DE3105330A1 - "4-amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinylchinazolin-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung" - Google Patents

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. £Γ "Assmann"^rDr. R. Köenigsberger

Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PATENTANWÄLTE

ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES a E FORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

Case FP-8103-2

SANKYO COMPANY LIMITED Tokio/Japan

4-Amino-6,y-dimethoxy-Z-piperazinylchinazolin-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Reihe neuer Piperazinylchinazolinund Homopiperazinylchinazolin-Derivate, die eine wertvolle antihypertensive Aktivität besitzen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihre Verwendung.

Zahlreiche Chinazolinderivate einschliei31ich einiger Piperazinyl- und Homopiperazinyl-chinazolinderivate sind bekannt und viele derselben sind für ihre hypotensive (oder antihypertensive) Aktivität bekannt. Beispielsweise beschreibt die US-PS 3 511 836 wertvolle hypotensive "Eigenschaften für eine beträchtliche Anzahl von Chinazolinderivaten einschließlich einiger, die durch die Formel

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N-Z

dargestellt werden können, worin

R^a und R jeweils Wasserstoffatome oder C₁_,-Alkoxygruppen bedeuten, wobei zumindest einer von ihnen eine AIkoxygruppe ist,

c d
R und R jeweils Wasserstoffatome, Alkylgruppen,

Alkenylgruppen, Hydroxyalkylgruppen, Phenylgruppen, Benzylgruppen, Phenäthylgruppen, Furfurylgruppen oder Cycloalkylgruppen bedeuten, und

Z unter zahlreichen anderen Alternativen eine
Alkanoylgruppe, eine Benzoylgruppe oder eine 3,4,5-Trimethoxybenzoylgruppe darstellt.

Die US-PS 4 060 615 beschreibt verschiedene Piperazinylchinazolin-Derivate, die durch die allgemeine Formel

N-CO-Rf

dargestellt werden können, worin

R^e eine Amino- oder Hydrazinogruppe bedeutet und

f
R eine Cycloalkyl-, Methylcycloalkyl- oder Cyclo-

alkenylgruppe darstellt.

Die US-PS 3 920 636 beschreibt eine Reihe von 4-Amino-2-(4-subst.-homopiperazinyl-6,7-dimethoxychinazolin-Derivaten und empfiehlt ihre Verwendung als hypotensive Mittel.

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In der Praxis Jedoch wurde lediglich eines dieser bekannten Ghinazolinderivate verwendet. Diese Verbindung, die eine der in der US-PS 3 511 836 offenbarten Verbindungen ist, ist durch die Bezeichnung "Prazosin" bekannt und besitzt die Formel

CH₃O

N-CO

-O

Obgleich Prazosin eine sehr wertvolle antihypertensive Aktivität besitzt, zeigt sich sein maximaler hypotensiver Effekt sehr rasch nach der Verabreichung. Dieses sehr rasche Einsetzen der antihypertensiven Wirkung des Prazosins kann ungünstige Wirkungen herbeiführen, wie eine statische Hypotension und Schwindel. ^Es besteht daher ein Bedürfnis für Verbindungen, die ihre antihypertensive Aktivität langsamer entwickeln und bei denen der antihypertensive Effekt verlängert ist. Überdies besteht natürlich ein Bedürfnis für Verbindungen mit einer besseren antihypertensiven Aktivität als Prazosin.

Es wurde nun eine Reihe an neuen Chinazolinderivaten gefunden, die eine antihypertensive Aktivität besitzen und zahlreiche unter ihnen sind auf die eine oder andere Weise, wie vorstehend erläutert, besser als der bekannte Wirkstoff Prazosin.

Die Verbindungen der Erfindung besitzen die Formel (I)

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CH₃O

CH₃O

(CH₂)

CH₂- CH₂

m 2 oder 3 bedeutet und

R eine C₂_g-Alkenylgruppe, eine C₂_g-Alkinylgruppe, eine C^^-Alkadienylgruppe, eine Gruppe der Formel

[0(CR₂)_nR²]

[worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet und die beiden Gruppen R gleich oder verschieden sein kön-

2
nen; R eine gegebenenfalls ein oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Halogensubstituenten aufweisende Phenylgruppe bedeutet; R^ eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -[0(CR_o)„R ] darstellt, und, wenn mehr als eine Gruppe R-^ vorliegt, diese gleich oder verschieden sein können; η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht; und ρ 0, 1 oder 2 bedeutet], eine Gruppe der Formel

[worin A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe bedeutet; Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeutet; q für 0 oder 1 steht; R eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe, die gegebenenfalls einen oder zwei Alkyl- und/oder Acylsubstituenten aufweist, darstellt; und η wie vorstehend definiert ict],

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eine Gruppe der Formel

-CH=C.

(CH₉)

2'r

[worin r eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet], oder ^ine Gruppe der Formel

[worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine AIkoxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet; eines der Symbole R ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenatom-Substituenten darstellt und die anderen Symbole R sämtlich Wasserstoffatome bedeuten; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; und q und r wie vorstehend definiert sind, vorausgesetzt, daß, wenn q für 0 steht, eines der Symbole R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe darstellt] bedeutet.

Diese Verbindungen sind zur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt und daher umfaßt die Erfindung auch pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I).

Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch

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(a) Kondensation eines 2-Halochinazolinderivats der Formel (II)

NH₂

(worin X ein Halogenatom bedeutet) mit einem Piperazin oder Homopiperazinderivat der Formel (III)

HN N-CO-R (III)

>« pil ptl -^ V-JIp — V-»llp

(worin m und R wie vorstehend definiert sind) durch Dehydrohalogenierung; oder

(b) Kondensation eines Chinazolinderivats der Formel (IV)

(CH₂)m. CH₃O_V^_V^N^N

J^JL^r N CH₂ — CH₂ CH3O j

NH₂

(worin m wie vorstehend definiert ist) mit einer Carbonsäure der Formel (V)

HOOC - R (V)

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure.

Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der Formel (I) oder ein Säureadditionssalz hiervon in Mischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

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Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine bevorzugte Klasse diejenige der Verbindungen der Formel (Ia)

(CH₂Jm

'CH₂—CH_{2 (Ia)}

CH₃O

WH₂

worin m wie vorstehend definiert ist und R eine kenylgruppe, eine C₂__g-Alkinylgruppe oder eine C_L dienylgruppe bedeutet.

Bedeutet R eine C₂_g-Alkenylgruppe, so kann diese Gruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Vinyl-, 1-Methylvinyl-, 1-Propenyl-, Allyl-, 1-Äthylvinyl-, 1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-1-propenyl-, 1-Methyl-1-propenyl-, 2-Methylallyl-, 1-Propylvinyl-, 1-Pentenyl-, 2-Pentenyl-, 3-Pentenyl-, 4-Pentenyl~, 1-Methyl-1-butenyl-, 2-Methyl-1-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 1-Methyl-3-butenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-,1,1-Dimethyl-2-propenyl-, 1-Methyl-1-pentenyl-, 1-Hexenyl-, 2-Hexenyl-, 3-Hexenyl-, 4-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 1-Heptenyl-, 2-Heptenyl-, 3-Heptenyl-, 4-Heptenyl-, 5-Heptenyl-, 6-Heptenyl-, 1-Octenyl-, 2-Octenyl-, 3-Ootenyl-, 4-Octenyl-, 5-Octenyl-, 6-Octenyl-, 7-Octenyl-, 1,3-Dimethyl-5-hexenyl-, 1-Nonenyl-, 2-Nonenyl-, 3-Nonenyl-, 4-Nonenyl-, 5-Nonenyl-, 6-Nonenyl-, 7-Nonenyl- und 8-Nonenylgruppen.

Bedeutet R eine C_2-g-Alkinylgruppe, so kann diese Gruppe geradkettig oder verzweigt sein. Beispiele für derartige Gruppen umfassen Äthinyl-, 1-Propinyl-, 1-Methyl-3-butinyl-, 1-Hexinyl- und 1-Octinylgruppen.

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Bedeutet R eine C^n-Alkadienylgruppe, so ist diese vorzugsweise eine 1,3-Butadienyl-, 1,3-Pentadienyl-, 2,4-Penta dienyl-, 1,4-Dimethyl-i,3-pentadienyl- oder 1,3-Nonadienylgruppe.

Unter den Verbindungen der Formel (la) sind bevorzugte Verbindungen diejenigen, worin R eine C,- oder C^-Alkenylgruppe, bevorzugter eine 1-Propenyl-, 1-Butenyl- oder 3-Butenylgruppe, bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Klasse von Verbindungen wird durch diejenigen Verbindungen der Formel (Ib)

N CH₂-CH₂
NH₂

ρ
dargestellt, worin m, η und R wie vorstehend definiert sind und χ eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet.

In den Verbindungen der Formel (Ib) kann R eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeuten oder eine Phenylgruppe mit einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt unter Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen und Halogenatomen. Bevorzugte Alkylsubstituenten, die geradkettig oder verzweigt sein können, besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome, wobei derartige Alkylgruppen die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylgruppen sind. Bevorzugte Alkoxysubstituenten, die geradkettig oder verzweigt sei η können, besitzen 1 bis 3 Kohlenstoff atome. Derartige Gruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen. Bevorzugte Halogenatome sind Fluor-, Chlor oder Bromatome. Ist die durch R dargestellte Phenylgruppe substituiert, so enthält sie vorzugs-

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weise einen oder zwei Substituenten, obgleich sie gewUnschtenfalls mehr enthalten kann, und diese befinden sich vorzugsweise in den ortho- und/oder para-Steilungen.

Bei den Verbindungen der Formel (Ib) kann η für O oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 stehen und beträgt vorzugsweise Die durch χ dargestellte ganze Zahl kann von 1 bis 3 betragen und ist ebenfalls vorzugsweise 1. Die Gruppe [0(CH₂)_nR²] kann in irgendeiner der 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-Stellungen des Benzolrings vorliegen, den sie substituiert, jedoch befindet sie sich vorzugsweise in der 4-Stellung.

