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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten und deren N-S-Oxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-Derivaten der allgemeinen Formel :
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in der Rl Wasserstoff, einen Alkylrest bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R für Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl steht und die Ringe A und/oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können, und deren N-5-Oxyden.
In der allgemeinen Formel I bedeutet R Alkylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, sekundäres Butyl, Amyl, Hexyl, tertiäres Butyl usw. ; Aralkyl, z. B. Benzyl, Phenäthyl und Phenyl. Die niedrigen Alkylreste, die durch R in der Formel I repräsentiert werden, sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl. sekundäres Butyl. tertiäres Butyl, Amyl, Hexyl usw. Beide Ringe A und B können entweder unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, z. B. Chlor, Fluor, Brom und Jod, Alkyl, wie z. B. niedrige Alkylgruppen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl usw., und Alkoxygruppen, wie z. B. niederes Alkoxy, z. B.
Methoxy, Äthoxy usw., substituiert sein, wobei die Reste gleich oder verschieden sein können.
Die Benzodiazepin-Derivate (1) können hergestellt werden, indem man 2-HydrazinobenzodiazepinDerivate der allgemeinen Formel :
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in der die Symbole dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, bzw. deren N-4-Oxyde mit Carbonsäuren der allgemeinen Formel : R-COOH, (III) in der R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, oder deren reaktiven Derivaten, zur Reaktion bringt. Reaktive Derivate, die von der Carbonsäure (III) abgeleitet sind, sind z. B. Ester, z. B. Alkylester, wie Methyl- und Äthylester, oder aktiverte Ester wie p-Nitrophenylester, Anhydride, Halogenide, z. B.
Chloride und Bromide, Amide, z. B. Formamid, Dimethylformamid, Acetamid, Orthoester, Imino- äther und Amidine.
Die Orthoester besitzen die allgemeine Formel :
EMI2.2
EMI2.3
in der die Symbole dieselbe Bedeutung wie oben besitzen.
Die Amidine besitzen die allgemeine Formel :
EMI2.4
in der R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt.
Die Carbonsäuren (III) oder ihre reaktiven Derivate werden im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 bis 10 Molen eingesetzt, praktisch in einer Menge von etwa 2 bis 5 Molen pro Mol von 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivaten (II). Die Reaktion wird vorzugsweise im allgemeinen in der Gegenwart eines Lösungsmittels und eines sauren Katalysators bei einer Temperatur zwischen 0 und etwa 3000C durchgeführt, oder die Bedingungen variieren mit den verwendeten Reagenzien. Das Lösungsmittel ist z. B. Methanol, Äthanol, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid und eine Mischung von ihnen. Der saure Katalysator ist z. B. eine anorganische Säure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure usw., eine organische Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Propionsäure usw., und eine organische Sulfonsäure, z. B.
Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. Die Menge des Säurekatalysators beträgt etwa 2 bis 10 Mole pro Mol von 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivaten (ID.
Bei dieser Reaktion entstehen Acylhydrazinoverbindungen (IV), deren Enolätherderivate (IV) oder a-Aminoalkylidene (oder Aralkyliden-) Verbindungen (IV') der allgemeinen Formeln :
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in denen die Symbole dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, bzw. deren N-4-Oxyde als Zwischenpro- dukte. Diese Zwischenprodukte können zu den Verbindungen (1) unter etwas drastischen Bedingungen cyclisiert werden. Bei der vorliegenden Methode kann die Verbindung I in einer Stufe ohne Isolation der
Zwischenprodukte oder anderseits in zwei Stufen synthetisiert werden, die die Herstellung und Isolie- rung der Zwischenprodukte und ihre Cyclisierung zu Verbindungen (I) umfassen.
Wenn beispielsweise die Amidine unter milden Bedingungen z. B. in einem Lösungsmittel bei Zim- mertemperatur eingesetzt werden, können die Zwischenprodukte (IV') isoliert werden. Das Zwischen- produkt (IV') kann durch Erhitzen auf etwa 140 bis 2500C unter Bildung von Ammoniak zu einer Ver- bindung (I) cyclisiert werden. Für Ein-Stufen-Synthesen der Verbindung (I) werden die 2-Hydrazinoben- zodiazepin-Derivate (II) und dieAmidine (111''') günstigerweise miteinander bei ziemlich hohen Tem- peraturen, z. B. etwa 140 bis 250 C, zur Reaktion gebracht. Diese Reaktion kann entweder in Gegen- wart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels stattfinden. Allgemein gibt eine Schmelzmethode ins- besondere in der Gegenwart von 2-Methylimidazol gute Ergebnisse.
Ebenso können im Fall der Verwendung von Estern, Amiden, Anhydriden und Halogeniden die Zwischenprodukte, z. B. Acylhydrazinobenzodiazepin-Derivate (IV), isoliert werden, wenn die Reaktion unter milden Bedingungen durchgeführt wird, z. B. in einem Lösungsmittel und bei Raumtemperatur.
Die so gewonnenen isolierten Acylhydrazinobenzodiazepin-Derivate (IV) können leicht durch Erhitzen bei etwa 130 bis 2500C zu Verbindungen (I) cyclisiert werden. Der Ringschluss kann, wenn notwendig, durch Verwendung eines Katalysators, wie Polyphosphorsäure, beschleunigt werden. Dieser Ringschluss wird entweder in der Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt. Als Lösungsmittel kann man z. B. Pyridin, Dimethylformamid, Xylol oder Tetralin verwenden. Auch für die ZwischenProdukte (IV) können die oben erwähnten Verfahren in gleicher Weise angewendet werden.
