CH642647A5 - 4,1-benzoxazepine sowie deren thia-analoga. - Google Patents
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Description
642 647
2
PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung der Formel
(I)
ist, worin R1 und Q dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben.
7. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin -A-B- eine Gruppe
10
/
.N-
//
N
worin -A-B eine der folgenden Gruppen ist
15
R"
X
N—
VNsi
M &
JT
N N
X
bedeutet, worin R2 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat.
8. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin -A-B- eine Gruppe g
N N
CHR
0
/
N
A
N oder 0'
21 /t-K
ist, worin R3 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat. 9, Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin 2s -A-B- eine Gruppe
CHR
worin R1 Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder C7-C<>-Aralkyl, R2 Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-l-Aminoalkyl, R3 Cî-Ce-Dialkyl-amino, R4 Cî-Cs-Dialkylamino oder Cs-O-Alkylpiperazino, R5 Ci-C3-Alkyl und Q Sauerstoff oder Schwefel, D Sauerstoff oder Schwefel, X Halogen oder Nitro, Y Wasserstoff oder Halogen und Z Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder C3-C9-Dialkylaminoalkoxy, unter der Voraussetzung, dass, wenn -A-B- die folgende Gruppe bedeutet,
\ Q
Z nicht Wasserstoff ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
2. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin D Sauerstoff ist.
3. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin D Schwefel ist.
4. Verbindung der Formel 1 gemäss Anspruch 1, worin Z Wasserstoff ist und -A-B- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, jedoch verschieden von
30 0 =K N
A
ist, worin R4 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat. 35 10. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin -A-B- eine Gruppe
45
ist, worin R5 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat.
11. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z Wasserstoff und -A-B- eine Gruppe
50
N °der
X J
\ Q
N—ist.
5. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z Ci-C3-Alkoxy oder Cs-Cs-Dialkylaminoalkoxy ist.
6. Eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, in der -A-B- eine Gruppe
\ Q
55
/
N
ist, worin R2 und R5 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 haben.
12. Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin Z 60 Wasserstoff und -A-B- eine Gruppe
4
CHR 0=< N
65
ist, worin R4 dieselbe Bedeutung wie im Anspruch 1 hat.
3
642 647
13. 1 -Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-( 1,2,4)tri-azolo[4,3-a] [4,1] benzoxazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
14. l-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorphenyl)-9-chlor-lH,5H,7H-(l,2,4)triazino[4,3-a] [4,l]benzoxazepin als Verbindung nach Anspruch 1.
Verschiedene 1,4-Benzodiazepine wie Nitrazepam, Diazepam, Medazepam, Estazolam und Tirazolam sind verwendet worden als Hypnotika, Tranquilizer oder psychotrope Medikamente. Gemeinsam mit dem Anwachsen der Komplexizität der menschlichen Gesellschaft haben die Geisteskrankheiten in letzter Zeit stark zugenommen. Als Ergebnis eines intensiven Studiums von Medikamenten für das Zentralnervensystem, die wirksamer und in breitem Umfang anwendbar sind bei Geistesgestörtheit, wurde gefunden, dass 4,1 -Benzoxazepine und 4,1 -Benzothiazepine ausgezeichnete Wirkungen auf das zentrale Nervensystem haben. Die vorliegende Erfindung basiert auf dieser Erkenntnis. Verbindungen mit einer 1,4-Benzodiazepin-Struktur sind bekannt, und einige Verbindungen mit 4,1-Benzoxazepin- oder 4,1 -Benzothiazepin-Struktur sind beschrieben in dem deutschen Patent 1 545 639, US-PS 3 346 638, Farmaco Ed Sei., 18, 815 (1963), und Ann Chem., 1978,1241. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind demgegenüber jedoch neue Verbindungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen werden durch die folgende Formel wiedergegeben
[I]
worin -A-B- eine der folgenden Gruppen ist
CHR
IP
Z nicht Wasserstoff ist, sowie deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
Beispiele von Verbindungen der Formel I sind die folgenden:
5
1 ) 1 -Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-( 1,2,4)tri-azolo[4,3-a][4, l]benzoxazepin;
2) 1 -Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-( 1,2,4)tri-azolo[4,3-a][4,1 ]benzothiazepin; io 3) l-Oxo-2-(N,N-dimethylamino)methyliden-6-(2-chlor-phenyl)-8-chlor-1,2-dihydro-4H,6H-imidazol[l ,2-a][4, l]ben-zoxazepin;
4) l-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorphenyl)-9-chlor-lH,5H,7H-(l,2,4)triazino[4,3-a][4,l]benzoxazepin; ls 5) 2-(N,N-dimethylcarbamoyl)-6-äthoxy-6-(2-chlor-phenyl)-8-chlor-4H,6H-(l,2,4)triazolo[2,3-a][-4,l]benzox-azepin.
Verbindungen der Formel I gemäss der Erfindung 20 schliessen auch die Säureadditionssalze ein, insbesondere nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Salze, beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Kohlensäure usw., und Salze mit organischen Säuren, wie Essig-25 säure, Oxalsäure, Succinsäure, Phthalsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure usw.
In der obigen Definition bedeutet Halogen Fluor, Chlor, Brom und Jod. Ci-C3-AIkyl bedeutet Methyl, Äthyl, Propyl 30 oder Isopropyl; Ci-C3-Alkoxy Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Isopropoxy, C7-C9 Aralkyl, zum Beispiel Benzyl, Phen-etyl, Phenylpropyl usw., Cì-Có-Dialkylamino und C5-C7-Alkylpiperazino bedeutet Amino und Piperazino, die substituiert sind durch die oben genannten Alkyl- oder Alkoxy-35 gruppen. Cs-Cs-Dialkylaminoalkoxy bedeutet das oben genannte Ci-C3-Alkoxy substituiert durch die oben genannten Ci-Cs-Dialky lamino gruppen. Ci-C3-l-Amino-alkyl bedeutet die oben genannten Alkylgruppen, in denen Wasserstoff in der 1 -Stellung durch Amino substituiert ist. 40 Die Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der oben genannten Verbindungen der Formel I, die mit der verschiedenen Art der Substituenten variieren kann.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I können folgende Verfahren angewandt werden:
45
(1) eine Verbindung der Formel A-B-CH^E1
50
worin R1 Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder C7-C9-Aralkyl, R2 Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-1 -Aminoalkyl, R3 C2-C6-Dialkyl-amino, R4 Cz-Cs-Dialkylamino oder Cs-Cö-Alkylpiperazino, R5 Ci-C3-Alkyl und Q Sauerstoff oder Schwefel, D Sauerstoffoder Schwefel, X Halogen oder Nitro, Y Wasserstoff oder Halogen und Z Wasserstoff, Ci-C3-Alkoxy oder C3-C9-Dialkylaminoalkoxy, unter der Voraussetzung, dass, wenn -A-B- die folgende Gruppe bedeutet,
55
worin X Halogen oder Nitro, Y Wasserstoff oder Halogen, -A-B- eine der folgenden Gruppen ist
R\ ß
60 S/
R
V>
COR-
/
CHR
R
65
\
N-
/
oder
642 647
worin R1 Wasserstoff, Ci-C3-Alkyl oder C7-C9-Aralkyl, R2 Ci-C3-Alkyl oder Ci-C3-l-Aminoalkyl, R3 Cî-Cs-Dialkyl-amino, R4 Cî-Ce-Dialkylamino oder Cs-C7-Alkylpiperazino, R5 Ci-C3-Alkyl und Q Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, D Sauerstoff oder Schwefel, und E1 Halogen ist, wird einer Dehydrohalogenierung unterworfen und gewünschtenfalls mit Phosphorpentasulfid umgesetzt und/oder einer Alkylie-rung in einem inerten Lösungsmittel unterworfen;
(2) eine der folgenden Verbindungen
:_jinhcoch2t oder worin X, Y, R5 und D dieselbe Bedeutung wie oben haben und T Wasserstoff oder Alkyl ist, wird einer Cyclisierung unterworfen und gewünschtenfalls umgesetzt mit N-Brom-succinimid und Natriumazid umgesetzt und anschliessend in einem inerten Lösungsmittel reduziert;
s (3) eine Verbindung der Formel
.NCH COOH
20
worin X, Y und D dieselben Bedeutungen wie oben haben, wird einer Cyclisierung und gewünschtenfalls eine Dialkyl-aminomethylidenbildung und Alkylpiperazinomethyliden-bildung in einem inerten Lösungsmittel unterworfen, oder
(4) eine Verbindung der Formel
,a-b-ch2e worin X, Y -A-B- und E1 dieselbe Bedeutung wie oben haben, wird mit einem Alkohol in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base in einem inerten Lösungsmittel umge-35 setzt. Die vorgenannten Herstellungsverfahren werden durch die folgenden Reaktionsschemata erläutert:
,1
1) Im Falle von Z=H, D=0 und-A-B- =
/
[II]
Reaktionsschema A
Stufe 1
E'CHÎCOE2
[III]
Stufe 2
5
642 647
JîHCCH-E
per hJL &
[v]
Stufe 3
Dehydrohalogenierung
Stufe 4 X
Alkylierung worin X und Y die oben genannte Bedeutung haben, Rla ist, Ci-C3-Alkyl und E1 und E2 gleich und verschieden sind und Halogen bedeuten.