Eine weitere bevorzugte Klasse an Verbindungen der Erfindung wird durch diejenigen Verbindungen der Formel (Ic)

CIc)

/UJL-^N CH₉-CH, ~~

NH₂

dargestellt, worin m, η, q, Y, A und R wie vorstehend definiert sind.

Bedeutet R eine Alkylgruppe, so ist diese vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und kann geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkylgruppen besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Derartige Gruppen sind die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropy!gruppen. Bedeutet R eine Alkoxygruppe, so ist diese vorzugsweise eine Niedrigalkoxygruppe und kann geradkettig oder verzweigt sein. Bevorzugte Alkoxygruppen besitzen 1 bis 3 Kohlenstoffatome. Derartige Gruppen sind die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen. Bedeutet R ein Halogenatom, so ist dieses vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Bedeutet R eine Aminogruppe, so kann

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diese einen oder zwei Substituenten aufweisen, ausgewählt unter Alkyl- und Acylgruppen. Die Alkylsubstituenten, die geradkettig oder verzweigt sein können, besitzen vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatorae und sind somit vorzugsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppen. Die Acylsubstituenten besitzen ebenfalls vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome und sind somit die Formyl-, Acetyl- oder Propionylgruppen.

A bedeutet eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann und vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt* Beispiele für derartige Gruppen, die durch A dargestellt werden, umfassen die folgenden Gruppen: Methylen, Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Äthyliden, Propyliden, Butyliden, 1-Methyläthylen, 2-Methyläthylen, 1,2-Dimethyläthylen, 1-Äthyläthylen, 2-Äthyläthylen, 1,2-Diäthyläthylen, 1-Propyläthylen, 2-Propyläthylen, 1-Methyl-2-äthyläthylen, 1-Methyltrimethylen, 1-Äthyltrimethylen, 1-Methyltetramethylen und 1-Äthyltetramethylen. Besonders bevorzugt sind diejenigen Gruppen, worin A eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet.

Enthält die Verbindung der Formel (Ic) ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, das durch Y dargestellt wird, so handelt es sich vorzugsweise um ein Sauerstoffatom. Vorzugsweise ist die in der Formel (Ic) gezeigte Phenylgruppe unsubstituiert, d.h. η ist O.

Eine weitere bevorzugte Klasse an erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die Formel (Id)

XH₂ —^ (Id)

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dargestellt, worin m wie vorstehend definiert ist. Bei den Verbindungen der Formel (Id) bedeutet r eine ganze Zahl von 1 bis 5, vorzugsweise 2 bis 4 und insbesondere 2 oder 3.

Eine weitere bevorzugte Klasse an Verbindungen wird durch die Formel (Ie)

(CH₂)_m

N-CO

CH-

(CRl)₁

κ β 7
dargestellt, worin R , R , R', m, q und r wie vorstehend

definiert sind.

Bedeutet R^ eine Alkylgruppe, so kann sie eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, d.h. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe. Stellt R^ eine Alkoxygruppe dar, so kann sie eine geradkettige oder verzweigte .Gruppe sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, d.h. eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe. Bedeutet R ein Halogenatom, so ist es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Bedeutet R eine Phenylgruppe, so kann diese unsubstituiert sein oder kann einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Alkylgruppen, Alkoxygruppen und Halogenatomen, vorzugsweise geradkettigen oder verzweigten C, -,-Alkylgruppen (Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl), geradkettigen oder verzweigten C^_,-Alkoxygruppen (Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Xsopropoxy) oder Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, aufweisen.

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- ye

rl

Die beiden Gruppen R in der Verbindung der Formel (Ie) sind normalerweise und bevorzugt die gleichen. Stellen sie Alkylgruppen dar, so sind sie vorzugsweise Niedrigalkylgruppen, insbesondere Methyl- oder Äthylgruppen, und stellen sie Halogenatome dar, sind sie vorzugsweise Fluor-, Chloroder Bromatome.

Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, worin r für 1 steht, R eine unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet

7
und die Gruppen R beide Wasserstoffatome darstellen.

Eine weitere bevorzugte Klasse an erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch diejenigen Verbindungen der Formel (If)

(CH₂) m

—CO

(R⁹)p

(If)

*1

dargestellt (worin m, ρ und - R wie vorstehend definiert

sind und R^ eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet), von denen die bevorzugteren Verbindungen diejenigen sind, worin die Benzyloxygruppe in der para-Stellung der Benzoylgruppe vorliegt ,nämlich die Verbindungen der Formel (Ig)

NH₂

Hg)

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Bei den Verbindungen der Formeln (If) und (ig) können die

1 "1

beiden Gruppen R gleich oder verschieden sein. Bedeutet R eine Alkylgruppe, so kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, nämlich Methyl, Äthyl, Propyl oder Isopropyl.

Bedeutet R^ eine Alkylgruppe, so kann sie eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, nämlich Äthyl, Methyl, Propyl oder

Isopropyl, Bedeutet Rr eine Alkoxygruppe, so kann diese eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe sein und besitzt vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome, nämlich Meth-

oxy, Athoxy, Propoxy oder Isopropoxy. Bedeutet R^ ein Halogenatom, so ist es vorzugsweise ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom.

Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, bei denen eines der Symbole R ein Wasserstoffatom darstellt und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe (bevorzugter eine Methylgruppe) darstellt, und diejenigen Verbindungen, worin ρ für O oder 1 steht.

Bei sämtlichen Verbindungen der Formel (I) einschließlich der Verbindungen der Formeln (la) bis (Ig) sind diejenigen Verbindungen bevorzugt, worin m für 2 steht, nämlich die Piperaziny.lchinazolinderivate.

Zahlreiche der Verbindungen der Formel (I) können in Form von Stereoisomeren (einschließlich optischer Isomerer und geometrischer Isomerer) aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen, Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder nicht-planaren Ringsystemen vorliegen. Obgleich sämtliche dieser Isomeren vorstehend durch eine einzige Formel dargestellt werden, umfaßt die Erfindung sowohl

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die individuellen Isomeren als auch Mischungen von zwei oder mehreren Isomeren.

Im folgenden werden Beispiele für Verbindungen gegeben, die in den Bereich der Erfindung fallen. Sofern es angebracht ist, wird auf die Verbindungen nachfolgend durch die ihnen in der nachstehenden Liste beigefügten Zahlen Bezug genommen.

1. 4-Amino-2-(4-crotonoyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin.

2. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylacryloyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

3. 4-Amino-2-[4-(2,3-dimethylacryloyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

4. 4-Amino-2-[4-(3,3-dimethylacryloyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

5. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-pentenoyl)-1-piperazinyl ]-chinazolin.

6. 4-Amino-6 ^-dimethoxy^- [4- (4-pentenoyl) -1 -piperazinyl ]-chinazolin.

7. 4-Amino-2-[4-(3-hexenoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

8. 4-Amino-2-[4-(2-hexenoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

9. 4-Amino-2-(4-crotonoyl-i-homopiperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin.

0O. 4-Amino-2-[4-(2,4-hexadienoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

11. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2~(4-tetroyl-1-piperazinyl)-chinazolin.

12. 4-Amino-2-[4-(2-benzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]~ 6,7-dimethoxychinazolin.

13. 4-Amino-2-'[4- (3-benzyloxybenzoyl)-1 -piperazinyl ]-6 ^'-dimethoxychiriazolin.

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14. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

15. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1-homopiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

16. ; 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxybenzoyl)-1-piperäzinyl]-chinazolin.

17. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

18. 4-Amino-6 >7-dimethoxy-2-[4-(4-phenoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

19. 4-Amino-6 ^-dimethoxy^-[4-(2-phenäthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

20. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenäthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

21. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-phenäthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

22. 4-Amino-2-[4-(4-4'-chlorbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

23. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-4^!-methylbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

24. 4-Amino-2-[4-(4-2',4'-dichlorbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

25. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

26. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxypropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

27. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenoxyacetyl -1-piperazinyl) -chinazolin.

28. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-1-piperazinyl) -chinazolin.

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29. 4-Amino-6,7-diraethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

30. 4-Amino-6^-dimethoxy-^-(4-phenylthioacetyl-ipiperazinyl)-chinazolin.

31. ! 4-Amino-2-(4-cyclohexylidenacety1-1-piperazinyl)-6,7-diraethoxychinazolin.

32. 4-Amino-2-(4-cyclopentylidenacetyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin.

33. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

34. 4-Amino-6,7-diraethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

35. 4-Araino-6,7-diineth.oxy-2-[4-(cis-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

36. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-o-tolylcyclocarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

37. 4-Amino-6,7-diraethoxy-2-[4-(cis-2-o-tolylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

38. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-m-tolylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

39. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-p-tolylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

40. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-o-raethoxyphenyl· cyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

41. 4-Araino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-m-methoxyphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

42. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(cis-2-m-methoxyphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

43. 4-Amino-6,7-dimebhoxy-2-[4-(trans-2-p-methoxyphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-china2olin.

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44. 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-fluorphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

45. 4-Amino-2-[4-(trans-2-o-chlorphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

46. 4-Amino-2-[4-(trans-2-m-chlorphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

47. 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-chlorphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

48. 4-Amino-2-[4-(cis-2-p-chlorphenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

49. 4-Amino-2-[4-(trans-2-p-bromphenylcyclopropylcarbonyl)-1-pip©razinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

50. 4-Amino-2-[4-(trans-3»3-dimethyl-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

51. 4-Amino-2-[4-(trans-3,3-dimethyl-2-p-tolylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

52. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-p-methoxyphenyl-3,3-dimethylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

53. 4-Amino-2- [4- (trans-2-p-chlorphenyl-3,3-dirne thylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychina2olin.