Die so hergestellten Benzodiazepin-Derivate (I) können in Form der freien Base oder in Form eines passenden Säuresalzes, z. B. Chlorid, Sulfat, Acetat usw., durch an sich bekannte Methoden isoliert werden. Zum Beispiel wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit einem passenden Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw., extrahiert, gefolgt von einer Destillation des Lösungsmittels, wobei die Benzodiazepin-Derivate erhalten werden.
Die Struktur der Benzodiazepin-Derivate (I) wird aus dem Ergebnis der Röntgenanalyse von 8-Chlor- - 6-phenyl-4H -s-iriazolo[ 4, 3-a] [1, 4] benzodiazepin bestimmt.
Wenn die so hergestellten Benzodiazepin-Derivate (I) solche sind, die Sauerstoff in der Position 5 tragen, z. B. 5N-Oxyde, können diese 5N-Oxyde, wenn notwendig, zu den entsprechenden Benzodiazepin-Derivaten (I) reduziert werden, in denen das Stickstoffatom in der Position 5 keinen Sauerstoff trägt. Diese Reaktion kann unter konventionellen Bedingungen durchgeführt werden, z. B. durch eine katalytische Hydrierung und durch Reaktion unter Verwendung einer Halogen-Phosphorverbindung, z. B.
Phosphortrichlorid. Die Hydrierung wird üblicherweise in einem passenden Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur und atmosphärischem Druck durchgeführt. Die Reduktion unter Verwendung von Halogen-Phosphorverbindungen kann üblicherweise unter Erhitzen in einem passenden Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid durchgeführt werden.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (II), die als Ausgangsmaterial für den oben beschriebenen Ringschluss verwendet werden, sind neue Verbindungen und können in einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man 2-Aminobenzodiazepine der allgemeinen Formel :
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in der die Symbole dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, bzw. deren N-4-Oxyde, mit Hydrazin zur Reaktion bringt.
Entsprechend der oben genannten allgemeinen Formel können die 2-Aminobenzodiazepin-Derivate (VI) in der folgenden isomeren Form
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vorliegen, die ebenfalls in dem Verfahren verwendet werden kann.
Die Verbindungen der Formel (VI) können z. B nach der Methode hergestellt werden, die im Journal of Organic Chemistry 26 [1961], S. 1111, beschrieben ist, oder nach einer Methode, die die Reaktion von 2-Aminobenzophenon-Derivaten mit einem Alkylamin unter Herstellung von 2-Amino-a-phenyl- benzyliden-alkylamin-Derivaten umfasst, wobei die so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzyliden-alkylamin-Derivate mit Aminoacetonitril-Derivaten zur Reaktion gebracht werden und die so erhaltenen 2-Amino-a-phenylbenzyliden-aminoacetonitIil-Derivate in Gegenwart einer Säure oder eines alkalischen Produktes cyclisiert werden.
Die Reaktion zwischen 2-Aminobenzodiazepin-Derivaten (VI) und Hydrazin wird vorzugsweise in Gegenwart eines passenden Lösungsmittels und einer Säure bei passenden Temperaturen zwischen etwa 0 und etwa 1500C durchgeführt. Die brauchbaren Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Pyridin, Dimethylformamid, eine Mischung von diesen oder deren wässerige Mischungen. Verwendbare Säuren sind anorganische Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., organische Säuren, z. B. Essigsäure, p-Toluolsulfonsäure usw. Die Säuren können in Form ihrer Salze mit Aminen zugesetzt werden, z. B. mit Pyridin, Trialkylamin, 2-Methylimidazol usw.
Es muss auch erwähnt werden, dass beide oder eine Verbindung der Hydrazine und 2-Aminobenzodiazepin-Derivate (VI) in Form ihrer sauren Salze verwendet werden können, und in diesem Fall ist es nicht immer notwendig, weitere Säuren oder deren Salze mit Aminen zum Reaktionssystem zuzusetzen. Die Menge des Hydrazins und der Säuren, die verwendet werden, bewegt sich im allgemeinen zwischen etwa 1 und etwa 5 Mol pro Mol von 2-Aminobenzodiazepin-Derivat (VI), kann aber, wenn notwendig, abgeändert werden.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (II), die wie oben beschrieben hergestellt wurden, können einer folgenden Ringschlussreaktion mit oder ohne Isolierung als Zwischenprodukte aus der Reaktions- mischung unterzogen werden. Die Isolierung der 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (II) kann durch jede konventionelle Methode erfolgen, z. B. durch Zusatz von Wasser zur Reaktionsmischung und Extraktion der Mischung mit einem passenden Lösungsmittel, z. B. Methylenchlorid, Chloroform usw., gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (II), in denen das Stickstoffatom in der Position 4 kein Sauerstoffatom trägt, können auch hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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EMI5.1
in der R, Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl bedeutet und die andern Symbole die oben beschriebene Bedeutung besitzen, mit Hydrazin umsetzt.
EMI5.2
der folgenden isomeren Form
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vorliegen, die ebenso in dem Verfahren eingesetzt werden kann.