Erste Verfahrensstufe
Diese Verfahrensstufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung des Ausgangsproduktes [II] mit den Halogenace-tylhalogeniden [III] in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol oder Pyridin in einer für die Bildung von Säure-amiden geeigneten Weise. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Erwärmen auf nahezu dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Geeignete Halogenacetylhalogenide [III] sind Chloracetylchlorid, Bromacetylbromid und dgl. Es wird bevorzugt, eine gleiche Menge oder einen Überschuss des Halogenacetylhalogenids auf 1 Mol des Ausgangsproduktes [II] zu verwenden. Die Reaktion kann beschleunigt werden durch Zugabe von geeigneten Basen, wie Triäthyl-amin, Chinolin, Pyridin und dgl. Die Ausgangsprodukte [II] sind beschrieben in J. Org. Chem., 26,4488 (1961) von L. H. Sternbach et al.
Zweite Verfahrensstufe
Die Reduzierung der Carbonylgruppen kann in einfacher Weise nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. So kann die Umsetzung durchgeführt werden durch Reduzieren der Verbindungen [IV] mit einem Reduktionsmittel in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Kühlen auf eine Tem- 55 peratur unterhalb von Zimmertemperatur. Geeignete
-A-B- =
Lösungsmittel sind Metallhydride wie Natriumborhydrid, 30 Lithiumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diboran und dgl.
Geeignete inerte Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Dritte Verfahrensstufe
Die Dehydrohalogenierung kann in einfacher Weise durchgeführt werden in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erhitzen auf die Rückflusstempe-40 ratur. Geeignete Basen sind Alkalimetallhydroxide, Erdalkalimetallhydroxide oder Alkalimetallalkoholate.
Geeignete Lösungsmittel sind Äthanol, Dioxan, Benzol, Dimethylsulfoxid und dgl.
45 Vierte Verfahrensstufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel [Ia] mit einem Alkylierungs-mittel in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydrid, in einem üblichen Lösungsmittel für die Alkylierung von Aminen oder so Amiden. Geeignete Alkylierungsmittel sind Alkylhalogenide, Alkylester von Schwefelsäure und dgl. Die Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten inerten Lösungsmittel unter Erwärmen durchgeführt. Geeignete inerte Lösungsmittel sind Äthanol, Benzol, Dimethylformamid, Dioxan und dgl.
2) Reaktionsschema B für den Fall, dass Z—H, D=0 und
Stufe 1
P2S5
[Ia]
R
la
Stufe 2
Alkylierung
r—0
[id]
642 647
6
worin X, Y und Rla dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Erste Verfahrensstufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung der Formel [Ia] (hergestellt nach dem obigen Reaktionsschema A) mit Phosphorpentasulfid in Gegenwart einer Base in einem geeigneten Lösungsmittel bei 60 bis 120°C, vorzugsweise etwa 100°C. Eine Base wird als Reaktionsbeschleuniger verwendet, wobei geeignete Basen die folgenden sind: Alkalicarbonate, Alkalihydrogencarbonate, und dgl. Geeignete Lösungsmittel sind Diglym, Dioxan,
10
Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahy-drofuran und dgl.
Zweite Verfahrensstufe
Diese Stufe kann in derselben Weise ausgeführt werden wie die vierte Stufe gemäss Reaktionsschema A.
3) Reaktionsschema C für den Fall, dass Z=H, D=S und R1 Q
-A-B- = \N ^
[II]
Stufe 1
Reduktion
->
Stufe 2
CS2
-> X'
[VII]
Stufe 3
1) H2O2, KOH 2) Na2S2C)4, KOH
>
[VIII]
Rla
[1*1
Stufe 4
1) E'CmCOE2 2) Dehydrohalogenierung
Stufe 5
Alkylierung worin X, Y, Q, Rla, E1 und E2 dieselbe Bedeutung haben wie oben.
Erste Verfahrensstufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden in derselben Weise wie die zweite Stufe gemäss Reaktionsschema A.
Zweite Verfahrensstufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung so der Benzhydrolverbindungen [VI] mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart einer Base in einem Lösungsmittel wie einem wässrigen Alkohol und dgl. unter Erhitzen am Rückfluss. Es wird bevorzugt, als Base ein Alkalimetallhydroxid zu verwenden, wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
65
Dritte Verfahrensstufe
Diese Stufe besteht aus zwei Reaktionen. Die Thiocarbo-nylverbindungen [VII] werden oxidiert mit Wasserstoff
7
642 647
peroxid in Gegenwart von alkoholischem Kaliumhydroxid einem Lösungsmittel wie Äthanol bei Zimmertemperatur oder unter Kühlung, wobei Verbindungen der folgenden Formel erhalten werden
[VTIa]
worin X und Y dieselbe Bedeutung wie oben haben, und indem die vorgenannte Verbindung behandelt wird mit Natriumdithionit unter Erhitzen am Rückfluss, wobei die Mercaptanverbindungen [VIII] erhalten werden.
in Vierte Verfahrensstufe
Diese Stufe besteht ebenfalls aus zwei Reaktionen. Die eine ist die Umsetzung mit Halogenacetylhalogenid und die andere ist die Cyclisierung durch Dehydrohalogenierung. s Diese beiden Reaktionen können nach denselben, wie dies beschrieben ist bei der zweiten und dritten Reaktionsstufe im Reaktionsschema A, durchgeführt werden.
10
15
Fünfte Verfahrensstufe
Diese Stufe ist eine N-Alkylierung und kann durchgeführt werden in derselben Weise wie die vierte Stufe bei Reaktionsschema A. Die Thioamidverbindung [If] kann erhalten werden durch Behandlung des entsprechenden Amides [Ie] mit Phosphorpentachlorid.
4. Reaktionsschema D für den Fall, dass Z=H, -A-B- =
undR2=Alkyl =
R
*
N.
Stufe 1
TCH2CONHNH2
worin X, Y und D dieselbe Bedeutung wie oben haben und T Wasserstoff oder Alkyl ist.
Erste Verfahrensstufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung [IX] (hergestellt gemäss Reaktionsschema B oder C) mit Alkanoylhydrazinen in der für die Aminohydra-zonbildung üblichen Weise. Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Dimethylformamid und dgl., bei Zimmertemperatur oder unter Kühlen durchgeführt.
Zweite Verfahrensstufe 35 Die betreffende Triazoloverbindung kann hergestellt werden durch Erhitzen der Verbindung [X] in Gegenwart einer Säure. Representative Beispiele von Säuren sind: Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure und dgl.
40 5) Reaktionsschema E für den Fall, dass -A-B-
2
R H
^ und R2 = a-Aminoalkyl
45
/
Stufe 1
NBS
Stufe 2
1)NaN3
2) Reduktion mh2
' N T-CH
X/
1
X
[Ii]
worin X, Y, D und T dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Erste Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden unter Umsetzung der Verbindung [Ih] (hergestellt gemäss Reaktionsschema D) mit N-Bromsuccinimid (im folgenden bezeichnet als NBS). Vorzugsweise wird diese Reaktion durchgeführt in Tetrachlorkohlenstoff am Rückfluss. Anstelle von NBS kann N-Bromacetamid verwendet werden.
Zweite Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung [XI] mit Natriumazid, wobei das entsprechende Azid erhalten wird, und anschliessender Reduktion. Die Reduktion kann in einfacher Weise durchgeführt werden durch Behandeln mit Salzsäure oder Natriumhydroxid über Zinnchlorid.
Andererseits kann die betreffende Verbindung [Ii] erhalten werden durch Umsetzung der Verbindung [XI] mit Natrium-
60
65
642 647
amid oder Kaliumamid in flüssigem Ammoniak unter Kühlen.
6. Reaktionsschema F für den Fall, dass Z=H, D=0, und -A-B-
CORJ
[XII]
Stufe 2
1) E'CHÎCOE2
2) Säure
->■
COR-
[xiv]
Stufe 1
Reduktion
-J5=-
[xrii]
Stufe 3
Dehydrohalogenierung
worin X, Y, R3 und E1 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Erste Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden in derselben Weise wie die zweite Stufe gemäss Reaktionsschema A. Die Ausgangsverbindung [XII] kann hergestellt werden nach einem Verfahren, wie es beschrieben ist in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 148078/1977.