54. 4-Amino-2-[4-(trans-3 »3-dichlor-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

55. 4-Amino-2-[4-(cis-3,3-dichlor-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

56. 4-Amino-2-[4-(trans-3 _t 3-dibrom-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

57. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclobutylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

58. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclobutylcarbonyl)-1-piperazinyl]-china2olin.

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59. 4-Amino-6,7~dimethoxy-2-[4-(trans~3-phenylcyclobutylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

60. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

61. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclop entylcarbonyl)-1-piperaζiny1]-chinazolin.

62. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-3-phenylcyclopentylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

63. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

64. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

65. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-3-phenylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

66. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-4-phenylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

67. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcycloheptylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

68. 4-Ainino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-phenylacetyl) -1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

69· 4-Amino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-p-tolylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-diinethoxychinazolin.

70. 4-Amino-2-[4-(2-cyclopropyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

71. 4-Amino-2-[4-(2-o-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

72. 4-Amino-2-[4-(2-m-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

73. 4-Amino-2~[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclopropylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

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74. 4-Amino~2-[4-(2-cyclot>utyl-2-phenylacetyl) -1 -piperazinyl] -6 ,7-dimethoxychinazolin.

75. 4-Mino-2-[4-(2-cyclobutyl-2-o-tolylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

76. ; 4-Amino-2-[4-(2-cyclobutyl-2-o-methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

77. 4-Amino-2-[4-(2-o-chlorphenyl-2-cyclobutylacetyl)~ 1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

78. 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclobutylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

79. 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

80. 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-p-tolylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

81. 4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

82. 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclopentylacetyl)-1 -piperazinyl ].-6,7-dimethoxychinazolin.

83. 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

84. 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-p-tolylacetyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

85. 4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-p-methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

86. 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cyclohexylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

87. 4-Amino-2-[4-(2-cycloheptyl-2-phenylacetyl)-1 piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

88. 4-Amino-2-[4-(2-cycloheptyl-2-p-tolylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

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89. 4-Amino-2-[4-^-cycloheptyl^-p-methoxyphenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

90. 4-Amino-2-[4-(2-p-chlorphenyl-2-cycloheptylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

91. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-methylbenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

92. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methylbenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

93. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

94. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

95. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-äthoxybenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

96. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-propoxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

97. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl] -6,7-dimethoxychinazolin.

98. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl ]-6, 7-dimethoxychinazolin.

99. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-fluorbenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

100. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-fluorbenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

101. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2-brombenzoyl)-1-piperazinyl] -6, 7-dimethoxychinazolin.

102. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-brombenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin.

103. 4-Araino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

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104. 4-&nino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1'-phenylpropoxybenzoyl)-1-piperazinyl]~chinazolin.

105. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1 ' -phenylbutoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

106. ■ 4-Amino-6,7-dimethoxy-2~[4-(4-a^l ,a'-diinethylbenzyloxybeazoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

107. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1«methyl-i'-phenylpropoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

108. 4-Amino-6,7-diraethoxy-2-[4-(3-methyl-4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

109. 4-Ainino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methoxy-4-1 '-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinylj-chinazolin.

110. 4-Amino-2-[4-(3-chlor-4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6 ^-dimethoxychinazolin.

111. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-methyl-4-a·,a'-dimethylbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

112. 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-raethoxy-4-a',a'-dimethylbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin.

113. 4-Ajnino-2-[4-(3-chlor-4-a' ,a'-dimethylbenzyloxybenzoyl) -1 -piperazinyl ]-6 ^-diraethoxychinazolin.

114. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6 ^-dimethoxychinazolin.

115* 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-2,3-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6 ^-dimethoxychinazolin.

116. 4-Araino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methylbenzoyl)-1-homopiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

117. 4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1-homopiperazinyl ]-6 //'-dimethoxychinazolln.

118. 4-AiBInO-E-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl )-1 ~hon;opiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

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119· 4-Amino-2-[4-(4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-homo-

piperazinyl]-6,7-diinethoxychinazolin.

120. 4-Amino-2-[4-(4-1'-phenylpropoxybenzoyl)-1-homopiperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

121. 4-Amino-2-[4-(3-benzyloxy-2-chlorbenzoyl]-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

122. 4-Amino-2-[4-(2-benzyloxy-3-brombenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin.

Unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen der Nummern 1, 5, 6, 14, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 94, 98, 103, 104, 106 und 114, von denen die Verbindungen Nr. 14, 25, 27, 29, 34 und 103 besonders bevorzugt sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Basen und können somit Säureadditionssalze bilden. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur der zur Bildung derartiger Salze verwendeten Säure, vorausgesetzt, daß, wie es aus dem Stand der Technik bekannt ist', die Säure nicht die Toxizität der freien Base wesentlich erhöht. Geeignete Säuren umfassen Mineralsäuren (wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure) und organische Säuren (wie Weinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Milchsäure, Ascorbinsäure, Fumarsäure und Maleinsäure). Unter den zahlreichen Salzen sind die Hydrochloride besonders geeignet, insbesondere die Hydrochloride der Verbindungen Nr. 1, 5, 6, 14, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 94, 98, 103, 104, 106 und 114.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden, indem man ein 2-Halochinazolinderivat der Formel (II)

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(ID

NH₂

(worin X ein Halogenatom bedeutet) mit einem 'Piperazin oder Homopiperazin ,derivat der Formel (III)

/2m^
HN N-CO-R (III)

^CH₂ - CH₂"""
(worin m und R wie vorstehend definiert sind) umsetzt.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur des verwendeten Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es die Reaktion nicht nachteilig beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopentanol; Ester, insbesondere Äthylacetat; Fettsäure-dimethylamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; oder Dirnethylsulfoxid.

Die bei der Umsetzung angewandte Temperatur kann innerhalb eines weiten Bereichs variieren, jedoch beträgt sie vorzugsweise 40 bis 200°C, insbesondere 60 bis 15O⁰C. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von den Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist die Umsetzung im allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 24 Stunden im wesentlichen beendet.

Es ist bevorzugt, äquimolare Mengen der Verbindungen der Formel (II) und (III) oder einen molaren Überschuß der Verbindung der Formel (III) zu verwenden. Vorzugsweise ueurärt das Molverhältnis von Verbindung (II) zu (III) 1:1 bis 1:2.

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Da die Umsetzung eine Kondensationsreaktion ist, die über eine Halogenwasserstoffabspaltung abläuft, kann sie durch die Anwesenheit eines säurebindenden Mittels unterstützt werden, das eine organische Base, wie Triäthylarain oder 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecen-7ι oder eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder ein Alkali· metallcarbonat, sein kann.

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen hergestellt werden, indem man ein Piperazinylchinazolin- oder Homopiperazinylchinazolin -Derivat der Formel (IV)

(worin m wie vorstehend definiert ist) mit einer Carbonsäure der Formel (V)

HOOC - R * (V)

(worin R wie vorstehend definiert ist) oder mit einem reaktiven Derivat der Carbonsäure (V) umsetzt.

Geeignete reaktive Derivate umfassen Säurehalogenide, Säureanhydride oder gemischte Anhydride mit Monoalkylcarbonat, wie reaktiven Derivaten, die für die Acylierung von Aminen gut bekannt sind.

Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgefülirt. Es besteht keine spezielle Einschränkung im Hinblick auf die Natur des Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es nicht nachteilig die Umsetzung beeinflußt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol; Äther, wie Diäthyl-

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äther, Tetrahydrofuran oder Dioxan; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol oder Isopentanol; Ester, insbesondere Äthylacetat; Fettsäure-dimethylamide, wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; und Dimethylsulfoxid.

Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches durchgeführt werden, vorzugsweise von -10 bis +150⁰C, insbesondere von -10 bis +50⁰C. Die für die Umsetzung erforderliche Zeitdauer variiert in Abhängigkeit von der Natur der Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist die Umsetzung im allgemeinen im wesentlichen innerhalb einer Zeitdauer von 30 Minuten bis 24 Stunden beendet.

Es ist bevorzugt, die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) in im wesentlichen äquimolaren Mengen einzusetzen oder einen molaren Überschuß an der Verbindung der Formel (V) oder deren reaktivem Derivat zu verwenden. Am meisten bevorzugt beträgt das Molverhältnis der Verbindung der Formel (IV) zur Carbonsäure (V) oder deren reaktivem Derivat 1:1 bis 1:2.

Obgleich die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel (IV) und der Säure (V) oder deren reaktivem Derivat ohne Unterstützung abläuft, kann sie im allgemeinen daz\i gebracht werden, daß sie milder abläuft, insbesondere wenn ein reaktives Derivat der Säure verwendet wird, indem man die Umsetzung in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführt, das eine organische Base, wie Triäthylamin oder 1,8-Diaza-bicyclo[5.4.0]undecen-7, oder eine anorganische Base, wie ein Alkalimetallhydrogencarbonat oder ein Alkalimetallcarbonat, sein kann.

Nach Beendigung der Umsetzung kann unabhängig davon, welche Methode verwendet >;ird, die gewünschte Verbindung durch Sammeln, z.B. durch Filtration, der aus der Reaktionen! sehung ausgefallenen Kristalle gewonnen werden. Alternativ

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kann die gewünschte Verbindung durch Einengen der Reaktionsmischung (z.B. durch Verdampfen unter vermindertem Druck), Extrahieren des Rückstands mit einem organischen Lösungsmittel (wie Chloroform oder Äthylacetat) und Destillieren des Lösungsmittels aus dem Extrakt gewonnen werden. Das so erhaltene Produkt kann erforderlichenfalls mit Hilfe herkömmlicher Mittel, beispielsweise durch Umkristallisation, gereinigt werden.