Die Verbindung der Formel VII kann z. B. nach der Methode hergestellt werden, die im Journal of Organic Chemistry 29 [1964], S. 231, beschrieben ist.
EMI5.4
durch R4 dargestellten Aralkylgruppen sind z. B. Benzyl, Phenäthyl usw.
Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart eines Lösungsmittels, z. B. Methanol, Äthanol, deren wässerigen Mischungen usw., bei Raumtemperatur oder, wenn notwendig, unter Erhitzen auf etwa den Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Die Menge des eingesetzten Hydrazins bewegt sich von etwa 1 bis 10 Mol pro Mol der Verbindung VII für diesen praktischen Zweck.
Die 2-Hydrazinobenzodiazepin-Derivate (II), die so hergestellt wurden, können nach einer der bekannten Methoden, z. B. durch Verdampfen des Lösungsmittels, aus der Reaktionsmischung isoliert werden.
Die Benzodiazepin-Derivate (I) der Erfindung sind neue Verbindungen und zeigen eine muskelentspannende, antikonvulsive, sedidative und beruhigende Wirkung und sind deshalb als Muskelrelaxationsmittel, antikonvulsive Mittel, Sedidative, Tranquillizer usw. brauchbar.
Die Benzodiazepin-Derivate (I), ebenso wie ihre Säurezahle, können oral oder parenteral an sich in einer passenden Form, wie Pulver, Granulat, Tabletten oder Injektionslösungen, in Mischung mit pharmazeutisch akzeptierbaren Trägern oder Zusätzen verabreicht werden. Zu verabreichende Dosen der Benzodiazepin-Derivate (I) oder deren Säuresalze sind von der Art der Benzodiazepin-Derivate (1), dem Grad der Krankheit usw. abhängig und fallen im allgemeinen in einen Bereich zwischen etwa 1 und etwa 30 mg bei oraler Verabreichung und zwischen etwa 0, 5 und etwa 10 mg bei parenteraler Verabreichung pro Tag für den erwachsenen Menschen.
Als weitere detaillierte Erklärungen der Erfindung werden die folgenden Beispiele gegeben, in denen der Ausdruck "Teile" Gewichtsteile bedeutet, wenn es nicht anders erwähnt wird, und sich die Relation zwischen Teilen und Volumsteilen auf Gramm und Milliliter bezieht.
Beispiel l : Zu einer Suspension von 8, 1 Teilen von 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin in 180 Vol. -Teilen Methanol werden 3,6 Teile von 2-Methylimidazol-hydrochlorid und 2,25 Vol.-Teile SO iges Hydrazinhydrat zugesetzt. Die Suspension wird bei Raumtemperatur während 1, 5 h gerührt und dann werden 25 Teile Äthyl-orthoformiat zugesetzt. Zu der Mischung werden unter führen tropfenweise 60 Vol.-Teile Äthanol mit 100 Chlorwasserstoff zugesetzt. Nach weiterem ein- stündigem Rühren wird die Mischung für eine Weile erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen.
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Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird eine wässerige Lösung von Natriumbicarbonat zugesetzt, um den Rückstand zu neutralisieren.
Die Mischung wird dann mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Was- ser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels.
Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert und ergibt 8-Chlor- - 6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin als farblose Flocken. Schmelzpunkt 226 bis 227 C.
Elementaranalyse C H J IN.
Ber. : C 65. 20, H 3, 76, N 19, 01 ; gef. : C 65, 30, H 3, 48, N 19, 03.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 2, 8 Teilenvon7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-ben- zodiazepin und 7, 4 Teilen Äthylorthoformiat in 80 Vol.-Teilen Chloroform werden unter Rühren 2 Tei- le konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 30 min gerührt, ge- folgt von einer Zugabe von einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonatlösung, um die Mischung zu neutralisieren. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4]ben- zodiazepin als farblose Flocken. Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 1 hergestellt wurde.
Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2, 85 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin in 100 Vol. -Teilen Methanol werden 7, 4 Teile Äthyl-orthoformiatund 20 Vol. -Teile mit Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol zugesetzt. Die Mischung wird während 2 h gerührt und vorsichtig während 30 min unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert.
Zu dem Rückstand wird eine gesättigte, wässerige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt, um die Mischung alkalisch zu machen, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-phenyl-4H- - s-triazolo[ 4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin als farblose Flocken. Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 1 und 2 hergestellt wurde.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 2, 8 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodi- azepin in 20 Vol.-Teilen Ameisensäure wird über Nacht stehengelassen. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und n-Hexan umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[ 4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin als farblose Flok- ken. Schmelzpunkt : 226 bis 2270C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in den Beispielen 1, 2 und 3 hergestellt wurde.
Beispiel 5 : Zu einer Suspension von 2, 8 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin in 40 Vol. -Teilen Formamid wird in 1 Vol. -Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die resultierende Lösung wird während 6 h stehengelassen und dann auf einem kochenden Wasserbad während 30 min erwärmt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a] [l, 4]benzodiazepin als farblose Flocken. Schmelzpunkt 226 bis 2270C.
EMI6.1
Extraktion mit Methylenchlorid.
Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] [1, 4]benzodiazepin anfällt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt farblose Flocken mit einem Schmelzpunkt bei 286 bis 2870C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in den Beispielen 1, 2,3, 4 und 5 hergestellt wurde.
