DE2511599A1 - Pyrroldiazepine und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Pyrroldiazepine und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2511599A1 DE19752511599 DE2511599A DE2511599A1 DE 2511599 A1 DE2511599 A1 DE 2511599A1 DE 19752511599 DE19752511599 DE 19752511599 DE 2511599 A DE2511599 A DE 2511599A DE 2511599 A1 DE2511599 A1 DE 2511599A1
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Description

DR. JUK. Π. L-C1 IFM. WALTE« BEIL
ALFRE- j,Fr iL-R H MIfZ 197$
DR. J'J *. -■ ·-' - - ■:· ■■: ■.'«. H.-J. WOL^ DILJUR. H-uli v-;i\. üÜIL
FRANKFUuTAM MAiN-HQCHSf AMONSOASStM
Unsere Nr. 19 770 Be/br
Qruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
Pyrroldiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmakologisch wirksame Pyrroldiazepine der allgemeinen Formel I
und Verfahren zu ihrer Herstellung. In der Formel I haben
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die einzelnen Symbole die folgende Bedeutung:
R = Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-^ Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylreetj
R1 * Wasserstoff, Methyl-, Xthyl-, Phenylrestj
R2 = Wasserstoff, Methyl-, Xthyl-, Propyl-, Iiopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-ButyIres-tj
R, = Wasserstoff, Methoxygruppe, Trifluormethy!gruppe, Chlor, Brom, Fluor;
Rj4 * Methjlgruppe.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen sind wirksam ala Beruhigungsmittel für das Zentralnervensystem, als krampflösende und entzündungshemmende Mittel und als Inhibitoren für die Eneyme, die die Synthese von Prostaglandinen fördern.
Mit heterocyclischen 5- und 6-Ringen kondensierte 1S4-Diazepine sind in der Literatur schon beschrieben + (vgl. z.B. Littell et al. J. Med. Chem. 8, 722 (19*5); 0. Hromatka et al.: Monatsh. für Chemie 104, 704 (1973); M.Nakanishi et al. J. Med. Chem. 16, 214 (1973) ), jedoch umfaßt keines dieser Ringsysteme ein mit einem Pyrrolring kondensiertes 1,4-Diazepin. Die Pyrroldiazepine der Formel I werden durch Ringschlufö eines 3-Benzoyl-4-glycylaminopyrrolderivats der Formel II hergestellt
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R-N
R0
I2
N-CO-CH -NR R
2 5 6
II
R-
worin R, R , R2, R, und R^ die vorstehend schon genannte** Bedeutungen Raben und der Rest -NR1-Rg eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe, wie beispielsweise die Phthalimidogruppe ist.
Vorzugsweise werden die Derivate II, in denen die Gruppe Rg eine Phthalimidogruppe ist, verwendet.
Die Abtrennung des PhthaloylanteLles und die darauffolgende intramolekulare Kondensation der wiederhergestellten Aminogruppe mit dem Carbonylanteil kann in der Praxis ohne Isolierung der freien Aminogruppe (II, NR-Rg = NH2) durchgeführt werden, weil die Reaktionsbedingungen für die Abspaltung der Phthalimidogruppe auch für den Ringschluß geeignet sind.
Dae Verfahren wird in der Weise durchgeführt, daß man die Phthalimidoderivate in einem niedrigen Alkanol mit Hydrazin am Rückfluß erhitzt. Vorzugsweise verwendet man wasserfreies Hydrazin in einem 3- bis 3,5-fachen molaren Überschuß. Nachdem das niedrige Alkanol entfernt ist, erhitzt^ man den Rückstand mit einer starken Mineralsäure, wie beispielsweise
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Salzsäure, auf einem Dampfbad. Nach dem Abkühlen wird das Phthalhydrazid, das sich durch die Abspaltung der Phthalimidogruppe gebildet hat, abfiltriert und die Lösung mit verdünntem Alkalihydroxid alkalisch gemacht. Der ausfallende Feststoff wird auf einem Filter gesammelt und durch Umkristallisieren aus niedrigen Alkanolen gereinigt.