In Abhängigkeit von dem speziell angewandten Verfahren zu deren Herstellung kann die erfindungsgemäße Verbindung in Form einer freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes erhalten werden. So wird beispielsv/eise, wenn die angewandte Umsetzung die freie Säure freigibt und wenn das angewandte Trennungs- und Reinigungsverfahren diese Säure nicht entfernt, normalerweise ein Säureadditionssalz erhalten. Die Umwandlung der freien Base zu irgendeinem gewünschten Salz oder die Umwandlung des Salzes zur entsprechenden freien Base kann mit Hilfe herkömmlicher Mittel entweder vor oder nach der vorstehend nahegelegten Abtrennungs- und Reinigungsfolge durchgeführt werden.

Biologische Aktivität

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete antihypertensive Aktivität und -sind somit bei der Verhinderung und Behandlung verschiedenartigster Formen von Hypertension einschließlich der essentiellen Hypertension der renalen bzw. nierenbedingten Hypertension und der adrenalen Hypertension wirksam.

Die antihypertensive Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch den folgenden Test veranschaulicht. Die bei diesem Test verwendeten Tiere waren 15 Wochen alte spontan hypertensive männliche Ratten. Drei bis fünf Ratten wurden zur Untersuchung einer jeden Konzentration einer jeden Verbindung verwendet. Jedes Tier wurde wie folgt be-

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handelt. Das Tier wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 50 mg/kg Natriumpentobarbital anästhesiert. Eine Polyäthylenkanüle wurde dann in die abdominale Aorta nach der Methode von Weeks und Jones [j.R. Weeks und J.A.Jones, Proc. Soc. Experimental Biol.Med., 104, 646-643 (1960)] eingeführt. Das andere Ende der Kanüle, das aus dem Körper herausführte, wurde am Nacken befestigt. Eine V/ocho nach dieser Operation, als das Tier sich von dem post-operativen Eingriff erholt hatte, wurde dieses Ende der Kanüle mit einem System zur Blutdruckmessung verbunden, um den Blutdruck und den Herzschlag direkt ohne die Notwendigkeit irgendeiner weiteren Anästhesie oder Einschränkung zu messen. Das verwendete System zur Blutdruckmessung war ein verbesserter Typ auf der Basis des von Laffan et al. [p.J.Laffan A. Peterson, S,V/.Hitch und C.Jeunelot, Cardiovascular Res., 6, 319-324 (1972)]' ursprünglich geschaffenen.

Die Testverbindung wurde in der gewünschten Konzentration in einer 0,3%igen (Gew./Vol.) wäßrigen Lösung von Carboxymethylcellulose suspendiert und oral in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht verabreicht. Der Blutdruck und der Herzschlag eines jeden Tiers wurden 1 h vor der Verabreichung beobachtet, um Kontrollwerte zu ergeben, und dann wurde dem Tier die Probe verabreicht, als diese Werte stabil waren. Nach Verabreichung der Probe wurden der Blutdruck und der Herzschlag eines jeden Tiers 24 h lang in Abständen von 15 min gemessen.

Zu Vergleichszwecken wurde der gleiche Versuch mit verschiedenen Konzentrationen des bekannten hypotensiven Mittels, Prazosin, in Form von dessen Hydrochlorid durchgeführt.

Die Ergebnisse werden in der folgenden Tabelle angegeben, in der die erfindungsgemäßen Verbindungen durch die ihnen vorstehend beigegebenen Zahlen identifiziert werden, und Bezeichnungen, wie "9 Hydrochlorid-hydrat" bedeuten das Hydrochlorid-hydrat der Verbindung Nr. 9.

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In der folgenden Tabelle besitzen die verwendeten Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:

^Am=v = maximale Änderung des Blutdrucks (mm/Hg) nach Verabreichung der Testverbindung;

^Tmax ⁼ Z^eitdateer (in Stunden) nach Verabreichung der Testverbindung, ^{die zur} Erzielung einer maximalen Änderung des Blutdrucks erforderlich ist;

Tq c _max ~ Zeitdauer (in Stunden) nach Verabreichung der Testverbindung, bis der Blutdruck auf die Hälfte seines maximalen Werts zurückgekehrt ist.

Tabelle

Verbindung	Dosis Cmg/kg]	max CmmHg)	max C Std)	p.5 max c:std)
1 Hydrochlorid-r hydrat	3 30	-35 -40	0.25 0.5	8 12
2	3 30	in in (M cn	0.75 0.5	3.5 9
3	30	-30	0.5	2

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Tabelle (Fortsetzung)

Verbindung	Dosis tmg/kgl	max CmmHg]	,-30	-20 -25	max Cstd.)	0.5 max (Std.)
4	30	-40 -50	-35 -40	0.5	3
5	3 30	-40 -48	-25 -35	0.5 0.5	9 11.5
5 Hydrochlorid	3 30	-40 -65	0.5 0.75	7 14
6	3 ■ 30	0.5 0.5 '	8 13
7	3 30	0.5 . 0.5	7 15
8	3 30	0.5 0.5	4.5 7
9 Hydrochlorid- hydrat	3 30	0.5 0.75	3.5 5

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	Dosis Cmg/kg)	Tabelle {	[Fortsetzung)	0.5 max CStd) 9.5 12 15
Verbindung	3 10 30	max CmmHg)	max CStd)	7 14
14 Hydrochlorid- dihydrat	1 3	-18 -29 -35	6 ■ 6-7 6-7	8 8
25 Hydrochloridr- hemihydrat	30	-40 -70	1 1	9 10
27 Hydrochloride hydrat r	3 30	-20 -40	5 5	N) CD
28 Hydrochlorid - hydrat.	3 30	-30 -50	1 4 '	10 14
29 H'ydrochlorid. - hydrat. *	3 30	-30 -45 I	2 " 5	10 7
31 Hydrochlorid - hydrat	3 30	] -25 -40 I *	1 - 2 1 - 2
32 Hydrochlorid *- hydrat.	-40 -80	1 - 2 1 - 2

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Tabelle (Fortsetzung)

Verbindung	Dosis (mg/kg)	max CmmHg)	max C'Std ) .	0.5. max C'Std)
33 Hydrochloridt- hydrat	30	-50	1	8.5
34 Hydrochlorid - hydrat	3 10	-33 -50	1. . 2	.8 12
94 Hydrochlorid - hemihydrat	30	-28	5	7
98 Hydrochlorid - hemihydrat	30	-30	4	8
103 Hydrochlorid. - sesquihydrat	10 30	-30 -41	Ul Ul I I cn cn	9.5 13
Erazosin Hydrochlorid'	3 30	-35 -50	0.5 1	6 9 '

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Wie aus der vorstehenden Tabelle entnommen werden kann, besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antihypertensive Aktivitäten, die vergleichbar sind mit oder in zahlreichen Fällen signifikant besser sind als die Aktivität des Prazosins, und bei zahlreichen erfindungsgemäßen Verbindungen ist die für den maximalen Effekt erforderliche Zeitdauer langer als die beim Prazosin erforderliche und/oder der antihypertensive Effekt ist signifikant langer anhaltend.

Demzufolge können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Hypertension eingesetzt werden. Die Verbindungen können oral, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Mikrogranulaten, Granulaten, Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Alternativ können sie parenteral, vorzugsweise in Form einer Injektion oder als Suppositorium, verabreicht werden.

Die bevorzugte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen variiert nach Typ und der Schwere der Hypertension so.-wie der Aktivität und der Wirkungsdauer der speziellen Verbindung. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis, wenn die Verbindung oral verabreicht wird, im Bereich von 0,01 bis 200 mg, jedoch variiert die bevorzugte Dosis in Abhängigkeit von der Verbindungsklasse wie folgt:

Bei den Verbindungen der Formel (la) beträgt die Dosis vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/Tag, insbesondere 1 bis 50 mg/Tag;

bei den Verbindungen der Formel (Ib) beträgt die Dosis vorzugsweise 0,1 bis 200 mg/Tag, insbesondere 1 bis 100 mg/Tag;

bei den Verbindungen der Formel (Ic) und den Verbindungen der Formel (Id) beträgt die Dosis vorzugsweise 0,01 bis 200 mg/Tag, insbesondere 0,1 bis 50 mg/Tag; und

bei den Verbindungen der Formel (Ie) und den Verbindungen der Formel (If) beträgt die Dosis vorzugsweise 0,05 bis 200 mg/Tag, insbesondere 0,1 bis 50 mg/Tag.

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Bei der parenteralen Verabreichung beträgt eine geeignete Dosis 1/3 bis 1/10 der Dosis, die für die orale Verabreichung empfohlen wird.

Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche bei der Behandlung verschiedenartiger Typen von Hypertension sehr wirksam sind, können sie auch in Verbindung mit Diuretika und anderen hypotensiven Mitteln, wie Blockierungsmittel für den ß-adrenergischen Rezeptor, verwendet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele veranschaulicht. Erforderlichenfalls können bestimmte 'Piperazin-Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wie es in "Organic Preparation and Procedures Int." 8(2), 85-86 (1976), beschrieben ist.

Beispiel 1

4-Amino-2-(4-crotonoyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinaEolinhydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 1, Hydrochlorid-hydrat)

Zu 80 ml Isopentanol gab man 4,55 g 4-Amino-2-chlor~6,7~ dimethoxychinazolin und 3,4 g 1-Crotonoylpiperazin. Die erhaltene Mischung wurde dann 1,5 h am Rückfluß gekocht. Am Ende dieser Zeitdauer wurde die heiße Reaktionsmischung filtriert. Das Filtrat wurde abgekühlt und die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und dann aus Äthanol "umkristallisiert, um 3,52 g des gewünschten Hydrochlorid-hydrats der Verbindung Nr. 1 in Form von farblosen Kristallen zu ergeben, Fp. 255 bis 256⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₁₈H₂₃N₅O₃-HCLH₂O berechnet: C 52,49?6 H 6,36# N 17,00J^ Cl 8,61% gefunden : 52,83 6,24 17,17 8,79.