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bei Raumtemperatur während 1,5 h gerührt, gefolgt von der Zugabe von 4, 8 Teilen von Äthyl-orthoacetat und 20 Vol.-Teilen Äthanol, in dem 10% Chlorwasserstoff gelöst war. Die Mischung wird während 30 min unter Rückfluss erhitzt, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird neutralisiert, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und Methylenchlorid extrahiert.
Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird mittels einer Silicagel-ChromatographierKolonne gereinigt und ergibt 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a1 [1, 4] benzodiazepin. Ein Umkristallisieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan ergibt farblose Nadeln. Schmelzpunkt 225 bis 2260C.
ElementaranalyseC. H CIN
Ber. : C66, 13, H 4,24, N 18, 15 ;
EMI7.2
fonsäure zugesetzt. Die Lösung wird bei Raumtemperatur während 6 h stehengelassen und dann für eine Weile am Wasserbad erhitzt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Mischung wird mit gesättigtem, wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand in der gleichen Weise
EMI7.3
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem, das in Beispiel 7 hergestellt wurde.
Beispiel 9 : Zu einer Suspension von 2, 84 Teilen von 7-Chlor-2-hydrahino-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin in 50 Vol.-Teilen Acetanhydrid wird 1 Vol.-Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die so resultierende Lösung wird bei Raumtemperatur während 1 h stehengelassen, in Eiswasser geschüttet, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus einer Mischung aus Aceton und n-Hexan umkri-
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Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das im Beispiel 7 und 8 hergestellt wurde.
Beispiel 10: Zu einerLösung von 2,84Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4-ben- zodiazepin in 60 Vol.-Teilen Chloroform werden 2, 46 Teile Äthylacetoimidat-hydrochlorid zugesetzt.
Die Mischung wird während 8 h gerührt und dann wässeriger Natriumbicarbonat zugesetzt, um die Mischung zu neutralisieren. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4]- benzodiazepin als farblose Nadeln. Schmelzpunkt 225 bis 226 C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das nach Beispiel 7,8 und 9 hergestellt wurde.
Beispiel 11 : Eine Mischung von 2, 8 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-ben- zodiazepin, 2,8 Teilen Acetamidin-hydrochlorid und 2, 5 Teilen von 2-Methylimidazol werden unter Erwärmen auf 1600C für 10 min geschmolzen. Zu der Mischung wird Wasser zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen und über
EMI7.5
mit einem Schmelzpunkt von 223 bis 2250C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das nach Beispiel 7,8, 9 und 10 hergestellt wurde.
Beispiel 12 : EineMischungvon 2, 8 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin, 2, 8 Teilen von Acetamidin-hydrochlorid, 2, 5 Teilen von 2-Methylimidazol und 100 Vol. Teile Chloroform werden bei Raumtemperatur während 24 h gerührt. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Nach einer Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther werden die resultierenden Kristalle einer Extraktion mit hei-
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ssem Methanol unterzogen. Die Verdampfung des Methanols ergibt 2- (a. -Aminoäthyliden) -hydrazino- - 7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin als Kristalle.
Umkristallisieren aus Aceton ergibt schwach gelbe Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 203 bis 2050C unter Aufschäumen.
Elementaranalyse C17H16C1Ns Ber. : C 62, 67, H4, 95, N21, 50 ; gef. : C62, 99, H 4, 84, N 21, 53.
EMI8.1
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in den Beispielen 7,8, 9,10 und 11 hergestellt wurde.
Beispiel 13 : Zu einer Lösung von 1, 4 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-ben- zodiazepin in 30 Vol.-Teilen Chloroform werden unter Rühren 0, 47 Vol.-Teile Essigsäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung wird während 2 h gerührt und mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Zugabe von Methanol ergibt 2- (2-Acetylhydrazino)- - 7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin als weisse Kristalle. Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol ergibt pulverige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 202 bis 2040C unter Aufschäumen.
Elementaranalyse C1K C1N40
EMI8.2
C62, 48, H4, 63, N17, 15 ;gef. : C62, 38, H 4, 44, N 17, 23.
3,3 Teile von 2- (2-Acetylhydrazino) -7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin werden bei 215 C während 10 min unter geringfügig vermindertem Druck erhitzt. Die geschmolzene Substanz wird auf Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4]benzo- diazepin als farblose Nadeln bei einem Schmelzpunkt bei 225 bis 226 C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in den Beispielen 7,8, 9, 10,11 und 12 hergestellt wurde.
Eine Suspension von 3, 3 Teilen von 2-(2-Acetylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin wird in 20 Vol.-Teilen Pyridin am Rückfluss erhitzt, wobei sich die Kristalle langsam auflösen.
Nach 2 h wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird aus einer
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Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in den Beispielen 7,8, 9,10, 11,12 und vorhergehend hergestellt wurde.
Beispiel 14 : Zu einer Mischung von 1, 4 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,4- -benzodiazepin, hergestellt in Beispiel 1, 50 Vol. -Teilen Äthanol und 4 Vol. -Teilen Äthyl-orthopropionat werden 0,5 Vol. -Teile konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die Mischung wird während 30 min bei Raumtemperatur gerührt und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 weiterbehandelt, wobei
EMI8.4
Elementaranalyse C H C1N Ber. : C 66, 97, H 4,68, N 17, 36 ; gef. : C67, 18, H4, 48, N17, 53.