Zweite Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Benzhydrolverbindung [XIII] mit dem Halogenacetylha-logenid in derselben Weise wie die erste Stufe in Reaktionsschema A und anschliessendem Erhitzen in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure, Propionsäure, Benzoesäure oder dgl.
Dritte Stufe
Diese Stufe ist die Cyclisierung zum Oxazepinring und so kann durchgeführt werden in derselben Weise wie die dritte Stufe gemäss Reaktionsschema A.
7. Reaktionsschema G für den Fall, dass Z=H, -A-B-
55
CHR
Stufe 1
H2NCH2COOH Base
9
642 647
[xvx]
Stufe 3
R4a
R4'
NCH(OCH3)2
[XVII]
a
>
[Uc]
worin X, Y und D die oben erwähnte Bedeutung haben und R4a Alkyl ist.
Erste Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Thioamidverbindung [IX] mit Glycin in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin in der für die Amidinbildung üblichen Weise. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Chloroform, Benzol und dgl., bei Zimmertemperatur oder unter Erwärmen (auf eine Temperatur von unterhalb 100°C) durchgeführt.
Geeignete Beispiele für Lösungsmittel sind Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chloroform und dgl.
Dritte Stufe
20 Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der aktiven Methylenverbindung [XVI] mit der Acetalverbin-dung [XVII] in Gegenwart eines Säureakzeptors wie Triäthylamin. Vorzugsweise wird diese Reaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt.
25 Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid, Diglym, Chloroform und dgl.
Zweite Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung [XV] mit einem Kondensationsmittel wie Dicyclohexylcarbodiimid (im folgenden bezeichnet als DCC) in einem geeigneten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur.
8. Reaktionsschema H im Fall von Z=H, -A-B-
30
CHR
und R4 = Alkylpiperazino
4-a
Stufe 1
->■
/—V
R4b-N NH \ /
worin X, Y, D und R4a dieselbe Bedeutung wie oben haben und R4b Alkyl ist.
Diese Stufe ist eine lonenaustauschreaktion der Substitu-enten. Die Reaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Verbindung [Ik] (hergestellt gemäss Reaktionsschema G) mit 4-Alkylpiperazin in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erwärmen auf den Siedepunkt des Lösungsmittels. Beispiele der Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Chloroform, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran
Stufe 1
50 und dgl.
9. Reaktionsschema I im Fall von Z= H, und -A-B-
55
H2NNH2
- 0
->
[XVTII ]
642 647
10
Stufe 2
R5COCOOH
[xix]
Stufe 3
i) Veresterung ii) Behandlung mit Säure
20
worin X, Y, D und R5 dieselbe Bedeutung wie oben haben.
Erste Stufe
Diese Stufe ist eine gewöhnliche Amidorazonbildung und kann durchgeführt werden in derselben Weise wie die erste Stufe gemäss Reaktionsschema D.
Zweite Stufe
Diese Stufe kann durchgeführt werden durch Kondensation des Amidorazons [XVIII] und der a-Ketonsäure in einem geeigneten Lösungsmittel unter Erwärmen auf beinahe 25 den Siedepunkt des Lösungsmittels. Beispiele der Lösungsmittel sind Äthanol, Dimethylformamid, Benzol und dgl.
Dritte Stufe
Diese Stufe besteht in der Veresterung der Verbindung 30 Dialkylaminoalkoxy
.-B-CH -E1
[XIX] und Behandlung des erhaltenen Esters mit einer Säure zur Cyclisierung. Die Veresterung kann eine Herstellung des Methylesters sein durch Zugabe von Diazomethan. Diese Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Beispiele der Lösungsmittel sind Methanol, Äthanol, Benzol, Methylenchlorid, Dimethylsulfoxid, Äther, Tetrahydrofuran und dgl. Diese Lösungsmittel können allein oder als Mischungen von zwei oder mehreren derselben angewandt werden. Die Cyclisierung kann durchgeführt werden durch Behandlung des Esters der Verbindung [XIX] mit einer Säure wie Essigsäure unter Erhitzen am Rückfluss.
10) Reaktionsschema J im Falle von Z = Alkoxy oder
A-B
KI
Base/Z1 H
worin A, B, X, Y und E1 dieselbe Bedeutung wie oben haben und Z1 Ci-Cä-Alkoxy oder C3-C<>-Dialkylaminoalkoxy ist.
Diese Reaktion kann durchgeführt werden durch Umsetzung der Benzophenonverbindung [XX] mit einem Alkohol wie Äthanol in Gegenwart von Kaliumjodid und einer Base unter Erhitzen am Rückfluss. Es wird bevorzugt, metallisches Natrium oder Natriumhydrid als Base zu verwenden. Das
Ausgangsprodukt [XX] ist beschrieben in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 83469/1977.
45 Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen
Die folgende Tabelle 1 zeigt die ED50-Werte im Pentylen-tetrazol-Test und im «Rotarod»-Test sowie die LDso-Werte.
Tabelle 1
-A-B-
D X Y Z
ED50"1'(mg/kg)
LDso"31
anti-Pentylen- «Rotarod»-Test
Tetrazol-Test
H2NCH2^n
M
O Cl Cl H
0.74
O Cl Cl
OC2H5
(1/2 Succinat)
1.14
30.6
>1000
33.5
>1000
v°V>
M
o
Cl Cl
H
(Hydrobromid)
2.49
24.1
>1000
11
642 647
Tabelle] (Fortsetzung)
-A-B-
D x Y z
ED5o""(mg/kg)
anti-Pentylen-Tetrazol-Test
LDio'3'
«Rotarod»-Test
0=< N /N-(
O Cl Cl
H
(Hydrobromid)
1.6
73.5
>1000
I
VC)*"ch3
0=<'^N
O Cl Cl
H
(Hydrobromid)
3.28
>100
>1000
CII
o>\ ><
Medazepam Diazepam
O Cl Cl
H
(Hydrobromid)
0.75
4.76 1.2
24.5
103.7 13.4
>1000
>1000 >1000
*" Testtier: Männliche Maus SLC ddY, 20-24 g Gewicht
Pentylentetrazol wurde zuerst verabreicht in einer Dosis von 125 mg pro 1 mg Gewicht durch subkutane Injektion Testtier: Männliche Maus DS, 20-24 g Gewicht
Wie aus der Tabelle 1 hervorgeht, haben die erfindungsge-mässen Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen auf das zentrale Nervensystem und können verwendet werden als Sedativa, Hypnotika, Muskelrelaxans, antikonvulsives Mittel, autonomes Mittel und dgl.
Art der Anwendung
Die Verbindungen [I] gemäss der Erfindung können in einem weiten Bereich bei oraler oder parenteraler Dosierung allein oder in Mischung mit anderen Wirkstoffen verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in einer Mischung von 0,01 bis 99% der Verbindung [I] mit einem pharmazeutischen Träger oder Trägern vorliegen, welcher ein Feststoff sein kann oder eine Flüssigkeit, in der die Verbindung löslich, dispergierbar oder suspendierbar ist. Sie können in einer Einheitsdosierung vorliegen. Die festen Formulierungen können vorliegen als Tabletten, Pulver, trok-kene Sirups, Troches, Granulat, Kapseln, Pillen, Supposito-rien oder anderen festen Zubereitungen. Die flüssigen Präparate können vorliegen als Injektionen, Salben, Dispersionen, Inhalationsmittel, Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirups oder Elixiere. In üblicher Weise können die folgenden Hilfsstoffe verwendet werden, sofern sie keine schädliche Einwirkung auf die Verbindung der Formel [I] haben: Verdünnungsmittel (wie Stärke, Sucrose, Lactose, Calciumcarbonat, Kaolin), Füllmittel (wie Lactose, Zucker, Salz, Glycin, Stärke, Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Kaolin, Ben-tonit, Talkum, Sorbitol), Bindemittel (wie Stärke, Acacia, Gelatine, Glucose, Natriumalginat, Tragacanth, Carboxy-methylcellulose, Sorbitol, Polyvinylpyrrolidon), Zerfallmittel (wie Stärke, Agar, Carbonate, Natriumlaurylsulfat), Gleitmittel (wie Stearinsäure, Talkum, Paraffin, Borsäure, Kieselsäure, Natriumbenzoat, Polyäthylenglycol, Kakaoöl,
Magnesiumsulfat), Emulgatoren (wie Lecitihin, Sorbitanmo-nooleat, Acacia), Suspensionsmittel (wie Sorbitol, Methylcel-lulose, Glucose, Zucker, Gelatine, Hydroxyäthylcellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel, hydrierte 40 Fette), Lösungsmittel (wie Wasser, Erdnussöl, Sesamöl, Methyl oleat), Konservierungsmittel (wie Methyl- oderÄthyl-p-Hydroxybenzoat, Sorbinsäure), essbare Farbstoffe, aromatische Substanzen, die Löslichkeit verbessernde Mittel,
Puffer, Stabilisierungsmittel, Dispersionsmittel, Netzmittel, 45 Antioxidanzien und dgl.