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Beispiel 2

4-Amino-δ ,7-dimethoxy-2-[4-(2-methylacryloyl) -1 -piperazinyl}· chinazolin (Verbindung Nr. 2)

Man gab zu 20 ml Tetrahydrofuran 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin, wonach man die Mischung 30 min rührte. Man gab dann 0,6 g 2-Methylacryloylchlorid zu, wonach die Mischung 8 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,8 g der gewünschten Verbindung Nr. 2 in Form von farblosen Nadeln zu ergeben, Fp. 262 bis 263°C (Zers.).

Elementaranalyse für ^cis^H23^N5°3

berechnet: C 60,49% H 6,49% N 19,60% gefunden : 60,75 6,60 19,75.

Beispiel 3

4-Amino-2-[4-(2,3-dimethylacryloyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 3)

Man gab zu 20 ml Tetrahydrofuran 2,4 g 4~Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin, wonach man die Mischung 20 min rührte. Man gab dann 0,7 g 2,3-Dimethylacryloylchlorid zu, wonach die Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt wurde." Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,04 g der gewünschten Verbindung Nr. 3 in Form blaßgelber Prismen zu ergeben, Fp. 219,5 bis 221,5⁰C

Elementaranalyse für C₁QH₂₅N₅O,

berechnet: C 61,44% H 6,78% N 18,86% gefunden : 61,57 6,98 18,75.

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Beispiel 4

4-Amino-2-[4-(3»3-dimethylacryloyl)-1-piperazinyl]-6,7-di-

methoxychinazolin (Verbindung Nr. 4)

Man gab zu 20 ml Tetrahydrofuran 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin, wonach die Mischung 20 min gerührt wurde. Man gab dann 0,7 g 3,3-Dimethylacryloylchlorid zu, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid umkristallisiert, um 1,24 g an gewünschtem Produkt in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 278 bis 280⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C-jg^S^S^
berechnet: C 61,44% H 6,78Ji N 18,86% gefunden : 61,27 6,96 19,03.

Bei s t> i e 1 5

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-pentenoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin (Verbindung Nr. 5)

Man gab zu 20 ml Tetrahydrofuran 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin, wonach die Mischung 20 min gerührt wurde. Man gab dann 0,78 g 2-Pentenoylchlorid zu, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,23 g an erwünschter Verbindung Nr. 5 in Form blaßbrauner Nadeln zu erben, Fp. 246 bis 247⁰C.

Elementaranalyse für ^c-]g^Hp5^N5^3
berechnet: C 61,44% H 6,78% N 18,86% gefunden : 61,24 6,86 18,83.

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Beispiel 6

4-Amino-6,7-diraethoxy-2-[4-(4-pentenoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin (Verbindung Nr. 6)

Zu 20ml Tetrahydrofuran gab man 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid und 2,6 g Triäthylamin,'wonach die Mischung 20 min gerührt wurde. Man gab dann 0,78 g 4-Pentenoylchlorid zu, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,02 g an erwünschter Verbindung Nr. 6 in Form blaßbrauner Nadeln zu ergeben. Fp.219 bis 220⁰C.

Elementaranalyse für ^cig^H25^N5°3
berechnet: C 61,44% H 6,78% N 18,86% gefunden : 61,38 6,75 18,86.

Beispiel 7

4-Amino-2-[4-(3-hexenoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 7)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 2,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin-hydroChlorid und 2,6 g Triäthylamin, wonach die Mischung 20 min gerührt wurde. Man gab dann 0,8 g 3-Hexenoylchlorid zu, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,10 g an erwünschter Verbindung Nr. 7 in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 197,5 bis 198,5°C.

Elementaranalyse für C₂₀H₂₇NnO,

berechnet: C 62,32% H 7,06% M 18,17% gefunden : 62,17 7,09 18,07.

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Beispiel 8

4-Amino-2-[4-(2-hexenoyl)-1-plperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hemihydrat (Verbindung Nr. 8, Hemihydrat)

Zu 15 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin und 2,6 g Triäthylamin, wonach die Mischung 30 min gerührt wurde. Hiernach gab man 0,53 g 2-Hexenoylchlorid zu, wonach die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,2 g des gewünschten Hemihydrats der Verbindung Nr. 8 in Form farbloser Nadeln zu ergeben, Fp. 220 bis 222⁰C.

Elementaranalyse für C₂o^H27^N5°3·°»^5H2° berechnet: C 60,89% H 7,15% N 17,75% gefunden : 60,63 7,10 17,84.

Beispiel 9

4-Amino-2- (4-crotonoyl) -1 -homopiperazinyl) -6,7-dirnethoxychinazolin und sein Hydrochloridhydrat (Verbindung Nr. 9 und ihr Hydrochloridhydrat)

Zu 15 ml Tetrahydrofuran gab man 1,25 g 4-Amino-2-(i-homopiperazinyl )-6,7-dimethoxychinazolin und 2,6 g Triäthylamin, wonach die Mischung 30 min gerührt wurde. Hiernach gab man 0,31 g Crotonoylchlorid zu, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Verdampfen unter vermindertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wurde aus dem Extrakt durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei man 0,7 g an erwünschter Verbindung Nr. 9 in Form farbloser Kristalle erhielt, Fp. 200 bis 202⁰C.

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Elementaranalyse für C^gHpcNcO^ berechnet: C 61,44Ji H 6,7850 N 18,86$ gefunden : 61,32 6,91 18,78.

Das Produkt wurde in Äthanol gelöst und man gab eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei man das gewünschte Hydrochlorid-hydrat erhielt, Fp. 261 bis 263⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für CjnHgeNeO^g berechnet: C 53,58% H 6,63% N 16,4490 Cl 8,3290 gefunden : 53,64 6,59 16,84 8,73.

Beispiel 10

4-Mino-2~[4-(2,4-hexadienoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin (Verbindung Nr. 10)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin. Man gab dann 0,52 g 2,4-Hexadienoylchlorid zu, wonach die Mischung 3 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthanol urakristallisiert, um 1,3 g an erwünschter Verbindung Nr. 10 in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 231 bis 233⁰C.

Elementaranalyse für Cp₀H₂ cNcO·* berechnet: C 62,64% H 6,57% N 18,27% gefunden : 62,44 6,52 18,36.

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Beispiel 11

4-Amino-6_f7-d.imethoxy-2-(4-tetroyl-1-piperazinyl)-chinazolin (Verbindung Nr. 11)

Zu 20 ml Äthylacetat gab man 0,32 g Natriumtetrolat (systemische Bezeichnung: Natrium-but-2-inoat) und 0,38 g Äthylchlorcarbonat, wonach die Mischung über Nacht gerührt wurde. Hiernach gab man 2,6 g Triäthylamin zu und die Mischung wurde 3 h gerührt. Zu der erhaltenen Mischung gab man dann 0,4 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, um 0,32 g an erwünschter Verbindung Nr. 1.1 in Form blaßgelber Prismaa _zu ergeben, Fp. 250 bis 252⁰C.

Elementaranalyse für C₁₈Hg₁NcO,

berechnet: C 60,83% H 5,96% N 19,11% gefunden : 60,57 6,28 19,12.

Beispiel 12

4-Amino-2-[4-(2-benzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 12_/Hydrochlorid-hydrat)

Zu 15 ml Isopentanol gab man 0,848 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin, woran sich die Zugabe von 1,05 g 1-(2-Benzyloxybenzoyl)-piperazin anschloß, und die erhaltene Mischung wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, um 1,09 g an erwünschter Verbindung Nr. 12 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farbloses Pulver zu ergeben, Fp. 215 bis 216⁰C (Zers.).

Element ar analyse für C₂₈H₂₉N₅O^-HCLH₂O berechnet: C 60,69% H 5,83% K 12,63% Cl 6,41% gefunden : 60,73 5,75 12,85 6,42.

130051/0599

Beispiel 13

4-Amino-2-[4-(3-benzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 13, Hydrochlorid-hydrat)

Zu 70 ml Isopentanol gab man 3,48 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 3,93 g 1-(3-Benzyloxybenzoyl)-piperazin und die erhaltene Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und dann aus Äthanol umkristallsiiert, um 6, 59 g an erwünschter Verbindung Nr.13 in Form des Hydrochlorid-hydrats als blaßgelbe Prismen zu ergeben, Fp. 180 bis 182⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₈H₂₀NcO^.HCl.H₂O berechnet: C 60,69% H 5,83% N 12,63% Cl 6,40% gefunden : 60,87 5,63 12,62 6,24.

Beispiel 14

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 14,

Hydrochlorid-dihydrat)

Zu 15 ml Isopentanol gab man 0,77 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,04 g 1-(4-Benzyloxybenzoyl)-piperazin und die erhaltene Mischung wurde 2,5 h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem AbKühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, um 1,63 g an erwünschter Verbindung Nr. 14 in Form des Hydrochlorid-dihydrats als blaßgelbe, pulverförrnige Kristalle zu ergeben, Fp. 251 bis 253⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₈H₂₀N₅O^.HCl.2 H₂O berechnet: C 58,79% H 5,99% N 12,24% Cl 6,20% gefunden : 58,41 5,61 12,14 6,15.

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Beispiel 15

4-AmIIiO-Z- [4- (4-benzyloxybenzoyl) -1 -homopiperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr.15, Hydrochlorid-dihydrat)

Zu 12 ml Isopentanol gab man 0,72 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,0g 1-(4-Benzyloxybenzoyl)-homopiperazin und erhitzte die erhaltene Mischung 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, um 1,43 g an erwünschter Verbindung Nr.15 in Form des Hydrochlorid-dihydrats als blaßgelber, pulverförmige Kristalle zu ergeben, Fp. 167 bis 169°C.

Elementaranalyse für C₂gHz.j NcO^. HCl, 2H₂O berechnet: C 59,439* H 6,19% N 11,95% Cl 6,05% gefunden : 59,43 5,94 12,05 5,39.