EMI8.5
zugesetzt. Die Mischung wird während 1 h gerührt, mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat und dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Ab-
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Chloroform und Methanol ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 186 bis 1870C unter Aufschäumen.
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Unter geringfügig vermindertem Druck werden 3, 4 Teile 7-Chlor-5-phenyl-2- ( ?-propionylhydrazi- nO) -3H-1, 4-benzodiazepin während 15 min auf 1950C erhitzt.
Die geschmolzene Substanz wird aus
Aceton umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-1-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin als farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 229 bis 2300C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 14 hergestellt wurde.
Beispiel 16 : Zu einer Mischung von 2, 85 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin, 50 Vol.-Teilen Chloroform und 2 Vol. -Teilen Triäthylamin wird eine Lösung von
1,6 Teilen von Enanthylchlorid in 20 Vol.-Teilen Diäthyläther langsam unter Eiskühlung zugesetzt.
Die Mischung wird für eine Weile gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Nach dem Abdamp- fen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Methanol behandelt und er- gibt 7-Chlor-2- (2-enanthylhydrazino)-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin als Kristalle. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 205 bis 2060C unter Aufschäumen.
Elementaranalyse C H CIN O
Ber. : C 66, 57, H 6,35, N 14, 12 ; gef. : C 66, 43, H 6, 24, N 14, 29.
Eine Mischung von 1,98 Teilen von 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodi azepin und 30 Teilen Polyphosphorsäure wird auf 170 bis 1800C während 2 h erhitzt. Zu der Mischung werden 200 Vol.-Teile Eiswasser zugesetzt, und die resultierende Lösung mit konz. wässerigem Ammo- niak unter Eiskühlen neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rück- stand wird aus wässerigem Aceton umkristallisiert und ergibt 8-Chlor-1-hexyl-6-phenyl-4H-s-triazolo- [4, 3-a] 4]benzodiazepin als farblose Platten mit einem Schmelzpunkt bei 75 bis 780C unter Sintern.
Elementaranalyse C22H23CIN4'2 H20
Ber. : C 63, 68, H 6,56, N 13, 50 ; gef. : C 63, 71, H 6, 15, N 13, 60.
Das so erhaltene Produkt wird weiter unter vermindertem Druck getrocknet und führt zu einer Verbindung, die 1/4 HO enthält und bei 61 bis 630C sintert.
Eine Suspension von 4 Teilen 7-Chlor-2-(2-enanthylhydrazino)-5-phenyl-3H-1,4-benzodiazepin in 20 Vol.-Teilen von Pyridin wird etwa 3 h unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdampfen des Pyridins wird Wasser dem Rückstand zugesetzt, wobei 8-Chlor-l-hexyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [1, 4]- benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus wässerigem Aceton ergibt farblose Flocken mit einem Schmelzpunkt von 75 bis 780C unter Sintern.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das vorhergehend hergestellt wurde.
Beispiel 17 : Zu einer Lösung von 1, 4 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin in 25 Vol.-Teilen Tetrahydrofuran werden 0,62 Vol.-Teile Benzoylchlorid zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur während 2 h gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen. Die Reaktionsmischung wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Der resultierende weisse Niederschlag wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann mit Methanol gewaschen und getrocknet, wobei 2- (2-Benzoylhydrazino)-7-chlor-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Chloroform und Methanol ergibt weisse Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 207 bis 2080C unter Aufschäumen.
Elementaranalyse C22H17ClN1O
EMI9.1
azepin und 400 Teile Polyphosphorsäure werden bei 1500C 1,5 h lang erhitzt. Die Mischung wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 16 weiterbehandelt, wobei 8-Chlor-1, 6-diphenyl-4H-s-triazolo- [ 4, 3-aJ[ 1, 4] benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 191 bis 1920C.
Elementaranalyse C H C1N
Ber. : C72, 25, H 4, 08, N 15, 11 ; gef. : C71, 11, H 4, 10, N14, 98.
Unter schwach vermindertem Druck werden 3,9 Teile von 2-(2-Benzoylhydroazino)-7-chlor-5-phe- 1yl-3H-1, 4-benzodiazepin unter Erhitzen auf 2150C während 15 min geschmolzen, bis das Schäumen
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aufhört. Das Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat ergibt 8-Chlor-1, 6-diphe- nyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin als farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 193 bis 1940C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das vorhergehend hergestellt wurde.
Beispiel 18 : Eine Lösung von 1, 4 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin und 1,8 Teilen von Äthyl-benzimidat-hydrochlorid in 30 Vol. -Teilen Chloroform werden bei Raumtemperatur während 24 h gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die Chloroformschicht wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther ergibt 8-Chlor-1, 6-diphenyl-4H-s-triazolo [4, 3-al Ei, 4] benzodiazepin kristallin. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Äthylacetat und n-Hexan ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 192 bis 193, 50C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das nach Beispiel 17 hergestellt wurde.
Beispiel 19 : In der gleichen Weise wie in Beispiel 16 wird eine Lösung von 0, 85 Teilen von Phenylacetylchlorid in 10 Vol.-Teilen Diäthyläther zu einer Mischung von 1, 4 Teilen von 7-Chlor- -2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin, 1 Vol.-Teil Triäthylamin und 25 Vol.-Teilen Chloroform zugesetzt. Die gesamte Mischung wird während 45 min gerührt, wobei 7-Chlor-2- (2-phenylace- tyl-hydrazino) -5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser ergibt farblose feine Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 220 bis 221 C unter Aufschäumen.