Die Verbindungen der Formel [I] gemäss der Erfindung werden zweckmässigerweise verwendet als Lösungen für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen nach üblichen Verfahren. Die Verbindungen [I] können so gelöst werden in einem wässrigen oder öligen Lösungsmittel für die Injektion, wobei injizierbare Lösungen in Ampullen erhalten werden. Um die injizierbaren Zubereitungen für längere Zeit haltbar zu machen, ist es vorteilhaft, sie in Form von Kristallen, Pulvern, Mikrokristallen oder lyophilisierten Ver-55 bindungen der Formel [I] in Fläschchen herzustellen, die unmittelbar vor der Verwendung gelöst oder suspendiert werden in den für die Injektion bestimmten Lösungsmitteln. Diese Zubereitungen können die genannten Konservierungsmittel enthalten.
60 Die Verbindungen I gemäss der Erfindung können verabreicht werden in täglichen Dosen von etwa 1-40 mg für Erwachsene. Die Verbindungen I können täglich einmal oder 2- bis 3mal in aufgeteilten Portionen verabreicht werden. Es ist angezeigt, die Dosis entsprechend dem Zweck der Anwen-65 dung, den Bedingungen, der Anamnesis und dem Alter des Patienten zu erhöhen oder zu erniedrigen.
Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung im einzelnen erläutert.
642 647
12
Beispiel 1
Herstellung von 1 -Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor- 4H,6H-( 1,2,4)triazolo[4,3-a][4, l]benzoxazepin
(1)
CICH2COCI
Ol
ÜECOCE^Cl
JJHCOCHgCl
(3)
Na/i-PrOH
H >sS
H NXHCOCH,
(5)
CH3CONHNH2 " ci
1. Verbindung 1 (5,4 g) wird gelöst in einer Mischung von 2,0 ml Chloracetylchlorid und 100 ml wasserfreiem Benzol und die erhaltene Lösung 4 Stunden am Rückfluss auf einem Ölbad behandelt und dann eingeengt unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird gewaschen mit n-Hexan und ergibt 6,8 g der Verbindung 2 als rohe Kristalle in einer Ausbeute von 97,8%. Das Rohprodukt wird umkristallisiert aus Äthylacetat.
F. 160-161,5°C.
Elementaranalyse für C15H10O2NCI3
Ber.: (%) Gef.:(%)
C 52,58; C 52,50;
H 2,94; H 2,83;
N 4,09; N 4,10;
Cl 31,05 Cl 30,97
2. Zu einer Lösung von 4,0 g (11,67 mMol) einer Verbindung 2 in 50 ml Dimethylformamid, abgekühlt auf 0°C, • werden auf einmal unter Rühren 432 mg (11,7 mMol) Natriumborhydrid zugefügt und die Mischung 2 Stunden gerührt, wobei die innere Temperatur auf 0 bis 5°C gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird eingegossen in 500 ml Wasser, das mit 1N Salzsäure angesäuert ist und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand (4,1 g) wird
(6)
AcOH
->
45 gewaschen mit 30 ml Äther und ergibt 2,9 g der reinen kristallinen Verbindung 3. Aus den ätherischen Waschwässern werden ferner 639 mg der Verbindung 3 erhalten und umkristallisiert aus Äthylacetat.
Gesamtausbeute: 88%. F. 154-155°C.
50
Elementaranalyse für C15H12O2NCI3
Ber.: (%) Gef.: (%)
C 52,27; C 52,38;
H 3,51; H 3,44;
N 4,06; N 4,03;
Cl 30,87 Cl 30,57
55
3. Zu einer siedenden Lösung von 540 mg (23 mMol) Natrium in 50 ml Isopropanol wird tropfenweise eine Lösung von 2,9 g (8,4 mMol) der Verbindung 3 in 100 ml absolutem Isopropanol zugegeben und die Mischung unter fio Erwärmen 1 Stunde am Rückfluss erhitzt und dann eingeengt auf etwa 50 ml. Der Rückstand wird verdünnt mit 100 ml Wasser und angesäuert mit konzentrierter Salzsäure. Die erhaltene Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, gelöst in Chloroform, getrocknet und eines geengt. Der Rückstand wird gewaschen mit Äther und ergibt 2,0 g der Verbindung 4 in 80,9%iger Ausbeute und wird aus Aceton umkristallisiert.
F. 236-237°C.IR: v^0' 3200,3050, 1670, 1580 cm"1.
13
642 647
Elementaranalyse für C15H11O2NCI2
Ber.: (%) Gef.: (%)
C 58,46; C 58,39;
H 3,60; H 3,62;
N 4,54; N 4,62;
Cl 23,01 Cl 23,31
4. Verbindung 4 (914 mg; 2,97 mMol), 1,516 g (6,82 mMol) Phosphorpentasulfid und 572 mg (6,8 mMol) Natriumhydro-gencarbonat werden in 40 ml Diglym gelöst und die erhaltene Lösung unter Rühren zwei Stunden auf dem Ölbad auf 100°C erwärmt, in 600 ml Wasser eingegossen und extrahiert mit Äthylacetat.
Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingeengt. Die erhaltenen hellgelben Kristalle (1,762 g) werden durch Chromatographie gereinigt (Silikagel/Methy-lenchlorid) und ergeben 926 mg der Verbindung 5 in 96,3%iger Ausbeute.
F. 159-160°C.
MS-Spektrum: m/e = 323.
IR: v^T13180, 1580,1530,1120 cm"1.
5. Verbindung 5 (894 mg; 2,8 mMol) und Acetylhydrazin (600 mg; 8,1 mMol) werden in 30 ml Chloroform gelöst und die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die erhaltene Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt und s mit einer kleinen Menge Äthylacetat gewaschen, wobei 1,005 g der Verbindung 6 erhalten werden.
6. Eine Lösung von 1,5 g der Verbindung 6 in 20 ml Essigsäure wird unter Erhitzen am Rückfluss 2 Stunden behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand
10 wird gelöst in Wasser, mit 1N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit einer kleinen Menge Äther gewaschen und ergibt 1,272 g der Verbindung 7 in 89,2%iger is Ausbeute. F. 229°C.
NMR: 5CDC13 2,3 (s,3H), 4,47,5,19 (AB, J= 13Hz, 2H), 5,62 (s,lH).
Elementaranalyse für C17H13ON3CI2
Elementaranalyse für CisHnONSCl
Ber.: (%) C 55,56; H 3,42; N 4,32; S 9,89; Cl 21,87 Gef.: (%) C 55,58; H 3,36; N 4,25; S 9,80; Cl 22,12
Ber.: (%) C 58,97; H 3,78; N 12,14; Cl 20,84 Gef.: (%) C 58,96; H 3,78; N 12,42; Cl 20,25
(Alternatives Verfahren)
CH3CONHNH2
Eine Lösung von 32 mg der Verbindung 5 und 53 mg Acetylhydrazin in 3 ml Pyridin werden auf einem Ölbad 2 Stunden am Rückfluss erwärmt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Silikagel/Äthylacetat)
und ergibt 24 mg der Verbindung 7 in 70,2%iger Ausbeute.
40 Beispiel 2
Herstellung von l-Aminomethyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(l ,2,4)triazolo[4,3-a][4, l]benzoxazepin
(2)
NaNs
(1)
NBS
(3)
SnCh NaOH
642 647
14
1. Zu einer Lösung von 2,0 g (5,8 mMol) der Verbindung 7 2H), 5,60 (s, 1H).
in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff werden 1,1g (6,2 mMol)
N-Bromsuccinimid und 2 mg AIBN zugefügt und die 3. Zu einer Lösung von 40 mg der Verbindung 9 in 2 ml
Mischung 20 Minuten unter Erhitzen auf einem Ölbad Äthanol wird eine Lösung von 50 mg Zinnchlorid Dihydrat gerührt. Die erhaltene Ausfällung wird abfiltriert und das Fil- s in 1 ml einer wässrigen 1N Natriumhydroxidlösung zugefügt trat mit einer 5%igen wässrigen Natriumthiosulfatlösung und die Mischung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt,
gemischt, geschüttelt, gewaschen mit Wasser, getrocknet und verdünnt mit 30 ml Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Chromatographie extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird gewaschen mit gereinigt (Silikagel/Äthylacetat) und ergibt 505 mg der Ver- Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bindung 8 in 20%iger Ausbeute. io mit Dünnschichtchromatographie gereinigt [Silikagel/Äthyl-
NMR: 5CDCIî 4,78 (ABq, J= 13Hz, 2H), 4,80 (ABq, J= 13Hz, acetat-Methanol (20:5)], wobei 38 mg der Verbindung 10
2H), 5,57 (s,lH). erhalten werden.