Beispiel 16

4-Amino-2-[4-(4-4'-chlorbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-ö^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 22, Hydrochlorid)

Zu 20 ml Isopentanol gab man 0,75 g 4-AmInO-Z-ChIOr- 6,7-dimethoxychinazolin und 1,14 g 1-[4-(4-Chlorbenzyloxy)-benzoyl]-piperazin und rührte die Mischung 2 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Methanol umkristallisiert, um 1,35 g an gewünschter Verbindung Nr. 22 in Form des Hydrochloride als schwachgelbe Nadeln zu ergeben, Fp. 269 Ms 270 (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₈H₂₈ClNcO^.HCl berechnet: C 58,95% H 5,12% N 12,28% Cl 12,43% gefunden : 53,93 5,13 12,36 12,23.

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Beispiel 17

4*-Amino-6,7-diiaethoxy-2- [4- (4-4' -methylbenzyloxybenzoyl) 1-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 23> Hydroohlorid-dihydrat)

Zu 15 ml Isopentanol gab man 0,56 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 0,80 g 1-[4-(4-Methylbenzyloxy)-benzoyl]- piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol urakristallisiert, um 0,26 g an erwünschter Verbindung Nr. 23 in Form des Hydrochlorid-dihydrats als blaßgelbe, pulverförmige Kristalle zu ergeben, Fp. 235 bis 237°C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂QH₃₁N₅O^.HCl.₂ berechnet: C 60,25% H 6,07% N 11,71% Cl 5,93% gefunden : 60,27 6,09 12,17 6,12.

Beispiel 18

4-Amino-2-[4-(4-2^f,4'-dichlorbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-6 ^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 24, Hydrochlorid-hemihydrat)

Zu 27 ml Isopentanol gab man 1,0 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,68 g 1-[4-(2,4-dichlorbenzyloxy) benzoylj-piperazin und erlitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus 50%igem (Vol./Vol.) wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um 2,32 g der erwünschten Verbindung Nr. 24 in Form des Hydrochlorid-hemihydrats als blaßgelbe, pulverförmige Kristalle zu ergeben, Fp. 259 bis 260⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₀H₂₇Cl₂N₅O^,HCl.0,51I₂O berechnet: C :A,7Q% H 4,76% N 11,41% Cl 17,32% gefunden : ί>4,81 5,01 11,36 16,99.

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Beispiel 19

4-Amino-6,7-d.imethoxy-2- [4- (4-phenäthoxybenzoyl) -1 -piperazinylj-chinazolin-hemihydrat und sein Hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 21 , Hemihydrat und ^.hr Hydrochlorid-hydrat) Zu 50 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-dimethoxychinazolin und 1,7 g 1-(4-Phenäthoxybenzoyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 3 h unter Rückfluß. Nach Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus einer 1Obigen (Vol./Vol.) Lösung von Wasser in Äthanol urakristallisiert, um 2,1 g der gewünschten Verbindung Nr. 21 in Form des Hydrochlorid-hydrats als farblose, pulverförmige Kristalle zu ergeben, Fp. 222 bis 224⁰C (Zers.)

Element ar analyse für C₂qH-5-i ^N5°4* ^HC1* ^H2° berechnet: C 61,31% H 6,03% N 12,33% Cl 6,24% gefunden : 61,07 6,01 12,44 6,16.

Dieses Hydrochlorid wurde dann in einer 10%igen (Vol./Vol.) Lösung von Wasser in Äthanol gelöst und durch Zugabe einer 1Obigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Nach dem Einengen der Mischung durch Eindampfen unter vermindertem Druck wurde der erhaltene Rückstand aus Äthanol umkristallisiert, um die gewünschte Verbindung Nr. 21 als Hemihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp.251 bis 253°C (Zers.).

Elementaranalyse für CggH* ^,-0^.0,5^0 berechnet: C 66,65% H 6,17% N 13,40% gefunden : 66,35 6,12 13,23.

Beispiel 20

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxybenzoyl)-1-piperasinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung-Nr. 16, Hydrochlorid-hvclrat)

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Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4~Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,16 g Triäthylamin und rührte anschließend die Mischung während 30 min. Zu der entstehenden Lösung gab man 0,9 g 2-Phenoxybenzoylchlorid und rührte die Mischung 15 h bei Raumtemperatur. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und in 50%iger (Vol./Vol.) Äthanol-Chloroform-Lösung aufgelöst, wonach eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zugegeben wurde. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt f*²¹¹ 1/45 g der gewünschten Verbindung Nr. 16 als farblose pulverförmige Kristalle zu ergeben, Fp 257 bis 258⁰C (Zers.)
Elementaranalyse für C₂yH₂yN₅O^.HCl.H₂O berechnet: C 60,05% H 5,60% N 12,97% Cl 6,56% gefunden : 59,82 5,64 12,83 6,39.

Beispiel 21

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr.25, Hydro chlorid-hemihydr at) __

Zu 23 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin. Weiterhin gab man 0,72 g 2-Phenoxypropionylchlorid zu und rührte die Mischung 15 h bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wurde dann unter Verdampfen bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Silikagelsäule unter Elution mit Chloroform gereinigt, um 1,48 g an erwünschter Verbindung Nr. 25 in Form eines gelben Öls zu ergeben. Dieses Produkt wurde in Äthanol gelöst und man gab eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu der erhaltenen Lösung zu. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 0,88 £ an erwünschter Verbindung Nr. 25 als Hydrochlorid-hemihydrat in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 211 bis 213°C (Zers.)-

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Elementaranalyse für

berechnet: C 57,20% H 6,05% N 14,50% Cl 7,34% gefunden : 57,44 6,01 14,66 7,40.

Beispiel 22

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenoxypropionyl)-1-piperazinylj-chinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Wr.26, Hydrochlorid-hemihydrat)

Zu 80 ml Isopentanol gab man 4,55 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 4,50 g 1-(3-Phenoxypropionyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h zum Rückfluß. Nach Beendigung der Reaktion wurde die heiße Reaktionsmischung filtriert und das Piltrat abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und aus Äthanol umkristallisiert, um 4,02 g der gewünschten Verbindung Nr.26 als Hydrochlorid-hemihydrat in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 189 bis 191⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂,H₂yNe0^.HC1.0,5H₂0 berechnet: C 57,20% H 6,05% N 14,50% Cl 7,34% gefunden : 57,42 6,41 14,58 6,95.

Beispiel 23

4-Amino-6,7-dimethoxy-1-(4-phenoxyacetyl-1-piperazinyl)-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 27, Hydrochloridhydrat)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(1-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin. Zu der erhaltenen Reaktionsmischung gab man anschließend OV7 g Phenoxyacetylchlorid und rührte die Mischung 4 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand, mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit l/ascer £ev/aschen und das Lösungsmittel wurde dann aus dem Extrakt um*er

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vermindertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in Äthanol gelöst und es wurde zu dieser Lösung eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zugesetzt. Die hierbei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 1,04 g an erwünschter Verbindung Nr. 27 als Hydrochlorid-hydrat in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 238 bis 240⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für ^C22^H25^N5°4*^HC1'^H2° berechnet: C 55,29% H 5,91% N 14,65% Cl 7,42% gefunden : 55,64 5,94 14,69 7,50.

Beispiel 24

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-1-piperazinyl)-chinazolin-hydr ο chlor id-hydrat (Verbindung Nr. 28, Hydrociiloridhydrat)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin. Hiernach gab man zu der erhaltenen Mischung 0,58 g PhenylacetylChlorid, wonach die Mischung 15 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde durch Chromatographie durch eine Silikagelsäule unter Eluierung mit einer 4%igen (Vol./Vol.) Lösung von Äthanol in Chloroform gereinigt, um 0,5 g eines Öls zu ergeben, das dann in Äthanol gelöst wurde. Es wurde dann eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu der erhaltenen Lösung zugegeben und die hierbei gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, um 0,30 g der erwünschten Verbindung Nr. 28 als Hydrochloridhydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 173 bis 175⁰C.

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	3105330
- J- Cl.
Elementar analyse für C22H25N5°3#Hcl**i20	7,67% 7,51.
berechnet: C 57,20% H 6,11% N 15,16% Cl gefunden : 57,25 6,43 15,18
Beispiel 25	4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-1-piperazinyl]- chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 29, Hydro- chlorid-hvdrat)

Zu 25 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[i-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin. Man gab dann zu der erhaltenen Mischung 0,6 g 3-Phenylpropionylchlorid, wonach die Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extrakts mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Es wurde dann eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu der erhaltenen Lösung zugegeben und die hierbei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 0,75 g an erwünschter Verbindung Nr. 29 als Hydrochlorid-hydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 212 bis 215°C(Zers.).

Elementaranalyse für C^HgyN^O^.HCl.I^O berechnet: C 58,04% H 6,35% N 14,71% Cl 7,45% gefunden : 57,60 6,31 14,69 7,41.

Beispiel 26

4-Amino-6,7-dimethoxy~2-(4-phenylthioacetyl-i-piperazinyl)-chinazolin-hydroChlorid (Verbindung Nr.30» Ilydrochlorid)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,20 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,30 g 1-(Phenylthioacetyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4h am Rückfluß. Nach dem Abkühlen der Mischung wurden die gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus Äthanol umkristalliniert,

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um 1,04 g an erwünschter Verbindung Nr. 30 als HydroChlorid in Form farbloser Nadeln zu ergeben, Fp. 254 bis 255⁰C

(Zers.).	C 55,	für C, C	27	IZ	H25N5	O3S.HCl	Cl 7	,45%	S 6	,74%
	55,	51% H		5	,51%	N 14,71%	7	,28	6	,34.
Elementaranalys e	e 1	43	5	,50	14,58
berechnet:
gefunden :
B e i s ρ i

4-Amino-2~(4-cyclohexylidenacetyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 31» Hydrochlorid-hydrat)

Zu 20 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triethylamin und anschließend wurde die Mischung 30 min gerührt. Zu dieser Mischung gab man dann 0,63 g Cyclohexylidenacetylchlorid, wonach die Mischung 8 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Reaktionsniischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingenegt und der Rückstand v/urde mit Chloroform extrahiert. Nach Waschen des Extrakts mit Wasser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol wurde dann zu dieser Lösung gegeben und die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,05 g der erwünschten Verbindung Nr. 31 als Hydrochlorid-hydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zvi ergeben, Fp. 210 bis 212⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₂H₂₈N₅O₇.HCl.H₂O berechnet: C 57,70% H 6,92% N 15,03% Cl 7,61% gefunden : 57,79 7,18 14,71 7,53.

