72 4,79 13,71 Beispiel 39 Ein Gemisch von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-phenylaoetylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 38) und 50 Teilen-Polyphoyphorsäure wird 2 Stunden bei
18000 gehalten. Das Gemisch wird auf die in den Beispielen 32 und 35 beschriebene
Weise behandelt, wobei 1-Benzyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose Stäbohen
vom Schmelzpunkt 190-192°U erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C23H17ClN4: 71,78 4,45 14,56
Gefunden: 72,07 4,34 14,74 Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 101-103°C (unter Aufschäumen) erhalten.
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13lementaranalyses C H N Berechnet für C23H17ClN4.CH3OH: 69,14 5,08
13,44 Gefunden: 69,31 5,02 13,59 Beispiel 40 4 Teile 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazin)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 38) wird durch Erhitzen für 10 Minuten auf 230°C unter
leicht vermindertem Druck geschmolzen, bis das Schäumen aufhört.
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Durch Umkristallisation der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat
wird 1-Benzyl-8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolt4,3-a7LT,j7benzodiazepin als farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 191-192°C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 39 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 41 Zu einer Suspension von 1,6 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 2) in 50 Raumteilen Äthanol werden 3,0 Teile Äthylorthoformiat
gegeben, worauf 0,5 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren zugetropft
werden. Das Gemisch wird einige Zeit gerührt und dann mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Durch Zusatz von Wasser
zum Rückstand wird 8-Chlor-6-(p-methoxyphenyl)-4H-striazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen gebildet. Durch UmkristLlisation aus Aceton und dann aus
Äthylacetat werden blassgelbe Flocken vom Schmelzpunkt
216-217°C
erhalten.
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Elementaranalyse: O H N Berechnet für C17H13ClN4O: 62,87 4,03 17,25
Gefunden: 62,98 3,95 17,57 Beispiel 42 Zu einem Gemisch von 2,1 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-(p-methoxyphenyl)-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 2), 4,33 Teilen Äthylorthoaoetat und 60 Raumteilen Äthanol
werden tropfenweise 0,75 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch
wird etwa 15 Minuten gerührt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch
mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-(p-methoxyphenyl)-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methanol und Chloroform werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 268-269°C erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C18H15ClN4O: 63,81 4,46 16,54
Gefunden: 63,76 4,31 16,58 Beispiel 49 Zu einem Gemisch von 1 Teil 2-Hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 3), 2 Raumteilen Äthylorthoformiat und 20 Raumteilen
Äthanol werden tropfenweise 0,*4 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure unter Kühlung
mit Eis gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und mit
gesättigtem witasrigem Natriumbicarbonat neutralisiert. Die erhaltene älige Substanz
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenohloridsohioht wird mit Wasser
gewaschen und ttber Natriuisulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft,
wo-6-Phenyl-4H-s-triasol, 3-][1,4]benzodiazepin in Fon
von Kristallen
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Aceton und n-Hexan
werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 195-196°C erhalten0 Elementaranalyse: C
H N Berechnet für C16H12N4: 7,83 4,65 21,53 Gefunden: 73,71 4,37 21,21 Die Verbindung
kann durch Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittel in Form von polymorphen
Stäbchen vom S-chmelzpunkt 201-202°C erhalten werden0 Die Analysendaten fallen mit
den berechneten Werten für C16H12N4 zusammen.
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Beispiel 44 Der in Beispiel 43 beschriebene Versuch wird wiederholt
mit dem Unterschied, daß 4 Raumteile Athylorthoacetat an Stelle von Äthylorthoformiat
verwendet werden, wobei 1-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Methanol und ithylacetat
werden farblose Prismen vom Schmelzpunkt 226 bis 227°c erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H14N4: 74,43 5,14 20,43 Gefunden:
74,70 5,17 20,41 Beispiel 45 Zu einem Gemisch von 3,2 Teilen 2-Hydrazin-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 4), 8,5 Teilen Äthylorthoformiat und 50 Raumteilen Chloroform
werden tropfenweise 7,6 Teile p-Toluolsulfonsäure bei einer Temperatur unter 10°C
gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Beendigung
der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung
heutrilisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und ueber
Natriumsulfat getrooknet. Durch
Abdampfen des Lösungsmittels wird
6-Phenyl-8-trifluor-.