Elementaranalyse CH.9 C1N40
EMI10.1
91 ;-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin anfällt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt farblose Pillen, die bei 190 bis 1920C schmelzen.
Elementaranalyse C23H17C1N4
EMI10.2
C71, 78, H4, 45, N14, 56 ;gef. : C 72, 07, H 4, 34, N14, 74.
Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 101 bis 1030C unter Aufschäumen.
EMI10.3
Elementaranalyse C2sH17CIN4'CHsOHgef. : C 69, 31, H 5, 02, N 13, 59.
4 Teile von 7-Chlor-2-(2-phenylacetylhydrazino)-5-phenyl-3H-14,-benzodiazepin werden unter Erhitzen auf 2300C während 10 min unter geringfügig vermindertem Druck geschmolzen, bis das Aufschäumen aufhört. Umkristallisieren der geschmolzenen Substanz aus Äthylacetat ergibt 1-Benzyl- - 8-chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin als farblose Prismen, schmelzend bei 191 bis 1920C.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem vorhergehend hergestellten Produkt.
Beispiel 20 : Zu einer Suspension von 1, 6 Teilen 7-Chlor-2-hydrazino-5- (p-methoxyphenyl)- - 3H-1. 4-benzodiazepin in 50 Vol.-Teilen Äthanol werden 3, 0 Teile Äthyl-orthoformiat und dann tropfenweise unter Rühren 0,5 Vol. -Teile konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die gesamte Mischung wird während einer kleinen Weile gerührt und dann mit einer wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Das Wasser wird dem Rückstand zugesetzt, wobei 8-Chlor-6- (p-methoxyphenyl)-4H-s-triazolo [4, 3-a1 [1, 4] benzodiazepin kristallin ausfällt.
Umkristallisieren aus Aceton und dann aus Äthylacetat ergibt schwach gelb gefärbte Flocken mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 2170C.
EMI10.4
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wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 8-Chlor-l-methyl-6- (p-methoxyphenyl)- -4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Chloroform gibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 268 bis 269 C.
Elementaranalyse CHCINO Ber. : C 63, 81. H 4, 46, N 16, 54 ; gef. : C 63, 76, H 4,31, N 16, 58.
Beispiel 22 : Zu einer Mischung von 1 Teil von 2-Hydrazino-5-phenyl-3H-l, 4-benzodiazepin,
EMI11.1
ÄthanolRaumtemperatur während 30 min gerührt und dann mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natrium- bicarbonat neutralisiert. Die resultierende ölige Substanz wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Me- thylenchlorid-Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 6-Phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristalli- sieren aus einer Mischung von Aceton und n-Hexan ergibt farblose Nadeln von einem Schmelzpunkt bei 195 bis 1960C.
Elementaranalyse C H N
Ber. : C73, 83, H 4, 65, N 21, 53 ; gef.: C 73, 71, H 4, 37, N 21, 21.
Die Verbindung kann in Form von polymorphen Pfeilern mit einem Schmelzpunkt bei 201 bis 202 C durch Umkristallisieren aus demselben Lösungsmittel gewonnen werden, und ihre elementar-analyti- schen Daten entsprechen denen für den berechneten Wert für C H N Beispiel 23 : Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 22 wird wiederholt, nur dass 4 Vol. -Teile von Äthyl-orthoacetat an Stelle von Äthyl-orthoformiat verwendet werden, wobei l-Methyl-6-phenyl-4H- - s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat ergibt farblose Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 226 bis 227 C.
EMI11.2
schung wird bei Raumtemperatur während 2,5 h gerührt.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels gibt 6-Phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin als Kristalle. Die Kristalle werden in Äthanol aufgelöst und das unlösliche Material durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wird konzentriert und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei farblose Flocken anfallen. Schmelzpunkt 258 bis 260 C.
EMI11.3
Mischung bei Raumtemperatur während 7 h gerührt.
Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert und die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit einer Mischung aus Benzol und Isopropyläther behandelt, wobei 1-Methyl-6-phenyl-8-trifluormethyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin kristallin enthaltend Kristallbenzol anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung aus Benzol und n-Hexan ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 129 bis 1300C unter Sintern und 133 bis 1340C unter Aufschäumen.
EMI11.4
Cl H F N4. 1/3 C HgeL : C 65, 26, H 4, 20, N 14, 81.
Umkristallisieren aus wässerigem Aceton gibt farblose Nadeln, die 1/5 H 0 enthalten und bei 112 bis 1130C unter Sintern schmelzen.
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EMI12.1
Beispiel 26 : Zu einer Mischung von 5, 3 Teilen von 2-Hydrazino-7-methyl-5-phenyl-3H- - 1, 4-benzodiazepin, 14, 8 Teilen Äthyl-orthoformiat und 150 Vol.-Teilen Äthanol werden tropfen- weise 4 Teile konz. Schwefelsäure unter Eiskühlung zugesetzt. Die gesamte Mischung wird während
30 min gerührt und mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat und Wasser neutralisiert, ge- folgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit n-Hexan behandelt, wobei 8-Methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin kristallin anfällt. Um- kristallisieren aus Äthylacetat ergibt schwach gelb gefärbte Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 177 bis 1780C.