F. 198-200°C.
2. Verbindung 8 (146 mg; 0,34 mMol) und Natriumazid NMR: 56d-DMSO 4,12 (brs, 2H), 4,52,5,13 (AB, J= 14Hz, 2H), (44 mg; 0,68 mMol) werden gelöst in 3 ml Dimethylformamid 15 5,58 (s, 1H).
und die Lösung unter Erhitzen auf einem Ölbad 8 Stunden MS-Spektrum: m/e = 360.
am Rückfluss behandelt, verdünnt mit 30 ml Wasser und dann mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen Elementaranalyse für C17H14QN4CI2 mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Dünnschichtchromatographie gereinigt (Sili- 20 Ber. (%): C 56,52; H 3,91; N 15,51; Cl 19,63.
kagel/Äthylacetat) und ergibt 41 mg der Verbindung 9. Gef. (%): C 56,40; H 3,96; N 15,68; Cl 19,96.
IR: v™xcl> 2090 cm-1.
NMR: ôCDC13 4,73 (ABq, J=12Hz, 2H), 4,83 (ABq, J=14Hz, (Alternatives Verfahren)
1. Zu einer Lösung von 1,8 g (5,56 mMol) der Verbindung J=12Hz,2H), 4,57+4,90 (ABq, J=14Hz,2H).
5 in 50 ml Chloroform werden 1,3 g (5,82 mMol) Benzyloxy- 2. Eine Lösung von 2,0 g der Verbindung 11 in 40 ml carbonylaminoacetylhydrazin zugefügt und die Mischung 16 55 30%iger Bromwasserstoffsäure-Essigsäure wird bei Zimmer-
Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, durch Erhitzen auf temperatur 20 Stunden gerührt und gemischt mit 20 ml was-
einem Ölbad unter Rühren 10 Stunden am Rückfluss behan- serfreiem Äther. Die ausgefallenen Kristalle werden durch delt und dann eingeengt. Der Rückstand wird gelöst in 20 ml Filtration abgetrennt und mit Äther gewaschen. Ein Teil des
Äther und der unlösliche Anteil ab filtriert. Das Filtrat wird erhaltenen Produktes (253 mg) werden geschüttelt mit einer zur Trockne eingedampft und das erhaltene ölige Produkt 60 Mischung von Chloroform und 5%iger wässriger Natrium-
durch Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Äthyl- hydrogencarbonatlösung. Die organische Schicht wird abge-
acetat), wobei 2,0 g der Verbindung 11 als schaumiges Produkt trennt, gewaschen mit Wasser, getrocknet, eingedampft und in 73%iger Ausbeute erhalten werden. ergibt 189 mg der Verbindung 10, die aus Chloroform-Äther
NMR: 8CDC13 5,00 (s, 2H), 5,60 (s, 1H), 4,35+5,12 (ABq, umkristallisiert wird.
15
642 647
Beispiel 3
Herstellung von l-Methyl-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(l,2,4)triazolo[4,3-a][4,l]benzothiazepin
ci
(i)
Cr
Cl
NaBH4
->
(2)
CS2
>
M.
i) H2O2, KOH ii) Na2S204, NaOH
H
(4)
CICOCH2CI
Cl
* Crcl
P2S5 NaHCCb
(6)
ACNHNH2
ÎJHAc
(7)
AcOH
1. Zu einer Lösung von 53,2 g der Verbindung 1 in 115 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 19,6 g Natriumborhydrid in einer Mischung von 450 ml Tetrahydrofuran und 75 ml Wasser bei Zimmertemperatur unter Rühren zugefügt und die Mischung bei derselben Temperatur 4 Tage gerührt. Der Überschuss des Natriumborhydrids wird zersetzt mit konzentrierter Salzsäure und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert aus n-Hexan und ergibt 49,02 g der Verbindung 12 in einer 91,5%igen Ausbeute, wobei aus Äther-n-Hexan umkristallisiert wird.
F. 101-104°C.
2. Zu einer Mischung von 240 ml Äthanol, 30 ml Wasser, 30 ml Schwefelkohlenstoff und 14,4g (0,257 Mol) Kaliumhydroxid werden 40,2 g (0,15 Mol) der Verbindung 12 zuge-55 fügt und die erhaltene Mischung 18 Stunden am Rückfluss behandelt, auf 60 ml eingedampft, in 600 ml Eiswasser eingegossen und der pH-Wert mit Salzsäure auf 4 bis 5 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit Wasser gewaschen, wobei 31,9 g der Verbindung 13 in 65%iger Ausbeute erhalten werden, wobei umkristallisiert wird aus Methylenchlorid.
F. 207-211°C (Zersetzung).
60
65
Elementaranalyse für C14H19NS2CI2
Ber.: (%) Gef.: (%):
C 51,54; C 51,44;
H 2,78; H 2,66;
4,29; 4,28;
Cl 21,73; Cl 19,70;
S 19,65 S 21,75
642 647
16
3. Zu einer Lösung von 31g (0,095 Mol) der Verbindung
13 in einer Mischung von 78 ml einer wässrigen 5N Kaliumhydroxidlösung und 600 ml Äthanol werden tropfenweise 234 ml 30%iges Wasserstoffperoxid bei einer Temperatur unterhalb von 20°C zugefügt und die erhaltene Mischung 1 Stunde bei 10°C und 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und nach dem Abkühlen auf einen pH von 3 bis 4 eingestellt mit 10%iger Salzsäure. Eine Lösung von 31 g der erhaltenen Kristalle und 2,1 g Natriumdithionit in 210 ml einer wässrigen 20%igen Kaliumhydroxidlösung werden 4 Stunden am Rückfluss behandelt, abgekühlt, neutralisiert mit Essigsäure und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/ Methylenchlorid) und ergibt 8,7 g der Verbindung 14 als öliges Produkt in 3 l%iger Ausbeute.
NMR: 8CDCi3 2,25 (d, J = 6Hz, 1H), 5,74 (d, J = 6Hz, 1H), 3,85 (br,2H).
4. Zu einer Lösung von 8,7 g (0,0306 Mol) der Verbindung
14 in 174 ml Äther werden tropfenweise 4,5 ml Chlorace-tylchlorid und 50 ml einer wässrigen 2N Natriumhydroxidlösung nach und nach zugefügt. Die Ätherschicht wird abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Methylenchlorid). Der Rückstand von Fraktion 2 wird auskristallisiert und dann aus Äther umkristallisiert, wobei 2,65 g der Verbindung 15 als farblose Nadeln in 27%iger Ausbeute erhalten werden.
F. 214-217°C.
20
25
30
wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in der Säule chromatographiert (Silikagel/Methylenchlorid) und ergibt 0,63 g der Verbindung 16 als farblose Prismen in 81 %iger Ausbeute.
F. 206-210°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C15H11NCI2S2
Ber.: (%) C 52,95; H 3,26; N 4,12; Cl 20,84; S 18,84 Gef.(%): C 53,08; H 3,26; N 4,04; Cl 20,36; S 18,56
6. Zu einer Lösung 0,57 g (1,68 mMol) der Verbindung 16 in 30 ml Chloroform werden 740 mg (10 mMol) Acetylhy-drazin zugefügt und die Mischung 3 Tage bei Zimmertemperatur gerührt, wobei 608 g der rohen Verbindung 17 erhalten werden.
NMR: 8DMS0 1,77 (s, 3H), 3,30 (br, 2H).
7. Eine Lösung von 0,4 g ( 1,05 mMol) der Verbindung 17 in 8 ml Essigsäure werden 2 Stunden am Rückfluss behandelt, unter Abkühlen mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf einen pH von 7,5 bis 8 eingestellt und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird umkristallisiert aus Äthanol und ergibt 0,27 g der Verbindung 18 in 71%iger Ausbeute. Diese wird umkristallisiert aus Äthylacetat und ergibt Verbindung 18 als farblose Prismen.