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methyl-4H-s-[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten.
Die Kristalle werden in Äthanol gelöst. Das unlösliche Material wird abfiltriertO
Das Filtrat wird eingeengt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose
Flocken vom Schmelzpunkt 258-260°C erhalten werden.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H11F3N4s 62,19 3,38 17,07
Gefunden: 61,99 3,46 16,89 Beispiel 46 Zu einem Gemisch von 9,5 Teilen 2-Hydrazin-5-phenyl-7-trifluormethyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 4), 29 Teilen Äthylorthoacetat und 150 Raumteilen Chloroform
werden tropfenweise 23 Teile p-Toluolaulfonsäure unter Rühren und Kühlung mit Eis
unter 1000 gegeben.
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Das Gemisch wird, 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt.
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Nach Beendigung der Reaktion wird das Reaktionsgemisch mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisierte Die Chloroformschicht wird abgetrennt,
mit Wasser gewaschen und leber Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des
Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Gemisch von Benzol und Isopropyläther
behandelt; wobei 1-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazol [4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird, die Kristallbenzol enthalten. Durch Umkristallisation
aus einem Gemisch von Benzol und n-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
129-130°C (sinterung) und 133-134°C (Aufschäumen) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für 018H13F3N401/3C6H6: 65,21 4,10
15,21 Gefunden: 65,26 4,20 14,81
Durch Umkristallisation aus wässrigem
Aceton werden farblose Nadeln erhalten, die 1/5 H2O enthalten und bei 112-113°C
schmelzen (Sinterung).
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C18H13F3N4.1/5H2O: 62,49 3,90
16,20 Gefunden: 62,53 4,08 16,42 Beispiel 47 Einem Gemisch von 5,3 Teilen 2-Hydrazin-7-methyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 5), 14,8 Teilen Äthylorthoformiat und 150 Raumteilen
Äthanol werden 4 Teile konzentrierte Schwefelsäure unter Kühlung mit Eis zugetropft.
Das Gemisch wird etwa 30 Minuten gerührt und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet0 Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit n-Hexan behandelt, wobei 8-Methyl-6-phenyl-4H-s-triasolS,3-a7Z5,47»ensodiagepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden
blassgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 177-178°C erhalten.
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H14N4: 74,43 5,14 20,43 Gefunden:
74,30 5,15 20,14 Beispiel 48 Der in Beispiel 47 beschriebene Versuch wird wiederholt
mit dem Unterschied, daß 16,2 Teile Äthylorthoaoetat an Stelle von Äthylorthoformiat
verwendet werden. Hierbei wird 1,8-Dimethyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzo
diazepin in Porm von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat'
werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 211-211,5°C erhalten.
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C18H16N4: 74,97 5,59 19,43 Gefunden:
74,93 5,42 19,73 Beispiel 49 Zu einem Gemisch von 2,8 Teilen 2-Hydrazin-7-methoxy-5-phenyl-3H-1,3-benzodiazepin
(hergestellt gemäß Beispiel 6), 7,4 Teilen Äthylorthoformiat und 100 Raumteilen
Äthanol werden unter Rühren und Kühlung mit Eis 2 Teile konzentrierte Schwefelsäure
gegeben0 Das Gemisch wird zur Vollendung der Reaktion etwa 45 Minuten bei Raumtemperatur
gerührt0 Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der
Rückstand mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, worauf
mit Chloroform extrahiert wird0 Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet.
-
Durch Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird 8-Methoxy-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4].
-
benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation
aus Äthylacetat werden blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 209-210°C erhalten.
-
Elementaranalyse: a H N Berechnet für 017H14N40s 70,33 4,86 19,30
Gefunden: 70,23 4,93 19,15 Beispiel 50 Der in Beispiel 49 beschriebene Versuch wird
wiederholt mit dem Unterschied, daß 8 Teile Äthylorthoacetat an Stelle von Äthylorthoformiat
verwendet werden. Hierbei wird 1-Methyl-8-methoxy-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]
benzodiazepin in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Ithylacetat
werden blaßgelbe Prismen vom Schmelzpunkt 196-197°C erhalten.