Elementaranalyse Q-H,
EMI12.2
74, 43, H 5, 14, N 20, 43 ;Äthyl-orthoacetat an Stelle von Äthyl-orthoformiat eingesetzt werden, wobei 1, 8-Dimethyl-6-phenyl- -4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 211 bis 211, 5 C.
Elementar analyse C EL-N.
EMI12.3
Beispiel 28 : Zu einer Mischung von 2, 8 Teilen von 2-Hydrazino-7-methoxy-5-phenyl-3H- - 1, 3-benzodiazepin, hergestellt in Beispiel 6, 7, 4 Teilen von Äthyl-orthoformiat und 100 Vol.-Teilen von Äthanol werden 2 Teile von konz. Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während etwa 45 min gerührt, um die Reaktion zu vervollständigen.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergibt 8-Methoxy-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin kristallin. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt schwach gefärbte Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 209 bis 210 C.
Elementaranalyse C1H4N40
EMI12.4
86, N19, 30 ;gef. : C70, 23, H 4, 93, N19, 15.
Beispiel 29: Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 28 wird wiederholt, ausser dass 8 Teile Äthyl- - orthoacetat an Stelle von Äthyl-orthoformiat eingesetzt werden. I-Methyl-8-methoxy-6-phenyl-4H- -s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin fällt kristallin an. Umkristallisieren aus Äthylacetat ergibt schwach gelb gefärbte Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 196 bis 1970C.
Elementaranalyse C18H16N4O
Ber. : C71, 03, H5, 30, N18, 41 ; gef. : C 71,16. H 5,44, N 18,21.
EMI12.5
10 Teilen von p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird bei Raumtemperatur während 1 h unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Lösung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen, dann mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äthylacetat behandelt, wobei 8-Nitro-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1, 4-benzodiazepin kristallin anfällt. Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran ergibt schwach gelb gefärbte Nadeln, deren Schmelzpunkt bei 271 bis 2720C liegt.
Elementaranalyse C18H11N6O
EMI12.6
<Desc/Clms Page number 13>
: C62, 94, H3, 63, N22, 94 ;Beispiel 31 : Dieselbe Prozedur wie in Beispiel 30 wird wiederholt, ausser dass 20 Vol. -Teile von Äthyl-orthoacetat an Stelle von Äthyl-orthoformiat verwendet werden. l-Methyl-8-nitro-6-phe- nyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin fällt in Form von gelben Kristallen an. Umkristallisieren aus Aceton ergibt gelbe Prismen mit einem Schmelzpunkt bei 227 bis 2290C.
Elementaranalyse C H N50
Ber. : 63, 94, H 4,10, N 21, 93 ; gef. : C 64, 11, H 4,00, N 21, 69.
Beispiel 32 : Zu einer Mischung von 1, 7 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-3-isobutyl-5-phenyl- - 3H-1, 4-benzodiazepin, 3, 7 Teilen von Triäthyl-orthoformiat und 40 Vol.-Teilen Äthanol, wird
1 Teil konz. Schwefelsäure unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt. Die Mischung wird während 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wird die Mischung mit Natriumbicarbonat neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird der
Rückstand mit n -Hexan behandelt, wobei 8-Chlor-4-isobutyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]ben- zodiazepin in Form von schwach gelben Kristallen anfällt.
Umkristallisieren aus einer Mischung von
Benzol und n-Hexan ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 140,5 bis 141, 50C.
Elementaranalyse CZOH19 CIN4 Ber. : C68, 47, H5, 46, N15, 97j gef. : C 68, 56, H 5. 30, N 16, 11.
Beispiel 33 : Zu einer Suspension von 14, 3 Teilen von 2-Amino-7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4- - benzodiazepin-4N-oxyd in 400 Vol. -Teilen Methanol werden 12,5 Vol. -Teile von 100'obigem Hydrazinhydrat und 10 Vol.-Teile Methanol, gesättigt mit Chlorwasserstoff, zugesetzt. Die Mischung wird während 10 min am Rückfluss erhitzt und die resultierende Lösung auf die Hälfte des ursprünglichen Volumens eingedampft. Das Konzentrat wird in 500 Vol.-Teile Wasser geschüttet und die resultierende ölige Substanz mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Eine Behandlung des Rückstandes mit Diäthyläther ergibt 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4N-oxyd als schwach gelbe pulverartige Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 262 bis 263 C.
Elementaranalyse CHCINO
Ber. : C 59, 90, H 4, 36, N 18, 63 ;
EMI13.1
in 60 Vol.-Teilen Chloroform werden 7, 4 Teile von Äthyl-orthoformiat und dann tropfenweise 1, 1 Vol.- Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die gesamte Mischung wird etwa 20 min gerührt, gefolgt von einer Neutralisation mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatl sung. Die Chloroformschicht wird gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels gibt 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5-N-oxyd als Kristalle. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Chloroform (Volumsverhältnis l : l) ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 267 bis 268 C unter Zers.