Beispiel 28

4-Amino-2-(4-cyclopentylidenacetyl-i-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 32, Hydrochlorid-hydr at)

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Zu 25 ml Tetrahydrofuran gab man 1,16 g 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,5 g Triäthylamin, wonach das Gemisch 30 min gerührt wurde. Zu dieser Mischung gab man dann 0,57 g Cyclopentylidenacetylchlorid und rührte die Mischung anschließend 15 h bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Nach dem Waschen des Extraktes mit ¥asser wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand in Äthanol gelöst. Es wurde dann eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol zu dieser Lösung gegeben und die hierbei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 0,60 g an erwünschter Verbindung Nr. 32 als Hydrochloridhydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 238 bis 240⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₁H₂^N₅O₅.HCl.H₂O berechnet: C 55,93% H 6,48# N 15,53# Cl 7,8696 gefunden : 56,23 6,84 15,65 7,70.

Beispiel 29

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinj-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr.33, Hydrochlorid-hvdrat)

Zu 24 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7*-dimethoxychinazolin und 1,35 g 1-(Phenylcyclopropylcarbonyl)-piperazin. Die entstehende Mischung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt und danach wurden die hierbei gebildeten Kristalle durch Filtrieren gesammelt und aus 50?Sigem (Vol./Vol.) wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um 1,74 g der erwünschten Verbindung Nr. 33 als Hydrochlorid-hydrat in Form farbloser Prismen zu ergeben, Fp. 287 bis 288⁰C (Zers.).

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Elementaranalyse für C₂^H₂₇NcO₅.HCl.H₂O berechnet: C 61,28% H 5,96% N 14,89% Cl 7,55% gefunden : 61,16 6,01 14,94 7,70.

Beispiel 50

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclohexylcarbonyl)-1-piperazinylj-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 63. Hydrochlorid-hydrat) ,

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,0g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,37 g 1-(1-Phenylcyclohexylcarbonyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4h am Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10%igen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Das entstehende Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde der Silikagel-Chromatographie unterworfen und mit Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 0,93 g der erwünschten Verbindung Nr.' 63 als Hydrochloridhydrat in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 278 bis 279⁰C (Zers.).

Elementar analyse für C₂₇H^N₅O₃₁HCLH₂O berechnet: C 61,81% H 7,04% N 12,87% Cl 6,52% gefunden : 61,61 6,79 12,63 6,44.

Beispiel 51

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclopentylcarbonyl)-1 piperazinylj-chinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr. 60, Hydrochlorid-hydrat)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,55 g 1-(1-Phenylcyclopentylcarbonyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter

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Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und aus 50%igem (Vol./Vol.) wäßrigem Äthanol umkristallisiert, um 1,90 g der erwünschten Verbindung Nr. 60 als Hydrochlorid-hydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp.277 bis 278⁰C (Zers.).

Elementaranalys e	: C 63, . 63,	für Cr	ιέ	*31N5	O3.	HCl	.H2O	Cl	6, 6,	93% 77.
berechnet gefunden	i e 1	28% H 19%	6 6	,64# ,70%	N	13, 14,	67% 01%
B e i s ρ	32

4-Amino-6,7-dimethoxy-1-[4-(trans-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinylj-chinazolin-hydrochlorid-dihydrat (Verbindung Nr. 34, Hydrochlorid-dihydrat)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-ChIOr-O,7-dimethoxychinazolin und 1,4 g 1-(trans-2-Phenylcyclopropylcarbonyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 2O?oigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule eingeleitet und mit Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man eine 1C$ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,22 g der erwünschten Verbindung Nr. 34 als Hydrochlorid-dihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp.195 bis 19S°C(Zers.).

Elementaranalyse für C₂^H₂~Ni-0,.HC1.2H₂0 berechnet: C 56,97% H 6,37# N 13,84?S Cl 7,0196 gefunden : 56,97 6,47 13,96 6,97.

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- ■/- a.

Beispiel 35

4-Amino-2-[4-(2-cyclopentyl-2-phenylacetyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 79, Hydrochlorid)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethojcychinazolin und 1,63 g 1-(2-Cyclopentyl-2-phenylacety])-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 1Obigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule gegeben und mit Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man eine 1O?£ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,15 g der erwünschten Verbindung Nr. 79 als Hydrochlorid in Form blaßgelber, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 222 bis 224°C (Zers.).

Elementaranalyse für CoyEL^NcO-z.HCl

berechnet: C 63,33$ H 6,69?4 N 13,6856 -Cl 6,92.% gefunden : 63,03 6,95 13,57 7,02.

Bei, spiel 54

4-Amino-2-[4-(2-cyclohexyl-2-phenylacetyl)-1-piperazinyl]-ö^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hydrat (Verbindung Nr.83,

Hydrochlorid-hydrat)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,72 g 1-(2-Cyclohexyl-2-phenylacetyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10bigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule gegeben

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und rait Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,33 g der erwünschten Verbindung Nr. 83 als Hydrochloridhydrat in Form farbloser Nadeln zu ergeben, Fp.224 bis 226⁰C (Zers.).

Elementar analyse für C_2QH, ,-N₅O₃. HCl. H₂O berechnet: C 61,81% H 7,04% N 12,87% Cl 6,52% gefunden : 61,61 6,79 12,63 6,44.

Beispiel 35

4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1^f-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid-sesquihydrat (Verbindung Nr. 103, Hydrochlprid-sesquihydrat)

Zu 20 ml Isopentanol gab man 0,9 g 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,4 g 1-[4-(1-phenyläthoxy)-benzoyl]-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die dabei gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10%igen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule gegeben und mit einer 1%igen (Vol./Vol.) Lösung von Äthanol in Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man dann eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung von ChIorwasserstoff in Äthanol. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 0,69 g der erwünschten Verbindung Nr. 103 als Hydrochloridsesquihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp. 181 bis 185⁰C (Zers.).

Elementaranalyse für C

berechnet^: C 60,33% H 6,11% N 12,14% Cl 6,15% gefunden : 60,35 6,42 12,29 6,51.

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Beispiel 56

4~Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinylj-chinazolin-hydrochlorid-sesquihydrat (Verbindung Nr. 103 * Hvdrochlorid-sesquihydrat)

Zu 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gab man 0,9 g 4-Amino-6,7-Dimethoxy-2-(i-piperazinyl)-chinazolin und 1,2 g Triäthylarain. Die entstehende Lösung wurde dann tropfenweise mit einer Lösung von 0,78 g 4-(i-Phenyläthoxy)-benzoylchlorid in 8 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann über Macht stehenlassen. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Eindampfen unter vermindertem Druck eingeengt und durch Zugabe einer 1Obigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert und der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule eingebracht und mit einer 1?6igen (Vol./Vol.) Lösung von Äthanol in Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man dann eine 10"oige (Gew./Gew.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 0,21 g der erwünschten Verbindung Nr. 103 als Hydrochlorid-sesquihydrat in Form farbloser/ pulverförmiger Kristalle mit den gleichen Eigenschaften wie bei dem Produkt des Beispiels 35 zu ergeben.

Beispiel 37

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6 ^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 94, Hydrochlorid-hemihydrat)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,2 g 4-Arnino-2-chlor-6,7-dimethoxychinazolin und 1,96 g 1-(4-Benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die gebildeten Kristalle worden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 1Obigen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde

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in eine Chromatographiesäule gegeben und mit Chlorform eluiert. Zu dem Eluat gab man dann eine 10%ige (Gew./Gew.) Lösung -von Chlorwasserstoff in Äthanol und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,64 g der erwünschten Verbindung Nr. 94 als Hydrochlorid-hemihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu ergeben, Fp.171 bis 173⁰C.

Elementaranalyse für C₂₉H₃^₅O₅.HCl.O,₂ berechnet: C 60,57% H 5,78% N 12,18Ji Cl 6,17% gefunden : 60,13% 6,16% 11,92% 5,87%.

Beispiel 38

4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl]-6 ^-dimethoxychinazolin-hydrochlorid-hemihydrat (Verbindung Nr. 98, Hydrochlorid-hemihydrat)

Zu 25 ml Isopentanol gab man 1,27 g 4-Amino-2-chlor-6,7-diraethoxychinazolin und 2,1 g 1-(4-Benzyloxy-3-chlorbenzoyl)~ piperazin und erhitzte die entstehende Mischung 4 h unter Rückfluß. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und durch Zugabe einer 10%igen (Gew./Gew.) wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid neutralisiert. Die entstehende Mischung wurde dann mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde in eine Silikagel-Chromatographiesäule gegeben und mit Chloroform eluiert. Zu dem Eluat gab man dann eine 10%ige (Gew./Gev/.) Lösung von Chlorwasserstoff in Äthanol und die gebildeten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, um 1,65 g der erwünschten Verbindung Nr. 98 als Hydrochloridhemihydrat in Form farbloser, pulverförmiger Kristalle zu erhalten, Fp. 253 bis 254°C (Zers.).

Elementaranalyse für C₂₃H₂₈N₅O^Cl.HCl.0,5H₂O berechnet: C 58,04% H 5,22% N 12,09% Cl 12,24% gefunden : 58,18 5,45 12,13 12,35.