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C18H16N4O: 71,03 5,30 18,41
Gefunden: 71,16 5,44 18,21
Beispiel 51 2-Xydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin,
das auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 5,6 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin
hergestellt worden ist, wird in einem Gemisch von 20 Raumteilen Äthylorthoformiat
und 100 Raumteilen Chloroform gelöst, worauf 10 Teile p-Toluolsulfonsäure zugesetzt
werden0 Das Gemisch wird 1 Stunde unter gelegentlichem Schütteln bei Raumtemperatur
stehen gelassen. Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung mit gesättigter wässriger
Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über Natrlumsulfat getrocknet0
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt,
wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolS ,3-a7i 7benzodiasepin in Form von Kristallen
erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran werden blaßgelbe Nadeln
vom Schmelzpunkt 271-272 o0 erhalten.
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C16H11N502: 62,94 3,63 22,94
Gefunden: 63,07 3,75 23,39 Beispiel 52 Der in Beispiel 51 beschriebene Versuch wird
wiederholt mit dem Unterschied, dqß 20 Raumteile Äthylorthoacetat an Stelle von
Äthylorthoformiat verwendet werden, wobei 1-Methyl-8-nitro-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von gelben Kristallen erhalten wird.
-
Durch Umkristallisation aus Aceton werden gelbe Prismen vom Schmelzpunkt
227-229°C erhalten.
-
Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H13N5O2: 6D,94 4,10 21,93
Gefunden: 64,11 4,00 21,69
Beispiel 53 Zu einem Gemisch von 1,7
Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-4"isobutyl-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin (hergestellt
gemäß Beispiel 8 und 11), 3,7 Teilen TriEthylorthoformiat und 40 Raumteilen Äthanol
wird unter Rühren und Kühlen mit Eis 1 Teil konzentrierte Schwefelsäure gegeben0
Das Gemisch wird etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
-
Nach Beendigung der Reaktion wird das Gemisch mit Natriumbicarbonat
neutralisiert und dann mit Chloroform etrahiert. Die Chloroformschicht wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels
wird der Rückstand mit n-Hexan behandelt, wodurch 5-Chlor-4-isobutyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a]-L5,47benzodiazepin
in Form von blaßgelben Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem
Gemisch von Benzol und n-Hexan werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 140,5 bis
141,5°C erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C20H19ClN4: 68,47 5,46 15,97
Gefunden: 68,56 5,30 16,11 Beispiel 54 Zu einer Suspension von 14,3 Teilen 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in 400 Raumteilen Methanol werden 12,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat und 10
Raumteile Methanol, dqs mit Chlorwasserstoff gesättigt ist, gegeben. Das Gemisch
wird 10 Minuten am Rückfluß erhitzt und die erhaltene Lösung auf die Hälfte des
ursprünglichen Volumens eingeengt. Das Konzentrat wird in 500 Raumteile Wasser gegossen
und die erhaltene ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Di Chloroformschicht
wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Behandlung des Rückstandes
mit Diäthyläther wird 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin 4N
oxyd
als blaßgelbe pulverförmige Kristalle vom Schmelzpunkt 262-263°C erhalten.
-
Elementaranalyse: a H N Berechnet für C15H13ClN4O: 59,90 4,36 18,63
Gefunden: 60,05 4,13 18,41 Beispiel 55 Zu einer Lösung von 3 Teilen 7"Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
(hergestellt gemäß Beispiel 54) in 60-Raumteilen Chloroform werden 7,4 Teile Äthylorthoformiat
gegeben, worauf 1,1 Raumteile konzentrierte Sdhwefelsäure zugetropft werden0 Das
gesamte Gemisch wird etwa 20 Minuten gerührt und dann mit gesättigtem wässrigem
Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet0 Durch Abdampfen des Lösungsmittels bleibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von Kristallen als Rückstand zurück. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methanol und Chloroform (Volumenverhältnis 1:1) werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt
267-268°C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für O16H11ClN40: 61,74 3,57 18,03
Gefunden: 61,87 3,26 17,92 Beispiel 56 Einem Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-i,4-benzodiazepin-4H-oxyd
und 20 Raumteilen Formamid werden 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure zugetropft.