F. 286-288°C (Zersetzung).
Elementaranalyse für C15H11NCI2OS
Elementaranalyse für C17H13N3Q2S
Ber.: (%) C 55,57; H3,42; N4,32; Cl21,87; 0 4,93; S9,8935
Gef.: (%) C 55,49; H 3,40; N4,30; Cl 21,87; 0 4,81; S 9,86 Ber.:(%) C 56,36; H 3,62; N 11,60; Cl 19,57;
Gef.: (%) C 56,48; H 3,56; N 11,60; Cl 19,33;
5. Zu einer Lösung von 1,744 g der Verbindung 15 in 40 ml
8,85 8,78
Diglym werden 1,29 g Phosphorpentasulfid und 0,924 g Natriumhydrogencarbonat zugefügt und die Mischung 2 Stunden unter Rühren auf 100°C erhitzt, eingegossen in 100 ml Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt
Beispiel 4
40 Herstellung von l-Oxo-2-(N,N-dimethylamino)me-thyliden-6-(2-chlorphenyl)-8-ch!or-1 H,4H,6H-imidazo [1,2-a][4, l]benzoxazepin
(1)
H2NCH2COOH
(3)
(CH3)2NCH(OCH3)2
17
642 647
1. Eine Lösung von 2,6 g (8 mMol) der Verbindung 5,2,0 g NMR: 8CDCI>4,50 (brs, 2H), 4,60 (ABq, J=14Hz, 2H), 6,15 (26,6 mMol) Glycin und 1,5 ml Triäthylamin in 25 ml Di- (s, 1H)
methylformamid werden 3 Tage bei Zimmertemperatur und 3
Stunden bei 60°C gerührt und dann unter vermindertem 3. Eine Lösung von 341 mg (0,98 mMol) der Verbindung
Druck eingedampft. Der Rückstand wird gelöst in 100 ml s 20,0,5 ml Triäthylamin und 300 mg (2,5 mMol) N-Dimetho-
Wasser und mit 4 N Salzsäure auf einen pH von 4 eingestellt. xymethyl-N,N-dimethylamin in 10 ml wasserfreiem Benzol
Die erhaltene Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt werden 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und unter und aus Äther-Aceton umkristallisiert, wobei 2,0 g der Ver- vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit-
bindung 19 in 68,3%iger Ausbeute erhalten werden. tels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Äthylacetat)
F. 146-148°C. io und ergibt 289 mg der Verbindung 21 in 73%iger Ausbeute.
NMR: 5VDMS0 3,96 (brs, 2H), 4,23 (ABq, J=12Hz, 2H), 5,40 F. 247-248°C.
(s, 1H). IR:v^f 1695,1640 cm-1
NMR: 5CDC|33,25 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,60 (AB, J=12Hz),
2. Zu einer Lösung von 511 mg ( 1,4 mMol) der Verbin- 5,97 (s, 1H).
dung 19 in 8 ml wasserfreiem Dimethylformamid werden is
350 mg (1,68 mMol) DCC zugefügt und die Mischung bei Elementaranalyse für C20H17O2N3Q2 Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Die erhaltene Ausfällung wird abfiltriert und das Filtrat mit 100ml Wasser ver- Ber.:(%) C 59,71; H 4,26; N 10,45; Cl 17,63 dünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewa- Gef.:(%) C 59,92; H 4,23; N 10,51; Cl 17,69 sehen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der erhal- 20
tene ölige Rückstand (1,5 g) wird mittels Säulenchromatogra- Beispiel 5
phie gereinigt (Silikagel/Äthylacetat) und ergibt 440 mg der Herstellung von 1 -Oxo-2-(4-methylpiperazino)methyli-
Verbindung 20 als öliges Produkt in 90,6%iger Ausbeute. den-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-1 H,4H,6H-imidazo
IR: v™clî 1755,1650 cnrl. [1,2-a][4, ljbenzoxazepin
1. Eine Lösung von 380 mg (0,9 mMol) der Verbindung 21 Elementaranalyse für C23H22O2N4CI2 und 1,5 ml N-Methylpiperazin in 18 ml wasserfreiem Toluol werden unter Erhitzen auf einem Ölbad 5 Stunden am Rück- 45 Ber.:(%) C 60,40; H 4,85; N 12,25; Cl 15,51 fluss behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Gef.:(%) C 59,97; H 4,75; N 12,12; Cl 15,96 Der Rückstand (475 mg) wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Methanol) und ergibt 342 mg der Verbindung 22 in 79%iger Ausbeute.
F. 233-235°C. so Beispiel 6
IR: vmaio1 1689,1630cm-' Herstellung von 1-Oxo-2-methyl-7-(2-chlorpheny l)-9-
NMR: 5CDCl32,47 (s, 3H), 4,55 (AB, J=12Hz, 2H), 5,92 (s, 1H). chlor-lH,5H,7H-(l,2,4)triazino[4,3-a][4,l]benzoxazepin
642 647
18
HOOCk^CH^
(2)
CHsCOCOOH
(3)
1. Zu einer Suspension von 3,3 g der Verbindung 5 in 80 ml Äthanol werden 1,5 ml Hydrazinmonohydrat unter Rühren zugefügt. Die erhaltene durchsichtige Lösung wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und unter vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb von 35°C auf etwa 10 ml eingeengt. Die erhaltene Ausfällung wird durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, wobei 2,4 g der Verbindung 23 erhalten werden. Verbindung 23 (700 mg) wird ferner aus der Mutterlauge erhalten.
Gesamtausbeute: 94,5%.
F. 142-150°C.
IR: 3350,1650 cm-'.
Elementaranalyse für C15H13ON3CI2
Ber.: ( Gef.: (
C 55,91; C 55,64;
H 4,07; H 3,90;
N 13,04 N 13,05
2. Eine Lösung von 1,6 g (5 mMol) der Verbindung 23 und 600 mg (6,8 mMol) Benztraubensäure in 40 ml Äthanol werden 5 Minuten am Rückfluss behandelt und dann 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden durch Filtration abgetrennt und mit einer kleinen Menge Äthanol gewaschen, wobei 1,613 g der Verbindung 24 als Äthanol-Additionsprodukt erhalten werden. 40 Gef.: F. 131-135°C.
IR: Vroäi0' 3240, 1738,1625, 1590,1565 cm"'.
NMR: 5d6-DMSO 1,07 (t, J=7Hz, 3H), 2,13 (s, 3H), 3,50 (q,J=7Hz,2H), 4,50 (brs, 2H), 6,13 (s, 1H), 10,12 (s, 1H).
15 3. Zu einer Lösung von 1,6 g des Äthanol-Additionsproduktes der Verbindung 24 in einer Mischung von 10 ml Methanol und 40 ml Methylenchlorid wird eine ätherische Lösung von Diazomethan zugefügt. Nach 10 Minuten wird der Überschuss des Diazomethans unter atmosphärischem 20 Druck abgedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle (1,48 g) werden durch Filtration abgetrennt, gelöst in 10 ml Essigsäure, unter Erhitzen auf einem Ölbad 3 Stunden am Rückfluss behandelt und unter vermindertem Druck einge-25 dampft. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, mit 5%iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt (Silikagel/ 30 Äthylacetat) und ergibt 728 mg der Verbindung 25 in 53,5%iger Ausbeute.
F. 175-177°C.
IR:v£j' 1690, 1575,1525 cm-'.
NMR: Scdci3 2,13 (s, 3H), 4,27+4,93 (AB, J= 12Hz, 2H), 5,53 35 (s, 1H).
Elementaranalyse für CisHnChNsCh
Ber.: <
C 57,77; C 57,53;
H 3,50; H 3,44;
N 11,23; N 11,21;
Cl 18,95 Cl 18,78
Beispiel 7
Herstellung von l-Benzyl-2-oxo-5-äthoxy-5-(2-chlor-phenyl)-7-chlor-1,2,3,5-tetrahydro[4, l]benzoxazepin
(1)
NaH CeHsCHiCl
C l
NHCH_CrH_ d 0 5
(2)
CICH2COCI
(3)
CH^C^Hcj
19
642 647
1. Verbindung 1 (2,7 g) wird gelöst in 20 ml wasserfreiem amid werden 1 Stunde bei 90°C gerührt und auf — 10°C abge-Dimethylformamid und die Lösung auf -10°C abgekühlt. kühlt. Eine Lösung von 40 mg (1,7 mMol) metallisches Nach Zugabe von Natriumhydrid (50%ige ölige Dispersion) Natrium in 8 ml Äthanol werden tropfenweise zugefügt. Die (480 mg) wird die Mischung bei derselben Temperatur 15 Mischung wird 30 Minuten bei — 10°C gerührt, in 300 ml Eis-Minuten gerührt. Eine Lösung von 1,4 ml Benzylbromid in s wasser eingegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der
5 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zugefügt. Die Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter
Reaktionsmischung wird langsam auf 0°C erwärmt, 3 vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (742 mg)
Stunden gerührt, in Eiswasser eingegossen und mit Äthyl- wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/
acetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, Methylenchlorid) und ergibt 398 mg der Verbindung 29 in getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,5 g) wird mit- io 54%iger Ausbeute.
tels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Methy- F. 118-120°C.
lenchlorid) und ergibt 3,3 g der Verbindung 27 als öliges Pro- IR: v™cl3 1668,1590,1565 cm-'.
dukt in 9l,3%iger Ausbeute. NMR: ÔCDCI31,07 (t, J=8Hz, 3H), 4,93 (AB, J= 16Hz, 2H),
NMR: ÔCDC13 4,52 (d, J=6Hz, 2H), 9,33 (brs, 1H). 4,25 (s, 2H).