Die neuen Pyrroldiazepinverbindungen sind im allgemeinen weiße Feststoffe mit hohen Schmelzpunkten und einigermaßen gut in den meisten gewöhnlichen organischen Lösungsmitteln und wäßrigen sauren Lösungen löslich.
Die 3-Benzoyl-^-glycylaminopyrrolderivate II werden im allgemeinen durch Umsetzung eines Glycylhalogenids der Formel XCOCH2-NR5Rg, worin X Halogen bedeutet und die Gruppe NR1-Rg die vorstehend definierte Bedeutung hat, mit einem 3-Benzoyl-4-aminopyrröl der Formel III
RrN
=0
III
worin R, R1, R2, R5 und R1. die vorstehenden Bedeutungen haben, hergestellt. Die Verbindungen III können durch Umsetzung von oc-Aminonitrilen der Formel
R1 -· CH
CN
NH,
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mit ß-Diketonen der Formel
R-
erhalten werden.
Die Verbindung der Formel I, in der R und/oder R_ -Wasserstoff ist, kann leicht durch bekannte Alkylierungsverfahren mit niedrigen Alky!halogeniden oder -sulfaten in die entsprechenden Verbindungen, in denen R und/oder R niedrige Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie vorstehend definiert, sind, überführt werden« Die Verbindungen nach Formel I, in der R und/oder R2 ein Methyl-, Äthyl-, Propyl- , Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylrest sind, können auch direkt aus dem entsprechenden Ausgangsmaterial der Formel II, das die entsprechenden niedrigen Alkylgruppen in den gewünschten Stellungen enthält, hergestellt werden.
Einige repräsentative Versuche, die die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Krämpfe erläutern, sind in Tabelle I dargestellt.
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TABELLE I
Schutz gegen Krampfschock, verursacht durch Metrazol (Pentamethylentetrasoi), bei Mäusen
Verbindung des verabreichte Dosis Geschützt/Behandelt Beispiels Nr. mg/kg i.p.
2 100 6/10
3 5 9/10
5 5 6/10
7 100 7/10
9 25 6/10
Die bei der Durchführung dieser vorstehend zusammengefaßten Versuche verwendete Methode stimmt im wesentlichen mit der von C. Morpurgo in Ärzneim. Forsch. Bd. 21, Nr. 11, 1727 (1971) überein.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und das Verfahren zur Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne Beschränkung des Schutzumfangs weiter.
Beispiel 1
3,7-Dihydro-5 ,S-diphenyl-ö-methyl-pyrro Wj, **-e7/T, 47-diazepin-2-(lH)-on
Zu einer Lösung von 7 g wasserfreiem Hydrazin in 350 ml Methanol wurden 27,8 g 3-Benzoyl-2-methyl-5-phenyl-1l-' (phthalimidoacetamido)-pyrrol gegeben und die Mischung 1 Stunde lang am Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und 150 ml konzentrierte Salzsäure wurden zu dem
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Rückstand zugegeben. Nach Istündigem Erhitzen am Rückfluß wurde der ausgefallene Feststoff abfiltriert, das Piltrat mit Wasser verdünnt und mit lOiigem Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde zweimal aus Methanol umkristallisiert und ergab 9 g des gewünschten Produktes, das bei 310 bis 312°C schmilzt.
Beispiel 2
3,7-Dihydro-6-methyl-5-phenyl-pyrrol-£3",i»--e7/T,47-diazepin-2-(IH)-on
3-Benzoyl-l-methyl-ii-(phthalimidoacetamido)pyrrol (38 g) wurde mit 6 g wasserfreiem Hydrazin in 300 ml Methanol nach dem im vorstehenden Beispiel beschriebenen Verfahren umgesetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels und Erhitzen des Rückstands mit konzentrierter Salzsäure am Rückfluß wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht. Der Niederschlag wurde aus Methanol umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 19 g.Die Verbindung zersetzte sich ohne Schmelzen bei IiOO0C.