Das Gemisch wird etwa 4 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das. Gemisch
mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Die erhaltenen
Kristalle von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd werden
abfiltriert und aus Chloroform
umkristallisiert, wobei farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 267-269°C (Zers.) erhalten werden0 Das so hergestellte Produkt
ist mit dem gemäß Beispiel 55 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 57 Eine Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in 20 Raumteilen 99iger Amisensäure wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen,
worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird. Durch Neutralisation mit gesättigter
wässriger Natriumbicarbonatlösung wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten0 Durch Umkristallisation aus Chloroform werden farblose
Kristalle vom Schmelzpunkt 268269O0 (Zers.). erhalten.
-
Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 55 und
56 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 58 Zu einer Suspension von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd,
das gemäß Beispiel 54 hergestellt wurde, und 8 Teilen Äthylorthoacetat in 100 Raumteilen
Äthanol werden tropfenweise 1,1 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben0 Das
Gemisch wird etwa 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat
neutralisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem-Gemisch
von Methanol und Diäthylätber werden farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 272-273°C
(Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17H13ClN4O: 62,87 4,03 17,25
Gefunden: 63,04 4,04 17,26 Beispiel 59 Zu einer Lösung von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-l
,4-benzodiazepin-4N-oxyd in 100 Raumteilen Äthanol werden 2,5 Teile Äthylacetoimidathydrochlorid
gegeben.Das Gemisch wird etwa 30 Minuten am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a]-[1,4]benzodizepin-5N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Methanol und Diäthyläther werden farblose.Nadeln vom Schmelzpunkt 268269OC (Zers.)
erhalten0 Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 58 hergestellten
Produkt identisch0 Beispiel 60 Ein Gemisch von 3 Teilen 7-Chlor-2-hydrazin-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd,
4 Teilen Aoetamidinhydrochlorid und 5 Teilen 2-Methylimidazol wird geschmolzen,
indem es 10 Minuten auf 17500 erhitzt wird. Nach Abkühlung wird Wasser zum Gemisch
gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die Chloroformschicht wird mit Wasser
gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels
und anschließende Zugabe von Methanol zum Rückstand wird 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazol-[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 268-270°C (Zers.) erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 58 und
59 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 61 Zu einem Gemisch von 1,5 Teilen 7-Chlor-2-hyd-ra3in-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
50 Raumteilen Tetrahydrofuran und 1 Raumteil Triäthylamin werden unter Rühren 0,5
Raumteile Essigsäureanhydrid gegeben. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde gerührt, worauf
Wasser zugesetzt wird.
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Hierbei wird 2-82-Acetylhydrazin)-7-chlor-5-phenyl-3H 1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in Form von Kristallen erhalten.
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Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Dimethylformamid und
Wasser werden feine Nadeln vom Schmelzpunkt 256-258°C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C17Hr5OlN402: 59,56 4,41 16,35
Gefunden: 59,38 4,55 16,30 Beispiel 62 Ein Gemisch von 3,4 Teilen 2-(2-Acetylhydrazin)-7-chlor-5
phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 61) und 30 Raumteilen
Pyridin wird 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Pyridin unter vermindertem
Druck abgedampft wird. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-striazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von Nadeln vom Schmelzpunkt 272-274°C (Zers.) erhalten wird.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 58, 59
und 60 hergestellten Produkt identisch.
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Beispiel 63 Zu einer Suspension von 3 Teilen-7-Chlor-2-hydrazin-5
phenyl--3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 54) und 8,8 Teilen
Äthylorthopropionat in 100 Raumteilen Äthanol werden tropfenweise 1,1 Raumteile
konzentrierte
Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird 20 Stunden gerührt, worauf das Lösungsmittel
abgedampft wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert, wobei 8-Chlor-1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazol S,3-a7 5,47benzodiazepin-5N-oxyd
auskristallisiert0 Durch Umkristallisation aus Methanol werden farblose Flocken
vom Schmelzpunkt 273-274°C (Zers.) erhaltene Elementaranalyse: a H N Berechnet für
C18E15ClN40: 63,81 4,46 16,54 Gefunden: 63,60 4,20 16,34 Beispiel 64 Zu einem Gemisch
von. 3 Teilen 2-Amino-7-nitro-5-phenyl-3H-I ,4-benzodiazepin-4N-oxyd und 100 Raumteilen
Äthanol werden 2,5 Raumteile 100%iges Hydrazinhydrat und 1,8 Raumteile Essigsäure
gegeben0 Das Gemisch wird einige Zeit auf dem Wasserbad leicht erwärmt, wobei eine
Lösung entsteht, und etwa 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt.