15 bc-NMR: 8cdc13 168,8,103,2.
2. Zu einer Lösung von 3,3 g der Verbindung 27 in 100 ml wasserfreiem Benzol wird 0,8 ml Chloracetylchlorid zugefügt Elementaranalyse für C24H22O3NCI2 und die Mischung 2 Stunden am Rückfluss behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand Ber.:% C 65,02; H 5,00; N 3,16; Cl 16,00
(4,3 g) wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Sili- 20 Gef.: % C 64,97; H 4,72; N 3,18; Cl 16,20 kagel/Methylenchlorid) und ergibt 1,9 g der Verbindung 28.
IR: vìi,"™ 1695,1690,1685, 1590,1560 cm"1.
NMR: 5cdci3 3,88 (AB, J= 12Hz, 2H), 4,72 (AB, J= 14Hz, 2H). Beispiel 8
Herstellung von 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-6-äthoxy-6-
3. Eine Lösung von 741 mg (1,7 mMol) der Verbindung 28 25 (2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(l,2,4)triazolo[2,3-a][4,l]-und 338 mg (2 mMol) Kaliumjodid in 15 ml Dimethylform- benzoxazepin
1. Zu einer Suspension von 5,7 g der Verbindung 30 in getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther
90 ml Benzol werden 2,55 g Chloracetylchlorid zugefügt und kristallisiert und ergibt 6 g der Verbindung 31 in 91,2%iger die Mischung 30 Minuten gerührt. Eine Suspension von 3 g Ausbeute. Umkristallisation aus Äthanol.
Kaliumcarbonat in 9 ml Dimethylformamid wird zugefügt F. 164-165°C.
und die Mischung 4,5 Stunden gerührt, über Nacht stehen 60 NMR: 8CDCI3 3,07,4,58.
gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
Rückstand wird neutralisiert mit Natriumhydrogencarbonat 2. Verbindung 31 (1,35 g) und Kaliumjodid (0,77 g)
und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird gewaschen werden in 40 ml Äthanol suspendiert und die erhaltene mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand Suspension 30 Minuten am Rückfluss behandelt. Eine wird mit 45 ml Essigsäure vermischt, 1,5 Stunden am Rück- 65 Lösung von 0,106 g Natrium in 10 ml Äthanol wird zugefügt fluss behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird neu- und die Mischung 4,5 Stunden gerührt und unter vermin-tralisiert mit Natriumhydrogencarbonat und mit Chloroform dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen,
642 647
20
getrocknet, eingedampft und ergibt 0,8 g der Verbindung 32 in 58%iger Ausbeute. Umkristallisation aus Äthylacetat. F. 156-160°C.
NMR: 5CDC131,12 (t, J=7Hz), 3,17,3,30,5,13+4,93 (ABq, J=14Hz).
Elementaranalyse für C21H20N4CI2O3
Ber.: % C 56,39; H 4,51; N 12,53; Cl 15,85 Gef.: % C 56,50; H 4,48; N 12,56; Cl 15,95
Beispiel 9
Herstellung von 2-(N,N-Dimethylcarbamoyl)-6-(2-chlorphenyl)-8-chlor-4H,6H-(l ,2,4)triazolo[2,3-a][4, ljbenzoxazepin
/C°<ch3
„äC""1- 3
NHN=C
(1)
20
Cr
Cl
NaBH4
cofx:h3
%CH„
33
X
C0K''CH3
coksce3
(2)
i) CICH2COCI ii) AcOH
H
(3)
OH
NaOH
3it er
Cl
Elementaranalyse für C19H17N4CI3O2
35 Ber.: % C 51,90; H 3,90; N 12,74; Cl 24,19 Gef.: % C 51,95; H 3,82; N 12,71; Cl 23,95
1. Zu einer Lösung von 3,8 g der Verbindung 20 in 75 ml Tetrahydrofuran wird eine Lösung von 0,38 g Natriumborhydrid in 6 ml Wasser zugefügt und die Mischung 30 Minuten gerührt, gemischt mit Wasser, neutralisiert mit 10%iger Salzsäure und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der 3. Zu einer Lösung von 1,4 g der Verbindung 34 in 140 ml Extrakt wird mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Methanol werden 6 ml 10%ige wässrige Natriumhydroxid-Druck eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert aus 40 lösung und die Mischung 2 Stunden gerührt, neutralisiert mit Äther und ergibt 3,55 g der Verbindung 33 in 92,9%iger Aus- 10%iger Salzsäure und eingedampft. Der Rückstand wird beute. Umkristallisation aus Äthylacetat. extrahiert mit Äthylacetat und der Extrakt mit Wasser gewa-F. 157-159°C. sehen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird kristallisiert aus Äther und ergibt 1,1g der Verbindung 35 in
NMR: 5Vdmso 3,38,3,02,5,90 (d, J=6Hz), 6,16 (d, J=6Hz), 45 84,6%iger Ausbeute. Umkristallisation aus Äthylacetat. 7,73. F. 96-98°C.
NMR: SCDC13 3,18,3,33,5,42+5,10 (ABq, J= 16Hz), 5,93. Elementaranalyse für C19H16N4CI2O2 • I/2CH3COOC2H5
2. Verbindung 33 (2,67 g) wird in derselben Weise behan- so Ber.: % C 56,39; H 4,51; N 12,53; Cl 15,85 delt wie in Beispiel 9(1) und ergibt 0,5 g der Verbindung 34 in Gef.:% C 56,43; H 4,35; N 12,90; Cl 15,98 16,2%iger Ausbeute, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird.
F. 166-169°C. (Alternatives Verfahren)
Ò
coi<2h
3
Cl
21
642 647
Verbindung 31 (1,1 g) und Natriumborhydrid (0,095 g) dung 34 in 81,8%iger Ausbeute erhalten werden.
werden gelöst in einer Mischung von 35 ml Tetrahydrofuran NMR: 8CDCI3 3,10,3,25,4,38+4,17 (ABq, J= 13Hz), 5,90
und 4 ml Wasser und die erhaltene Lösung 20 Minuten (d, J=5Hz).
gerührt, gemischt mit Wasser, neutralisiert mit 10%iger Salzsäure und unter vermindertem Druck eingedampft. Der s Beispiel 10 Rückstand wird extrahiert mit Äthylacetat, gewaschen mit Herstellung von 1 -Methyl-6-(2-chlorphenyl)-6-methoxy-8-Wasser, getrocknet und eingedampft, wobei 0,9 g der Verbin- chlor-4H,6H-(l ,2,4)triazolo[4,3-a][4, l]benzoxazepin
/ is'—\ ^ XCH20H
SOCh
32
40
1. Die Mischung von 15 g der Verbindung 36 (hergestellt nach dem Verfahren beschrieben in der Japanischen Patentanmeldung 52-83469) und 70 ml Ameisensäure (78-80%) werden unter Erhitzen auf einem Ölbad 5 Stunden am Rückfluss behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird gemischt mit 5%iger wäss-riger Natriumhydrogencarbonatlösung und Chloroform und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand (17 g) wird gereinigt mittels Säulenchromatographie [Silikagel/Äthylacetat - Methanol (30:5)], wobei 7,7 g der Verbindung 37 erhalten werden.
F. 154-I55°C.
IR:vS011680,1580 cm-'.
Rückstand chromatographisch gereinigt [Silikagel/Äthylacetat - Methanol (30:5)], wobei 3,3 g der Verbindung 38 erhalten werden.
35 F. 196,5-197°C.
IR: 3180, 1675,1585 cm-'.
NMR: 5cdc'3 2,17 (s, 3H), 4,42 (ABq, J=14Hz, 2H).