Beispiel 3
3,7-Dihydro-6,7~dimethyl-5-phenyl-pyrrol-/3,4-e7£T,£7-diazepin-2-(IH)-on
Die Verbindung wurde nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren durch Verwendung von 3-Benzoyl~l,2-dimethyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol anstelle von 3-Benzoyl-2-methyl-5-phenyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol hergestellt. Die Verbindung zersetzt sich bei 27O°C.
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Beispiel 4
3,7-Dihydro-5,8-diphenyl-l4!6,7~trimethyl-pyrroW3,1l-e77T,47-diazepin-2-(IH)-on
100 mg Natrium wurden in 100 ml flüssigem Ammoniak gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,2 g 3,7-Dihydro-6-methyl-5-phenylpyrrol-J/3,ii-e7/T,^7-diazepin-2-(lH)-on zugegeben. Unter Rühren wurden zu dieser Mischung 800 mg Methyljodid gegeben. Der Ammoniak wurde dann abgedampft,und zu dem Rückstand wurden 50 ml Benzol, die 500 mg Methyljodid'enthielten, zugegeben. Nach lstündigem Erhitzen auf 50 bis 55°C wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 600 mg des gewünschten Produktes. Schmelzpunkt 232 bis 234°C (aus Methanol).
Beispiele 5 bis 13
Nach-dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
5) 3,7-Dihydro-8-äthyl-6-methyl-5-phenyl-ρyrrol-/3,iί-e7-/T,£7-diazepin-2-(lH)-on;aus 3-Benzoyl-5-äthyl-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 29O°C unter Zersetzung.
6) 3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-8-äthyl-5-ρhenyl-pyrrol-Z3M-e7/T,Ji7-diazepin-2-(lH)-on aus 3-Benzoyl-l,2-dimethyl-5-äthyl-1*- (phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 251J bis 2560C.
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7) 3,7-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)^-methyl-pyrrol-/^,4-e7-/T,£7-diazepin-2-(lH)-on aus 3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido) -pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 315°C unter Zersetzung.
8) 3,7-Dihydro-5-(2-fluorphenyl)-6-raethyl-pyrrol-/5,4-e7-/T,47-diazepin-2-(lH)-on aus 3-(2-Fluorbenzoyl)-2-raethyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 34O°C.
9)3,7-Dihydro-5-(4-methoxyphenyl)-6-methy l-pyrrol-/3» **-e7-/T,47-diazepin-2-(lH)-on aus 3-(1*-Methoxybenzoyl)-2-methyl· 4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt nicht bei 31IO0C.
10) 3,7-Dihydro-7-äthyl-6-methyl-5-phenyl-pyrroW3,4-e7-/r,47""diazePin~2~ClH)-on aus 3-Benzoyl-l-äthyl-2~raethyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 229 bis 231°C
11) 3 ^-Dihydro-e-methyl-S-phenyl^-propyl-pyrrol-Zif, 4-£7-/T,47-diazepin-2-(lH)-on aus 3-Benzoyl-2-methyl-l-propyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei I63 bis 1650C.