Elementaranalyse CH C1N 0
Ber. : C61, 74, H 3, 57, N18, 03 ;
EMI13.2
Beispiel 34 : Zu einer Mischung von 3Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4N oxyd, 20 Vol.-Teilen Formamid wird tropfenweise 1, 1 Vol.-Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt und die gesamte Mischung während 4 h gerührt. Nach Vervollständigen der Reaktion wird die Mischung mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert. Die resultierenden Kristalle von 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd werden durch Filtration abgetrennt und aus Chloroform umkristallisiert und führen zu farblosen Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 2690C unter Zers.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das nach Beispiel 33 hergestellt wurde.
EMI13.3
stehengelassen und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei Neutralisation mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung ergibt sich 8-Chlor-6-phenyl-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepin-5N-oxyd kristallin. Umkristallisieren aus Chloroform ergibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt bei 268 bis 2690C unter Zers.
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Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 33 und 34 hergestellt wurde.
Beispiel 36 : Zu einer Suspension von 3Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-ben- zodiazepin-4N-oxyd und 8 Teilen von Äthyl-orthoacetat in 100 Vol.-Teilen Äthanol wird tropfenweise l, l Vol.-Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die gesamte Mischung wird während 15 min bei Raumtemperatur gerührt, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird mit einer wässerigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung neutralisiert, wobei 8-Chlor-l-methyl-6-phenyl-4H-s- - triazolo [4, 3-a] [l, 4] benzodiazepin-5N-oxyd kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 272 bis 2730C unter Zers..
Elementaranalyse C. HgCINO
EMI14.1
87, H 4, 03, N 17, 25 ;gef. : C 63, 04, H 4, 04, N 17, 26.
Beispiel 37 : Zu einer Lösung von 3 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzo- diazepin-4N-oxyd in 100 Vol.-Teilen Äthanol werden 2,5 Teile Äthylacetoimidat-hydrochlorid zugesetzt. Die Mischung wird etwa 30 min am Rückfluss erhitzt, gefolgt von einer Verdampfung des Lösungsmittels. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 8-Chlor-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo[4, 3-a][1, 4]benzodiazepin-5N-oxyd kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Methanol und Diäthyläther ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 268 bis 2690C (Zersetzung).
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem in Beispiel 36 hergestellten Produkt.
Beispiel 38 : Eine Mischung von 3 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4N-oxyd, 4 Teilen Acetamidin-hydrochlorid und 5 Teilen von 2-Methylimidazol wird unter Erhitzen auf 1750C während 10 min geschmolzen. Nach dem Abkühlen wird Wasser zu der Mischung zugesetzt, gefolgt von einer Extraktion mit Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von einer Zugabe von Methanol zum Rückstand ergibt 8-Chlor-i-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a1 [1, 4] benzodiazepin- - 5N-oxyd kristallin. Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 268 bis 270 C unter Zersetzung.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit den Produkten, die in Beispiel 36 und 37 hergestellt wurden.
EMI14.2
39 : Zu einer Mischung von 1, 5 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-1,0, 5 Vol.-Teile Acetanhydrid unter Rühren zugesetzt. Die gesamte Mischung wird etwa 1 h gerührt, gefolgt von der Zugabe von Wasser, wobei 2- (2-Acetylhydrazino) -7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4N-oxyd kristallin anfällt. Umkristallisieren aus einer Mischung von Dimethylformamid und Wasser ergibt feine Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 256 bis 2580C unter Zersetzung.
EMI14.3
Eine Mischung von 3, 4 Teilen von 2- (2-Acetylhydrazino) -7-chlor-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiaze- pin-4N-oxyd und 30 Vol. -Teilen Pyridin wird 4 h am Rückfluss erhitzt, gefolgt vom Abdampfen des Pyridins unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8-Chlor- - l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a] [l, 4-benzodiazepin-5N-oxyd in Form von Nadeln mit einem Schmelzpunkt bei 272 bis 2740C unter Zersetzung anfällt.
Das so erhaltene Produkt ist identisch mit den Produkten, hergestellt in den Beispielen 36,37 und 38.
Bei s pie 1 40 : Zu einer Suspension von 3 Teilen von 7-Chlor-2-hydrazino-5-phenyl-3H-l, 4-ben- zodiazepin-4N-oxyd und 8, 8 Teilen Äthyl-orthopropionat in 100 Vol.-Teilen Äthanol, wird tropfenweise 1, 1 Vol.-Teil konz. Schwefelsäure zugesetzt. Die gesamte Mischung wird 20 min lang gerührt, gefolgt von einem Abdampfen des Lösungsmittels. Der Rückstand wird mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, wobei 8-Chlor-l-äthyl-6-phenyl-4H-s-triazolo [4, 3-a]- [l, 4] benzodiazepin-5N-oxyd kristallin ausfällt.
Umkristallisieren aus Methanol ergibt farblose Flocken mit einem Schmelzpunkt von 273 bis 2740C unter Zersetzung.
EMI14.4
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EMI15.1
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Das so erhaltene Produkt ist identisch mit dem Produkt, das in Beispiel 30 hergestellt wurde.
PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepin-derivaten der allgemeinen Formel :
EMI16.1
in der R Wasserstoff, einen Alkylrest bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenäthyl bedeutet, R, für Wasserstoff oder ein niedriges Alkyl steht und die Ringe A und/ oder B gegebenenfalls durch einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Nitro, Trifluormethyl, Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert sein können, und deren N-5-Oxyden, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel :
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.