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Beispiele ^9 und 40

Gemäß den in Beispiel 38 beschriebenen Verfahren werden die folgenden Verbindungen hergestellt, beide in Form farbloser Pulver:

4-Amino-2- [4- (4-benzyloxy-3,5-diinethoxybenzoyl) 1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 114, Hydrochlorid), Fp. 264 bis 265°C (Zers.);

4-Amino-6,y-dimethoxy^-[4-(4-1'-phenylpropoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin-hydrochlorid (Verbindung Nr. 104, Hydrochlorid), Fp. 170 bis 174⁰C.

Ende der Beschreibung.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Als antihypertensive Mittel verwendbare 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-piperazinyl-chinazolin-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (I) besitzen

   m für 2 oder 3 steht und

   R eine C2_n-Alkenylgruppe, eine C2_g-Alkinylgruppe, eine Ca g-Alkadienylgruppe, eine Gruppe der Formel

   ¹ ₂) R²]

   [worin R ein V/asserstoffatom oder eine Alky!gruppe bedeutet

   1
   und die beiden Gruppen R gleich oder verschieden sein kön-

   2
   nen; R eine Phenylgruppe mit gegebenenfalls einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Halogen-Substituenten bedeutet; IV eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -[G(CR ~) R^] darstellt und wenn mehr als eine Gruppe R^ vorhanden ist, diese gleich oder verschieden sein können;η für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht und ρ 0, 1 oder 2 ist], eine Gruppe der Formel

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   [worin A eine zweiwertige, gesättigte, aliphatische Kohlenwassers to ff gruppe bedeutet; Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; q für O oder 1 steht; R eine Alkylgruppe, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe, ein Halogenatom oder eine Aminogruppe, gegebenenfalls mit einem oder zwei Alkyl- und/oder Acylsubstituenten, bedeutet und η wie vorstehend definiert ist], eine Gruppe der Formel

   - CH = C

   CH.

   CH.

   (CH_P)

   2'r

   [worin r für eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht] oder eine Gruppe der Formel

   (CR|)_r

   Γ 5

   bedeutet [worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder ein Halogenatom darstellt; eines der Symbole R ■ ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit einem oder mehreren Alkyl-, Alkoxy- oder Halogenatom-Substituenten bedeutet und die anderen Symbole R sämtlich Wasserstoffatome sind; R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder ein Halogenatom darstellt; und q und r wie oben definiert sind, vorausgesetzt, daß, wenn q für O steht, eines der Symbole R eine substituierte oder unsubstituierte Phenylgruppe bedeutet],

   und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.

   Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Ia) besitzen

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   CH₃O

   worin m wie in Anspruch 1 definiert ist und R eine Alkenylgruppe, eine C₂__q-Alkinylgruppe oder eine C^_ dienylgruppe bedeutet.

   3. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C,- oder C^-Alkenylgruppe bedeutet.

   4. Verbindungen gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C^- oder C^-Alkenylgruppe bedeutet und ra für 2 steht.

   5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Ib) besitzen

   ^CH3°v^^N_N-^ ²V. _ ^-^rO(CH₂)_nRi], CH₃O"

   ρ
   worin m, η und R wie in Anspruch Λ definiert sind und χ für eine ganze Zahl von 1 bis 3 steht.

   6. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeich-

   2
   net, daß R eine unsubstituierte Phenylgruppe oder eine Phenylgruppe mit einem oder 2 Substituenten, ausgewählt unter C₁ --Alkylsruppen, C₁_,-Alkoxygruppen und Halo^enatomen, bedeutet.

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   7. Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten in den para-, ortho- oder ortho- und para-Stellungen vorliegen.

   8. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeich-

   2 net, daß m für 2 steht, η 1 bedeutet, R eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt unter C, ,-Alkylgruppen, C_{1 7}-Alkoxygruppen und Halogenatomen, in den ortho-, para- oder ortho- und para-Stellungen, darstellt und χ für 1 steht.

   9. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Ic) besitzen

   ^^V^N CH₂CH₂

   CH₃O T ^(Ic)

   NH

   4
   v/orin m, n, q, A, Y und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

   10. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C^_^-Alkylgruppe, eine C., ,-Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

   11. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß A eine CL g zweiwertige, gesättigte, aliphatisch© Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet.

   12. Verbindungen gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß m für 2 steht, η 0 bedeutet, q 0 oder 1 darstellt, A eine Methylen- oder Äthylengruppe bedeutet, Y ein Sauerstoffatom int und R einen Substituenten bedeutet, ausgewählt unter Methyl- , Äthyl-, Propyl-, Icopropyl-, Iletho::y-, AtIi-

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   -S

   oxy-, Propoxy- und Isopropoxygruppen und Fluor-, Chlor- und Bromatomen.

   13. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Id) besitzen

   (CH₂V CId)

   ΊΜ-CO-CH-C CH^ XH₂

   worin m und r wie in Anspruch 1 definiert sind.

   14. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß r eine ganze Zahl von 2 bis 4 bedeutet.

   15. Verbindungen gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß r 2 oder 3 bedeutet und m für 2 steht.

   16. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Ie) besitzen

   CH₃O CH₃O

   .(CH₂),

   'N-CO

   f-CH-fCR

   NH₂

   L R⁰J

   )_r

   CIe)

   (Ie)

   c β 7
   worin Fr, R , R , rn, q und r wie in Anspruch 1 definiert

   sind.

   17. Verbindungen gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeicbnet, daß R' ein Wasserstoffatom, eine C₁ ^-Alkylgruppe, eine CL ~-Alko:cygruppe oder ein Halo^enaton bedeutet.

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   18. Verbindungen gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß r für 1 steht, R eine unsubstituierte Pheny!gruppe

   7
   bedeutet, die Gruppen R beide Wasserstoffatome darstellen und m für 2 steht.

   19. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (If) besitzen

   (CH₂Jm _A L tf~\

   O-C

   1 9

   worin m, ρ und R wie in Anspruch 1 definiert sind und R eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe oder ein Halogenatom bedeutet.

   20. Verbindungen gemäß Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Formel (Ig) besitzen

   1 9
   worin m, p, R und R wie in Anspruch 19 definiert sind.

   21. Verbindungen gemäß Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß jede Gruppe R ein Wasserstoffatom oder eine C-^-Alkylgruppe bedeutet.

   22. Verbindungen gemäß Anspruch 19 odor 20, dadurch gekennzeichnet, daß eines der Symbole R' ein Wasserstoffatom bedeutet und die anderen ein Wasseratoffatom oder eine C₁__V-Alkylgruppe darstellen.

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   23. Verbindungen nach Anspruch 19 oder 20, dadurch gekennzeichnet, daß m für 2 steht, ρ 0 oder 1 bedeutet, eines der Symbole R ein Wasserstoffatom bedeutet und das andere ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe darstellt, und R° eine C₁ ,-Alkylgruppe, eine C,|__T-Alkoxygruppe, eine Hydroxygruppe, ein Fluoratom, ein Chloratora oder ein Bromatom bedeutet.

   24. Verbindungen gemäß Anspruch 1, ausgewählt unter den folgenden:

   4-Amino-2- (4-crotonoyl-i -piperazinyl) -6,7-diinethoxychinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4~ (2-pentenoyl)-1-piperazinyl ]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-pentenoyl)-1-piperazinyl ]-chinazolin j

   4-Amino-2-[4-(4-benzyloxybönzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dlmethoxychinazQlin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-phenoxypropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenoxyacetyl-1-piperazinyl ]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-phenylacetyl-1-piperazinyl) -chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(3-phenylpropionyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2- (4->phenylthioacetyl-1 -piperazinyl)-chinazolin;

   4-Amino-2-(4-cyclohexylidenacetyl-1-piperazinyl)-6,7-dimethoxychinazolin;

   4~Amino-2-(4-cyclopentylidenacetyl-1-piperazinyl)-6, 7^-dimethoxy chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(1-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

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   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(trans-2-phenylcyclopropylcarbonyl)-1-piperazinyl3-chinazolin;

   4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-methoxybenzoyl)-1-piperazinyl ]-6 ,7-dimethoxychinazolin;

   4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3-chlorbenzoyl)-1-piperazinyl ]-6,7-dimethoxychinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1'-phenyläthoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-1'-phenylpropoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

   4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-a^!,a'-dimethylbenzyloxybenzoyl)-1-piperazinyl]-chinazolin;

   4-Amino-2-[4-(4-benzyloxy-3,5-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinyl]-6,7-dimethoxychinazolin; sowie die Hydrochloride dieser Verbindungen.

   25. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Halogenchinazolin-Derivat der Formel (II)

   NH₂

   (worin X ein Halogenatom bedeutet) mit einem Piperazin- oder Homopiperazin-Derivat der Formel (III)

   (CH₂Im (in)

   HH "Nl-CO-R

   CH₂-CH₂

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   - β/Λ

   (worin m und R wie in Anspruch 1 definiert sind) kondensiert und gegebenenfalls die entstehende freie Base in ein Salz überführt und/oder gegebenenfalls das erhaltene Salz in die entsprechende freie Base umwandelt.

   26. Verfahren gemäß Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet, daß das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.

   27. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Chinazolinderivat der Formel (IV)

   (CH₂)m

   CH₂-CH₂ NH₂

   (worin m wie in Anspruch 1 definiert ist) mit einer Carbonsäure der Formel (V)

   HOOC - R (V)

   (worin R wie in Anspruch 1 definiert ist) oder mit einem reaktiven Derivat dieser Carbonsäure kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base in ein Salz überführt, um ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz hiervon zu bilden und/oder gegebenenfalls dieses Salz in die entsprechende freie Base umwandelt.

   28. Verfahren gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet. daß das Säureadditionssalz das Hydrochlorid ist.

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   29. Verfahren gemäß Anspruch 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß das reaktive Derivat ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid oder ein gemischtes Säureanhydrid mit einem Monoalkylcarbonat ist.

   30. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen Wirkstoff, eine hypotensive Verbindung im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß die hypotensive Verbindung eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 24 ist.

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