12) 7-Butyl-3,7-dihydΓo-6-methyl-5-phenyl-pyrrol-/3■,4-e7-/T,47-diazepin-2-(lH)-on aus 3-Benzoyl-l-butyl-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei 152 bis 153°C
13) 3,7~Dihydro-7-isobutyl-6-methyl-5-phenyl-pyrrol-/3,4-e7-/T,47-diazepin-2-(lH)-on aus 3-Benzoyl-l-isobutyl-2-methy1-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Die Verbindung schmilzt bei I91 bis 193°C
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Beispiele I1J und 15
Nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
I1O 3,7-Dihydro-5-phenyl-l, 6,7-trimethyl-pyrrol-/Js 4-e7/T,£7-diazepin-2-(IH)-On aus 3»7-Dihydro-6,7-dimethyl-5-phenylpyrrol-/3,H-eT/T,£7-diazepin-2-(IH)-on und Methyljodid. Die Verbindung schmilzt bei 237 bis 239°C
15) 3a7-Dihydro-6,7-dimethyl-l-äthyl-5-phenyl-pyrrol-/5,4-e7/T,f{7-diazepin-2-(lH)-on aus 3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-5~phenyl-pyrrol-^, 4-£/ /T, 47-diazepin-2- (IH) on und Äthyljodid. Die Verbindung schmilzt bei 136 bis 138°C.
Andere Verbindungen der Formel I, die nach den vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden können, haben die folgenden Strukturen:
R,
R Rl R2 R3 R
H H C3H7 H CH3
CH3 C6H5 H H CH3
CH3 H ISOC3H7 H CH3
CH3 CH3 H 2-Br CH3
C2H5 . C2H5 Vs 2-Br CH3
C4H9 H C4H9 2-CF3 CH3
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H C2H5 H 3-CF- CH3
CH3 CH3 H 4-Cl CH3
H * C2«5 CH3 4-Cl CH3
CH3 C6H5 H 3-Br CH3
CH3 CH3 CH3 3-Br CH3
C2HS C2HS H 3-CH3O1 CH3
IsOC4H9 H iso C4H9 3-CH3O ' CH3
CH3 ■ C2H5 H 2-CH O : CH3
sec C4H9 H sec C.Hn
4 9		 H CH3
iso C3H2 H iso CH H H CH3
CHj H H 3F CH3
CH3 H H 3-Cl CH3
CHj H H 4-F CH3
CH3 . H 4-Br : CH3
Herstellung der Zwischenprodukte
a) iJ-Amino-3-benzoyl-2-methyl-5-phenylpyrrol
2-Amino-2-phenyl-acetonitril (0,04 Mol) und Benzoylaceton (O,Oil Mol) wurden M Stunden lang in 30 ml wasserfreiem Benzol in Gegenwart von 100 mg p-Toluolsulfonsäure am Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung filtriert
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Und das Lösungsmittel abgedampft. Man erhielt einen öligen Rückstand, der in einer Natriumäthoxid (0,041 Mol) enthaltenden Äthanollösung gelöst wurde. Diese Lösung ließ man 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur stehen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gewonnen. Ausbeute 70 Jf, Schmelzpunkt 203 bis 2O5°C.
b) 3-Benzoyl-2-methyl-5-phenyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol
i|-Amino-3-benzoyl-2-methyl-5-phenylpyrrol (22,4 g) wurde in 1 1IOO ml Chloroform gelöst und dann 160 ml In Natriumhydroxid zugegeben.
Während man die Temperatur bei 0 bis 5°C hielt, wurden unter Rühren 17,6 g Phthalimidoacetylchlorid in 120 ml Chloroform zugegeben. Nach einer Stunde wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 27,8 g; Schmelzpunkt 288 bis 29O°C.
c) 3-Benzoyl-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol
Die Verbindung wurde nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt, indem man als Ausgangsmaterial 4-Amino-3-benzoyl-2-methylpyrrol verwendete. Die Verbindung zereetzte sich bei 26O°C.
d) 3-Benzoy1-1,2-dimethyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol
Die Verbindung wurde durch Alkylierung von 3-Benzoy1-2-methy1-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol mit einer äquivalenten Menge
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Methyljodid in Gegenwart von Natriumamid in flüssigem Ammoniak erhalten. Schmelzpunkt 224°C (aus Methanol).
Unter Anwendung der im wesentlichen gleichen Verfahren, wie sie vorstehend beschrieben wurden, wurden die folgenden Zwischenprodukte der Formel II hergestellt:
3-Benzoyl-5-äthyl-2-methyl-1l- (phthalimidoacetaraido) -pyrrol. Schmelzpunkt 298 bis 3000C.