Elementaranalyse für C17H13Q2N3CI2
40
Ber.: % C 56,37; H 3,62; N 11,62; Gef.: % C 56,54; H 3,59; N 11,47;
Cl 19,57 Cl 19,65
Elementaranalyse für C16H11ON3CI2
Ber.: % Gef.: %
C 57,85; C 57,72;
H H
3,34; 3,19;
N N
12,65; 12,67;
Cl 21,35 Cl 21,06
2. Zu einer Lösung von 4,1 g der Verbindung 37 in 20 ml Xylol werden 5 g Paraformaldehyd bei 125°C zugefügt und die Mischung 5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gelöst in Chloroform und die unlöslichen Anteile abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene
3. Eine Mischung von 3,3 g (9,1 mMol) der Verbindung 38 45 und 5 ml Thionylchlorid werden 1,5 Stunden bei 60°C
gerührt, mit 150 ml Benzol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Diese Operation wird 2mal wiederholt, um den Überschuss des Reaktionsmittels abzudampfen. Der erhaltene Rückstand wird mit 54%iger wässriger Natriumhy-so drogencarbonatlösung und Äthylacetat gemischt. Die organische Schicht wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (3,4 g) wird chromatographisch gereinigt [Silikagel/Äthylacetat-Methanol (20:5)], wobei 3,1 g der Verbindung 39 in 89,3%iger Ausbeute erhalten werden. 55 NMR: 8cdci3 2,20 (s, 3H), 4,47 (ABq, J= 13Hz, 2H).
(Alternatives Verfahren)
1) CICQCH2CI
2) AcOH, AcONa
642 647
22
Zu einer Lösung von 2,5 g der Verbindung 41 in 25 ml trok-kenem Dimethylformamid werden 1,8 ml Chloracetylchlorid bei -5°C unter Rühren zugefügt und die Mischung bei der-. selben Temperatur 2 Stunden und bei Zimmertemperatur 4 Stunden gerührt. Die Ausfällung (9,1 g) wird durch Filtration abgetrennt, mit Äther gewaschen und in 100 ml Eisessig gelöst. Es wird Natriumacetat (3,6 g) zugefügt und die Mischung unter Erwärmen auf einem Ölbad 1 Stunde am Rückfluss behandelt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 5%iger wäss-riger Natriumhydrogencarbonatlösung alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene viskose Rückstand wird chromatographisch gereinigt [Silikagel/Äthylacetat-Methanol (20:3)] und ergibt 5,9 g der Verbindung 39 in 60,9%iger Ausbeute.
4. Eine Lösung von 1,5 g (3,9 mMol) der Verbindung 39 und 981 mg (5,9 mMol) Kaliumjodid in 40 ml trockenem
Methanol werden unter Erwärmen auf einem Ölbad 30 Minuten am Rückfluss behandelt. Eine Lösung von 140 mg (6 mMol) metallisches Natrium in 30 ml trockenem Methanol wird langsam tropfenweise zugefügt und die Mischung 5 s Stunden gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird gemischt mit Wasser und Äthylacetat und die organische Schicht abgetrennt, gewaschen mit Wasser, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (1,45 g) wird chromatographisch behandelt [Silikagel/Äthylacetat-lo Methanol (20:2)] und ergibt 1,2 g der Verbindung 40 in 8 l%iger Ausbeute.
F. 188-189°C.
NMR: 8cdci3 2,53 (s, 3H), 2,97 (s, 3H), 4,68,5,08 (AB, J=14Hz, 2H).
15
Beispiel 11
Herstellung von l-Methyl-2-oxo-5-(2-chlorphenyl)-5-[2-(N,N-dimethylamino)äthoxy]-7-chlor-l,2,3,5-tetrahydro-[4, l]-benzoxazepin
Cl k2
■ I
CH~
1 3
N-C0CH2C1 ^0
N(OH3>2
Eine Suspension von 1,42 g der Verbindung 42 und 0,73 g Kaliumjodid in 15 ml Aceton werden 1 Stunde am Rückfluss behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der 35 Rückstand wird extrahiert mit Äthylacetat und der Extrakt mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird gemischt mit 2 ml 2-(Dimethylamino)-äthanol, einer 50%igen Suspension von 0,186 g Natriumhydrid in Mineralöl und 4 ml Dimethylformamid und die 40 Mischung 1 Stunde gerührt, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Äthylacetat. Der Extrakt wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Säulenchromatographie gereinigt (Silikagel/Methanol) und ergibt 0,55 g der Verbindung 43 in 33,7%iger Ausbeute, die aus Äther umkristallisiert 45 wird.
F. 130-132°C.
Beispiel Nr.
-A-B-
D X Y Z
12
Elementaranalyse für C20H22N2CI2O3
Ber.: % C 58,69; H 5,42; N 6,84; Cl 17,32 Gef.: % C 58,61; H 5,45; N 6,86; Cl 17,32.
NMR: 8CDC13 2,20,3,17,4,17.
Beispiele 12-20 Die folgenden Vebindungen können in analoger Weise wie oben beschrieben hergestellt werden.
A-B
NZ
13
14
50
15
55
16
60
17
65
18
CHo/\
T\T
N
CH^/\
N
CH^ \
f\T
CHo/\
CH2°6H5
O Cl H H
O Cl F H
O Cl Cl OC2H5
O Cl Cl OCH2CH2N(CH3)2
N-
O " H H
U2
N-
O ™ H H
U2
O Cl H H
23
642 647
Beispiel -A-B- D X Y Z
Nr.
k
M2CH /\
19 V_^° C1 H OC2H5
Beispiel Nr.
Ausbeute (%)
F. (°C)
NMR: 8CDCI' TLC
12
227-229
2,47 (s, 3 H), 4,63 + 4,97 (AB, J = 13 Hz, 2H), 5,53
(s, IH)
13
96
205-207
2,60 (s, 3 H), 4,58 + 5,12 (AB, J = 14 Hz, 2H), 5,70
(s, IH)
14
-
120-122
2,53 (s, 3 Hz), 0,83 (t, J = 7 Hz, 3H), 4,60 + 5,03
(ABq, J = 13 Hz, 2H)
15
38,5
170-173
2,12,2,52, 5,05 + 4,78 (ABq, J = 13 Hz)
16
83,3
215-217
2,20 (s, 3H), 4,85 ABq (J = 13 Hz, 2H), 5,70 (s, 1H)IR: vNui°' 1620,1590,1100,
1090 (cm-1)
17
-
209-212
IR: vNujol3100, 1630,1610,1280,
(Zers.)
1250 (cm"1)
18
-
-
2,18 (s, 6H), 4,23 (s, 2H), 4,80 (AB, J = 14 Hz, 2H)
19
-
-
1,75 br, 5,07 + 4,80 (ABq)
20
35,8
-
216-219
Rf = 0,4 (Silikagel/Äthylacetat)
B
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| US4374842A (en) * | 1980-04-18 | 1983-02-22 | Shionogi & Co., Ltd. | 4,1-Benzoxazepines and compositions |
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| US4590187A (en) * | 1983-11-17 | 1986-05-20 | The Upjohn Company | Phospholipase A2 inhibition using 4,1-benzoxazepine-2-(3H)-ones |
| US4897392A (en) * | 1989-07-03 | 1990-01-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 4H-indolo(1,2-d)(1,2,4)triazolo(4,3-A)(1,4)benzodiazepines |
| US5552399A (en) * | 1994-11-02 | 1996-09-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic azepine derivatives |
| US6063921A (en) * | 1997-11-20 | 2000-05-16 | Pharm-Eco Laboratories, Inc. | Synthesis of 11-aryl-5,6-dihydro-11H-dibenz[b,e]azepines |
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| FR2252103A1 (en) * | 1973-11-28 | 1975-06-20 | Hoffmann La Roche | Hydroxamino-substd. oxazolobenzodiazepines - sedatives, muscle relaxants and anti-convulsants |
| US4000151A (en) * | 1974-09-11 | 1976-12-28 | The Upjohn Company | Triazolyl benzophenone compounds |
| US3933816A (en) * | 1974-09-12 | 1976-01-20 | The Upjohn Company | 3-(Substituted aminomethyl)-7-substituted-3,5-dihydro-as-triazino[4,3-a][1,5]benzodiazepines |
| US3966756A (en) * | 1975-04-07 | 1976-06-29 | American Cyanamid Company | Substituted dibenzo[b,f]tetrazolo[1,5-d][1,4]-oxazepines |
| US4246270A (en) * | 1976-05-26 | 1981-01-20 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | 3-Fluorobenzodiazepines and compositions and uses thereof |
| US4207322A (en) * | 1975-11-04 | 1980-06-10 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessler | 6-Aryl-s-triazolo-(4,3-alpha)-pyrido-(2,3-f)-(1,4)-diazepines |
| US4180668A (en) * | 1977-06-08 | 1979-12-25 | The Upjohn Company | Piperidino-4H-s-triazolo[4,3-a][1,4]benzodiazepines |
| JPS54119499A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Shionogi & Co Ltd | Triazolobenzodiazepin derivative |
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