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Die ausgefällten Kristalle werden abgetrennt und mit Äthanol und dann
mit Diäthyläther gewaschen, wobei 2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
in Form von gelben Nadeln vom Schmelzpunkt 17600 (Sinterung) und 226°C (Zers.) erhalten
wird.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für C15H13N503: 57,87 4,21 22,50
Gefunden: 57e98 4,01 22,26 Beispiel 65 Zu einer Suspension von 1,55 Teilen 2-Hydrazin-7-nitro-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4N-oxyd
(hergestellt gemäß Beispiel 64) in 100 Raumteilen Äthanol werden 3,7 Teile Äthylorthoformiat
und dann 0,6 Raumteile konzentrierte Schwefelsäure gegeben, wodurch der Feststoff
sofort gelöst wird und ansohließend gelbe Kristalle ausgefällt
werden.
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und dann mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert. Die Kristalle werden abgetrennt und mit Wasser, Äthanol und dann
mit Diäthyläther gewaschen, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolg,3-a7L5,47benzodiazepin-5N-oxyd
in Form von gelben Kristallen erhalten wird0 Durch Umkristallisation aus wässrigem
Dimethylformamid werden gelbe Kristalle vom Schmelzpunkt 274-2750C (Zers.) erhalten.
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Elementaranalyse: C H N Berechnet für 016H11 6H11N503: 59,81 3;45
21,80 Gefunden: 59,58 3,48 21,56 Beispiel 66 Ein Gemisch von 3,1 Teilen 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol-E4,
3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd (hergestellt gemäß Beispiel 55, 56 und 57), 200 Raumteilen
Chloroform und 5,3 Raumteilen Phosphortrichlorid wird 1 Stunde am Riickfluß erhitzt.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat
zum Rückstand gegeben, worauf mit Chloroform extrahiert wird. Die-Chloroformschicht
wird mit Wasser gewaschen und über Na-triumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des
Lösungsmittels wird 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin in Form
von Kristallen erhalten. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat werden farblose
Flocken vom Schmelzpunkt 223,5 bis 224,5°C erhalten.
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Das erhaltene Produkt ist mit dem Produkt identisch, das gemäß den
Beispielen 12, 13, 14, 15, 16 und 17 hergestellt worden ist.
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Beispiel 67 Zu 200 Raumteilen Methanol werden 3,1 Teile 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolE4,
3-a7,47benzodiazepin-5N-oxyd und 1 Raumteil Raney-Nickel gegeben. Das Gemisch wird
der katalytischen Hydrierung unterworfen. Nach Aufnahme von 1 Mol-Äquivalent Wasserstoff
wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Durch
Umkristallisation des Rückstandes aus Äthylacetat wird 8-ahlor-6-phenyl-4H-s-triazolg,3-a7g,47benzodiazepin
in Form von farblosen Flocken vom Schmelzpunkt 222-223OC erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel 66 hergestellten
Produkt identisch.
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Beispiel 68 Ein Gemisch von 3,4 Teilen 8-Chlor-l-äthyl-6-phenyl-4H-striazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd
(hergestellt gemäß Beispiel 63), 200 Raumteilen Chloroform und 5,3 Raumteilen Phosphortrichlorid
wird 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird.
Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und mit Chloroform extrahiert.
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Die Ohloroformsohicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat
getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einem Gemisch
von Aceton und Petroläther behandelt, wobei 8-Chlor-1~äthyl-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristalle len erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Aceton wird
farbloses Granulat vom Schmelzpunkt 229-230 0C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß den Beispielen 28 und
30 hergestellten Produkt identis.
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Beispiel 69 Zu einer Suspension von 3,2 Teilen 8-Nitro-6-ph-enyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd
in 600 Raumteilen Chloroform werden 20 Raumteile Phosphortrichlorid gegeben, Das
Gemisch wird 16 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel abgedampft
wird. Der Rückstand wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert
und- mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit Äthanol behandelt, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepin
in Form von Kristallen erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Tetrahydrofuran
werden blaßgelbe Nadeln vom Schmelzpunkt 266-267°C erhalten.
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Das so hergestellte Produkt ist mit dem gemäß Beispiel Si hergestellten
Produkt identisch.