3-Benzoyl-l,2-dimethyl-5-äthyl-4-(phthalimidoacetamido) -pyrrol. Schmelzpunkt 2^5 bis 247°C.
3-(2-Chlorbenzoyl)-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt 220 bis 223°C.
3-(2-Fluorbenzoy1)-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt 265 bis 2670C.
3-(^-Methoxybenzoyl)-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt 243 bis 245°C.
3-Benzoyl-l-äthyl-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt 176 bis 1780C.
3-Benzoyl-2-methyl-l-propyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt I69 bis 171°C.
3-Benzoyl-l-butyl-2-methyl-4-(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt I63 bis 1650C.
3-Benzoyl~l-isobutyl-2-methyl-4~(phthalimidoacetamido)-pyrrol. Schmelzpunkt 220 bis 222°C.
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Claims (7)

  1. Patentansprüche:
    Pyrroldiazepine der allgemeinen Formel
    R4
    worin die einzefen Symbole die folgende Bedeutung haben: R = Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylrest;
    R1 = Wasserstoff, Methyl-, Äthyl-, Phenylrest;
    R2 = Wasserstoff, -Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butylrest;
    R, = Wasserstoff, Methoxygruppe, Trxfluormethylgruppe, Chlor, Brom, Fluor;
    Rj. = Methylgruppe.
  2. 2. 3,7-Dihydro-6-methyl-5-phenyl-pyrrol-/3,4-£7/T,Jl7-diazepin-2-(IH)-on.
  3. 3. 3,7-Dihydro-6,7-dimethyl-5-phenyl-pyrrol-/3,4-e7/T,£7-diazepin-2-(lH)-on.
  4. 4. 3,7-Dihydro-8-äthyl-6-methyl-5-phenyl-pyrrol-^T,4-e7- ^T, 47"-diazepin-2-(IH)-on.
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  5. 5. 3»7-Dihydro-5-(2-chlorphenyl)-6-methyl-pyrrolß, i}-e7/T,>47-diazepin-2- (IH) -on.
  6. 6. 3 >7-Dihydro-5-(4-methoxypheny1)-6-methyl-pyrrol? /I,i*-e7/T,£7-diazepin-2-(lH)-on.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Pyrroldiazepinen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Phthalimidoacetamidopyrrolderivat der Formel ΙΪ
    N-CO-CH -NR R 2 -5 6
    II
    worin R, R^, R2, R, und R1, die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben, und NR,-Rg einen Phthalimidorest darstellt, mit Hydrazin in einem niedrigen Alkanol am Rückfluß erhitzt und das so erhaltene Arainoderivat der Formel II, worin NR5Rg die Aminogruppe ist, durch Erhitzen mit einer starken Mineralsäure zu dem Pyrroldiazepin I cyclisiert und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung, worin R und/oder R3 Wasserstoff ist, durch Alkylierung mit einem niedrigen Alkylhalogenid oder -sulfat mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in die
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    entsprechende Verbindung, in der R und/oder R„ eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Buty!gruppe ist, überführt.
    Für: Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand / Italien
    ta
    Dr.H.bnr.Beil Rechtsanwalt
    S09839/1Q07
DE2511599A 1974-03-20 1975-03-17 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel Expired DE2511599C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB1238875A GB1433103A (en) 1974-03-20 1974-03-20 Pharmacologically active pyrrolodiazepines

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DE2511599B2 DE2511599B2 (de) 1979-08-09
DE2511599C3 DE2511599C3 (de) 1980-04-10

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DE2511599A Expired DE2511599C3 (de) 1974-03-20 1975-03-17 3,7-Dihydro-5-phenyl-6-methyl- pyrrole [3,4-e] [1,4] diazepin-2 (lH)-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

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